α-甲氨基-苄基亚膦酸及其酯类化合物的合成
作者：赵承 田桂杰 林浩 王德心
单位：中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050
关键词：苄膦酸(酯)；Arbuzov反应；Mannich反应；合成
中国药物化学杂志000409 摘 要 利用类似Arbuzov反应及Mannich反应设计合成了12种α-(甲氨基)-苄基亚膦酸类化合物和2种α-(甲氨基)-苄基亚膦酸酯类化合物.它们的结构均经MS或1H-NMR证明.其中12种亚膦酸化合物由取代的苯甲醛、甲胺及亚膦酸为底物，以环丁砜为溶剂，TsOH为催化剂，缩合而成.此法的优点为易于纯化.另2种亚膦酸酯化合物以相应的芳醛、甲胺及亚膦酸二乙酯为底物，以无水乙醇为溶剂，经Mannich反应缩合而得.此法操作简便，收率高于前者.
Synthesis of α-Methylaminobenzyl-phosphonic
, http://www.100md.com
Acid and Phosphite Compounds
Zhao Cheng，Tian Guijie，Lin Hao，Wang Dexin
(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
Abstract Fourteen benzyl phosphonic acid derivatives were synthesized via the Arbuzov type reaction or Mannich condensation.Their structures were confirmed by FAB or ESI (2a-2k) or 1H-NMR(4,7,8).Among the title compounds free α-methylamino-benzyl-phosphonic acid compounds were prepared directly from substituted benzaldehyde，methylamine and phosphorous acid,using tetramethylenesulfone as the solvent and TsOH as the catalyst.This procedure offered the advantage of easy purification of the products.Ethyl (α-methylamino-benzyl-)phosphites were prepared from substituted benzaldehyde or benzoheterocyclic aldehyde，methylamine and diethyl phosphite,using anhydrous ethanol as the solvent.This method is convenient,simple and gives good yield.
, 百拇医药
Key words phosphonic acids;Arbuzov reaction;Mannich reaction;synthesis
苄膦酸类化合物模拟体内膦酰化酪氨酸的结构，能够很好地抑制破骨酸性磷酸酶(OAP酶)的活性，从而抑制骨吸收，治疗骨质疏松症〔1〕.在众多抑制OAP酶的化合物中，苄膦酸类化合物具有趋骨性好、易被吸收、可与其它抗骨质疏松化合物缀合的优点.为了寻找新型抗骨质疏松药物，本文作者以α-氨基苄基亚膦酸为目标化合物，利用Arbuzov类型反应及Mannich反应设计了两条合成路线，制备出14个此类化合物，它们均未见文献报道.
1 合成路线设计
1.1 Arbuzov型缩合反应
此路线是以环丁砜为反应溶剂〔2〕，以对甲苯磺酸作为反应的催化剂，不同取代的苯甲醛分别与甲胺、苯异丙胺、苯丙氨酸及亚磷酸在150～180℃的条件下进行反应.此方法的特点是采用了高沸点的反应溶剂，在高温下一步合成α-(取代氨基)-苄基亚膦酸化合物(2a～2k)，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis via Arbuzov-type reaction
1.2 Arbuzov-Mannich反应〔7～8〕
此路线以不同取代的苯甲醛、甲胺、苯丙氨酸乙酯和苯异丙胺及亚膦酸二乙酯为原料，经缩合反应得到苄膦酸酯(图2).此路线的缩合条件要比上述路线温和的多，利于收率的提高.此外，还以喹啉醛为底物进行缩合及水解两步反应，拟合成苯并杂环的类苄膦酸衍生物，意在增加产物的多样性.合成路线见图3.
Fig.2 The route of synthesis via the Mannich reaction
Fig.3 The route of synthesis of quinoline derived phosphonic acid
, 百拇医药
2 实验部分
熔点采用日本Yanaco MP-500D显微熔点仪测定，温度未经校正.核磁共振谱用Varian公司的Mercury 300测定.FAB，ESI谱用Autospec-UltimaTOF测定.
