β2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的合成工艺研究
作者：赵丽琴 赵冬梅 张雅芳 程卯生 沈建民
单位：赵丽琴(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015；现址：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)；赵冬梅 张雅芳 程卯生 沈建民(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015)
关键词：福莫特罗；β2-肾上腺素能受体激动剂；合成
中国药物化学杂志000415 摘 要 设计了一条合成新型β2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的新路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，由原料1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮出发，总收率为13.4%.适于实验室制备和工业化生产.
A Synthetic Study on β2-Adrenoceptor Agonist Formoterol
, http://www.100md.com
Zhao Liqin，Zhao Dongmei，Zhang Yafang，Cheng Maosheng，Shen Jianmin
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract A new route of synthesis of β2-adrenoceptor agonist formoterol was designed.Compared with the method reported in literature,the new synthetic procedure was simpler and easier to treat and may be applied to the laboratory preparation and industrial production.
, 百拇医药 Key words formoterol;β2-adrenoceptor agonist;synthesis
福莫特罗(formoterol)是由日本山之内公司开发的一种新型β2-肾上腺素能受体激动剂，1986年3月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病〔1〕.福莫特罗在临床上主要使用其富马酸盐水合物的一对构型为(R，R)和(S，S)的外消旋体(见图1)，它可由福莫特罗碱与富马酸成盐，再利用不同对映体之间溶解度的差异，于合适溶剂中析