2.1 (2a～2k)的合成通法
在50 mL的茄形瓶中加入4 mL环丁砜，热至80℃后加入820 mg(10 mmol)亚磷酸、860 mg(5 mmol)对甲苯磺酸、1.25 mL(10 mmol)25%甲胺醇溶液，再慢慢加入(10 mmol)芳香醛，然后将温度升至120℃，搅拌10 min后，再将温度升至150～180℃，回流3～4 h后停止加热，将反应混合物冷至室温，加入5 mL 50%的乙醇后将其放置冰箱，24 h后，有固体粉末析出，将其抽滤，在滤液中再加入1～2 mL 95%的乙醇，放置冰箱，一天后又有固体粉末析出，抽滤后，将固体粉末合并得到终产物，用水-醇或水-冰醋酸重结晶(2a～2k)的理化数据如表1所示.
, 百拇医药
2.2 Arbuzov-Mannich反应的制备通法
在25 mL的茄形瓶中加入约4 mL的无水乙醇及0.78 mL(6.25 mmol)的25%甲胺醇溶液，搅拌均匀后，于冰浴下加入(5 mmol)的芳香醛及0.65 mL(5 mmol)亚磷酸二乙酯，于冰浴下搅拌10 min后，再于室温下搅拌2 d，TLC显示原料点很浅，停止反应，将反应混合液旋转蒸发近干，得到黄色油状物，用少量乙醇溶解黄色油状物，加入混合溶剂，此时有大量固体析出，放置后抽滤，得到固体，用乙酸乙酯洗涤(5 mL×4),干燥，TLC检测纯度，如不纯则需重结晶.
2.2.1 α-甲氨基-(对二甲氨基)苄基-亚膦酸二乙酯(4)的制备
使用合成通法合成反应毕，加入HOAc-HCl混合液2 mL，再加入乙醚析出淡黄色固体，抽滤，干燥.得化合物(4)0.971 g，产率：65%，mp 153～154℃，1H-NMR(D2O)δ:7.6(m,4H,Ar-H-),5.0(s,1H,—CH—),4.1(2q,4H,—OCH2—),3.2(s,6H,—N(CH3)2),2.6(s,3H,—NH—CH3),1.2(2t,6H,—CH3).
, 百拇医药
2.2.2 2-氯喹啉醛(6)的制备〔9〕
将0.96 mL DMF(0.913 g,12.5 mmol)于带干燥管的反应瓶中冷至0℃，于搅拌下滴入三氯氧磷3.22 mL(35 mmol),再加入675 mg(5 mmol)乙酰苯胺，搅拌5 min后回流3 h，TLC检测原料点消失，室温，倒至30 mL冰水中，有沉淀析出，搅拌几分钟后收集沉淀.用柱层析分离，得到略带黄色的白色絮状固体，干燥得化合物(6)：478 mg，产率：50%，mp 148～150℃(文献mp 148～149℃).
2.2.3 2-氯-3-二乙氧基亚膦酰(α-甲氨基)甲基喹啉(7)的制备
使用合成通法合成，柱层析分离，洗脱剂为CH2Cl2-CH3OH(V∶V=40∶1),得到淡黄色固体粉末233 mg，产率：34%，mp 135～137℃，1H-NMR(CDCl3)δ:8.5(s,1H,Ar-H),7.8(m,4H,Ar-H),5.6(d,1H,—CH—),4.2(2m,4H,—OCH2—),1.8(s,3H,—NH—CH3),1.2(2t,6H,—CH3).
, 百拇医药
2.2.4 2-氯-3-亚膦酰(α-甲氨基)甲基喹啉(8)的制备
将产物(7)中加入6 mol*L-1盐酸加热回流2 h后经TLC检测原料点消失，停止反应，旋转蒸干溶液，得到产物(8).产率：95%，mp 262～264℃，1H-NMR(D2O)δ:8.3(s,1H,Ar-H),7.5(m,4H,Ar-H),4.9(d,1H,—CH—),2.7(s,3H,—NHCH3).
Tab.1 The physical and spectral data of α-methylaminobenzyl-phosphonic acid compounds
Compd.
Yield/%
, 百拇医药
mp/℃
Formula
Confirmed by
Spectral data
Mr(Cald.)
2a
42
255～256
C9H14NPO4
FAB(m/z)
232(M+1)+
, 百拇医药
231
2b
33
256～257
C9H12NPO5
FAB(m/z)
246(M+1)+
245
2c
30
256～258
C11H18NPO3
, http://www.100md.com
FAB(m/z)
244(M+1)+
243
2d
40
259～260
C9H14NPO5
FAB(m/z)
248(M+1)+
247
2e
, 百拇医药
12
>300
C10H16NPO5
ESI(m/z)
260(M-1)+
261
2f
62
>300
C10H16NPO5
ESI(m/z)
, http://www.100md.com
260(M-1)+
261
2g
20
213～216
C8H11N2PO5
ESI(m/z)
245(M-1)+
246
2h
34
, 百拇医药
282～285
C8H12NPO4
FAB(m/z)
218(M+1)+
217
2i
29
292～294
C8H12NPO4
ESI(m/z)
, 百拇医药 216(M-1)+
217
2j
4
258～260
C8H11NPO3Cl
ESI(m/z)
234(M-1)+
235.5
2k
15
, 百拇医药
160～162
C17H22PNO4
FAB(m/z)
336(M+1)+
335
3 结果与讨论
3.1 环丁砜法
不同的芳香醛与同一种胺基组分反应的结果表明：芳香醛上取代基的电性明显会影响反应的产率.例如：醛基对位为典型的推电子基团甲氧基时，产率为42%；醛基对位为典型的拉电子基团硝基时，产率为20%；间位为氯时，仅为2%.
芳香醛上取代基的位置和数目同样会影响反应的产率，而且邻位取代基的位阻效应很明显.例如：4-甲氧基苯甲醛，产率为42%；2，4-二甲氧基苯甲醛，产率为12%；3，4-二甲氧基苯甲醛，产率为62%.
, 百拇医药
此方法可用于胺基上有较大位阻的基团取代时苄膦酸的制备.例如：α-(1-苄基)乙胺基-(对甲氧基)苄基-亚膦酸的制备.此方法仅经一步反应直接得到游离的苄膦酸，后处理比较简单，但产物收率不高.
3.2 Arbuzov-Mannich反应
不同的胺基组分与同一种芳香醛的反应结果表明：胺基组分的位阻影响反应的进行.例如：甲胺、苯异丙胺盐酸盐、苯丙氨酸乙酯盐酸盐分别与对二甲胺基苯甲醛反应，仅甲胺能够较好地进行反应，后两种胺组分参与的缩合未能获得预计产物.产物(8)表明制备而得的喹啉醛也能进行此反应.
此路线虽然比环丁砜法多一步水解反应才能得到苄膦酸，但其缩合反应一步的收率明显高于前者，有制备意义. 参 考 文 献
1，Burke Jr TR,Zhang Zhongyin.Protein-tyrosine phosphatases:structure,mechanism,and inhibitor discovery.Peptide Science,1998,47(3):225～241
, 百拇医药
2，朱传方，肖海燕，李中华.含氮烃基膦酸的合成(Ⅳ).以环丁砜作溶剂直接合成N-烃基-α-氨基苄基膦酸.应用化学，1997,14(3):107～108
3，Ha HJ,Nam GS.An efficient synthesis of anilino-benzylphosphonates.Syn Comm,1992,22(8):1143～1148
4，Yuan Chengye,Li Chaozhong.Studies on organophosphorus compounds 91:a novel synthesis of 1-hydrazinoalkylphosphonic acids and derivatives thereof.Syn,1996,(4):507～510
5，Lukszo J,Roman TYKA.New protective groups in thesynthesis of 1-amino-alkanephosphonic acids and esters.Syn,1977,(4):239～242
, 百拇医药
6，Takahashi H,Yoshioka M,Imai N,et al.Simple and improved preparation of α-aminophosphomic acid derivatives,key building blocks of phosphonopeptides.Syn,1994,(8):763～764
7，肖敏，吴筱屏,梁本熹，等.芳香醛和芳香胺参与的反应及其合成应用.化学试剂,1997,19(1):8～12
8，Yi Lin,Lei Huangshu,Zou Junhua,et al.The mannich reaction between aromatic ketones,aromatic aldehydes and aromatic amines.Syn,1991,(9):717～718
9，Meth-Cohn O,Narine B,Tarnowski B.A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines.Part 5.The synthesis of 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes.J Chem Soc,Perkin Trans I,1981,1520～1531
收稿日期:2000-06-13, 百拇医药
单位：中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050
关键词：苄膦酸(酯)；Arbuzov反应；Mannich反应；合成
中国药物化学杂志000409 摘 要 利用类似Arbuzov反应及Mannich反应设计合成了12种α-(甲氨基)-苄基亚膦酸类化合物和2种α-(甲氨基)-苄基亚膦酸酯类化合物.它们的结构均经MS或1H-NMR证明.其中12种亚膦酸化合物由取代的苯甲醛、甲胺及亚膦酸为底物，以环丁砜为溶剂，TsOH为催化剂，缩合而成.此法的优点为易于纯化.另2种亚膦酸酯化合物以相应的芳醛、甲胺及亚膦酸二乙酯为底物，以无水乙醇为溶剂，经Mannich反应缩合而得.此法操作简便，收率高于前者.
Synthesis of α-Methylaminobenzyl-phosphonic
, http://www.100md.com
Acid and Phosphite Compounds
Zhao Cheng，Tian Guijie，Lin Hao，Wang Dexin
(Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100050)
Abstract Fourteen benzyl phosphonic acid derivatives were synthesized via the Arbuzov type reaction or Mannich condensation.Their structures were confirmed by FAB or ESI (2a-2k) or 1H-NMR(4,7,8).Among the title compounds free α-methylamino-benzyl-phosphonic acid compounds were prepared directly from substituted benzaldehyde，methylamine and phosphorous acid,using tetramethylenesulfone as the solvent and TsOH as the catalyst.This procedure offered the advantage of easy purification of the products.Ethyl (α-methylamino-benzyl-)phosphites were prepared from substituted benzaldehyde or benzoheterocyclic aldehyde，methylamine and diethyl phosphite,using anhydrous ethanol as the solvent.This method is convenient,simple and gives good yield.
, 百拇医药
Key words phosphonic acids;Arbuzov reaction;Mannich reaction;synthesis
苄膦酸类化合物模拟体内膦酰化酪氨酸的结构，能够很好地抑制破骨酸性磷酸酶(OAP酶)的活性，从而抑制骨吸收，治疗骨质疏松症〔1〕.在众多抑制OAP酶的化合物中，苄膦酸类化合物具有趋骨性好、易被吸收、可与其它抗骨质疏松化合物缀合的优点.为了寻找新型抗骨质疏松药物，本文作者以α-氨基苄基亚膦酸为目标化合物，利用Arbuzov类型反应及Mannich反应设计了两条合成路线，制备出14个此类化合物，它们均未见文献报道.
1 合成路线设计
1.1 Arbuzov型缩合反应
此路线是以环丁砜为反应溶剂〔2〕，以对甲苯磺酸作为反应的催化剂，不同取代的苯甲醛分别与甲胺、苯异丙胺、苯丙氨酸及亚磷酸在150～180℃的条件下进行反应.此方法的特点是采用了高沸点的反应溶剂，在高温下一步合成α-(取代氨基)-苄基亚膦酸化合物(2a～2k)，合成路线见图1.
, 百拇医药
Fig.1 The route of synthesis via Arbuzov-type reaction
1.2 Arbuzov-Mannich反应〔7～8〕
此路线以不同取代的苯甲醛、甲胺、苯丙氨酸乙酯和苯异丙胺及亚膦酸二乙酯为原料，经缩合反应得到苄膦酸酯(图2).此路线的缩合条件要比上述路线温和的多，利于收率的提高.此外，还以喹啉醛为底物进行缩合及水解两步反应，拟合成苯并杂环的类苄膦酸衍生物，意在增加产物的多样性.合成路线见图3.
Fig.2 The route of synthesis via the Mannich reaction
Fig.3 The route of synthesis of quinoline derived phosphonic acid
, 百拇医药
2 实验部分
熔点采用日本Yanaco MP-500D显微熔点仪测定，温度未经校正.核磁共振谱用Varian公司的Mercury 300测定.FAB，ESI谱用Autospec-UltimaTOF测定.
2.1 (2a～2k)的合成通法
在50 mL的茄形瓶中加入4 mL环丁砜，热至80℃后加入820 mg(10 mmol)亚磷酸、860 mg(5 mmol)对甲苯磺酸、1.25 mL(10 mmol)25%甲胺醇溶液，再慢慢加入(10 mmol)芳香醛，然后将温度升至120℃，搅拌10 min后，再将温度升至150～180℃，回流3～4 h后停止加热，将反应混合物冷至室温，加入5 mL 50%的乙醇后将其放置冰箱，24 h后，有固体粉末析出，将其抽滤，在滤液中再加入1～2 mL 95%的乙醇，放置冰箱，一天后又有固体粉末析出，抽滤后，将固体粉末合并得到终产物，用水-醇或水-冰醋酸重结晶(2a～2k)的理化数据如表1所示.
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2.2 Arbuzov-Mannich反应的制备通法
在25 mL的茄形瓶中加入约4 mL的无水乙醇及0.78 mL(6.25 mmol)的25%甲胺醇溶液，搅拌均匀后，于冰浴下加入(5 mmol)的芳香醛及0.65 mL(5 mmol)亚磷酸二乙酯，于冰浴下搅拌10 min后，再于室温下搅拌2 d，TLC显示原料点很浅，停止反应，将反应混合液旋转蒸发近干，得到黄色油状物，用少量乙醇溶解黄色油状物，加入混合溶剂，此时有大量固体析出，放置后抽滤，得到固体，用乙酸乙酯洗涤(5 mL×4),干燥，TLC检测纯度，如不纯则需重结晶.
2.2.1 α-甲氨基-(对二甲氨基)苄基-亚膦酸二乙酯(4)的制备
使用合成通法合成反应毕，加入HOAc-HCl混合液2 mL，再加入乙醚析出淡黄色固体，抽滤，干燥.得化合物(4)0.971 g，产率：65%，mp 153～154℃，1H-NMR(D2O)δ:7.6(m,4H,Ar-H-),5.0(s,1H,—CH—),4.1(2q,4H,—OCH2—),3.2(s,6H,—N(CH3)2),2.6(s,3H,—NH—CH3),1.2(2t,6H,—CH3).
, 百拇医药
2.2.2 2-氯喹啉醛(6)的制备〔9〕
将0.96 mL DMF(0.913 g,12.5 mmol)于带干燥管的反应瓶中冷至0℃，于搅拌下滴入三氯氧磷3.22 mL(35 mmol),再加入675 mg(5 mmol)乙酰苯胺，搅拌5 min后回流3 h，TLC检测原料点消失，室温，倒至30 mL冰水中，有沉淀析出，搅拌几分钟后收集沉淀.用柱层析分离，得到略带黄色的白色絮状固体，干燥得化合物(6)：478 mg，产率：50%，mp 148～150℃(文献mp 148～149℃).
2.2.3 2-氯-3-二乙氧基亚膦酰(α-甲氨基)甲基喹啉(7)的制备
使用合成通法合成，柱层析分离，洗脱剂为CH2Cl2-CH3OH(V∶V=40∶1),得到淡黄色固体粉末233 mg，产率：34%，mp 135～137℃，1H-NMR(CDCl3)δ:8.5(s,1H,Ar-H),7.8(m,4H,Ar-H),5.6(d,1H,—CH—),4.2(2m,4H,—OCH2—),1.8(s,3H,—NH—CH3),1.2(2t,6H,—CH3).
, 百拇医药
2.2.4 2-氯-3-亚膦酰(α-甲氨基)甲基喹啉(8)的制备
将产物(7)中加入6 mol*L-1盐酸加热回流2 h后经TLC检测原料点消失，停止反应，旋转蒸干溶液，得到产物(8).产率：95%，mp 262～264℃，1H-NMR(D2O)δ:8.3(s,1H,Ar-H),7.5(m,4H,Ar-H),4.9(d,1H,—CH—),2.7(s,3H,—NHCH3).
Tab.1 The physical and spectral data of α-methylaminobenzyl-phosphonic acid compounds
Compd.
Yield/%
, 百拇医药
mp/℃
Formula
Confirmed by
Spectral data
Mr(Cald.)
2a
42
255～256
C9H14NPO4
FAB(m/z)
232(M+1)+
, 百拇医药
231
2b
33
256～257
C9H12NPO5
FAB(m/z)
246(M+1)+
245
2c
30
256～258
C11H18NPO3
, http://www.100md.com
FAB(m/z)
244(M+1)+
243
2d
40
259～260
C9H14NPO5
FAB(m/z)
248(M+1)+
247
2e
, 百拇医药
12
>300
C10H16NPO5
ESI(m/z)
260(M-1)+
261
2f
62
>300
C10H16NPO5
ESI(m/z)
, http://www.100md.com
260(M-1)+
261
2g
20
213～216
C8H11N2PO5
ESI(m/z)
245(M-1)+
246
2h
34
, 百拇医药
282～285
C8H12NPO4
FAB(m/z)
218(M+1)+
217
2i
29
292～294
C8H12NPO4
ESI(m/z)
, 百拇医药 216(M-1)+
217
2j
4
258～260
C8H11NPO3Cl
ESI(m/z)
234(M-1)+
235.5
2k
15
, 百拇医药
160～162
C17H22PNO4
FAB(m/z)
336(M+1)+
335
3 结果与讨论
3.1 环丁砜法
不同的芳香醛与同一种胺基组分反应的结果表明：芳香醛上取代基的电性明显会影响反应的产率.例如：醛基对位为典型的推电子基团甲氧基时，产率为42%；醛基对位为典型的拉电子基团硝基时，产率为20%；间位为氯时，仅为2%.
芳香醛上取代基的位置和数目同样会影响反应的产率，而且邻位取代基的位阻效应很明显.例如：4-甲氧基苯甲醛，产率为42%；2，4-二甲氧基苯甲醛，产率为12%；3，4-二甲氧基苯甲醛，产率为62%.
, 百拇医药
此方法可用于胺基上有较大位阻的基团取代时苄膦酸的制备.例如：α-(1-苄基)乙胺基-(对甲氧基)苄基-亚膦酸的制备.此方法仅经一步反应直接得到游离的苄膦酸，后处理比较简单，但产物收率不高.
3.2 Arbuzov-Mannich反应
不同的胺基组分与同一种芳香醛的反应结果表明：胺基组分的位阻影响反应的进行.例如：甲胺、苯异丙胺盐酸盐、苯丙氨酸乙酯盐酸盐分别与对二甲胺基苯甲醛反应，仅甲胺能够较好地进行反应，后两种胺组分参与的缩合未能获得预计产物.产物(8)表明制备而得的喹啉醛也能进行此反应.
此路线虽然比环丁砜法多一步水解反应才能得到苄膦酸，但其缩合反应一步的收率明显高于前者，有制备意义. 参 考 文 献
1，Burke Jr TR,Zhang Zhongyin.Protein-tyrosine phosphatases:structure,mechanism,and inhibitor discovery.Peptide Science,1998,47(3):225～241
, 百拇医药
2，朱传方，肖海燕，李中华.含氮烃基膦酸的合成(Ⅳ).以环丁砜作溶剂直接合成N-烃基-α-氨基苄基膦酸.应用化学，1997,14(3):107～108
3，Ha HJ,Nam GS.An efficient synthesis of anilino-benzylphosphonates.Syn Comm,1992,22(8):1143～1148
4，Yuan Chengye,Li Chaozhong.Studies on organophosphorus compounds 91:a novel synthesis of 1-hydrazinoalkylphosphonic acids and derivatives thereof.Syn,1996,(4):507～510
5，Lukszo J,Roman TYKA.New protective groups in thesynthesis of 1-amino-alkanephosphonic acids and esters.Syn,1977,(4):239～242
, 百拇医药
6，Takahashi H,Yoshioka M,Imai N,et al.Simple and improved preparation of α-aminophosphomic acid derivatives,key building blocks of phosphonopeptides.Syn,1994,(8):763～764
7，肖敏，吴筱屏,梁本熹，等.芳香醛和芳香胺参与的反应及其合成应用.化学试剂,1997,19(1):8～12
8，Yi Lin,Lei Huangshu,Zou Junhua,et al.The mannich reaction between aromatic ketones,aromatic aldehydes and aromatic amines.Syn,1991,(9):717～718
9，Meth-Cohn O,Narine B,Tarnowski B.A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines.Part 5.The synthesis of 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes.J Chem Soc,Perkin Trans I,1981,1520～1531
收稿日期:2000-06-13, 百拇医药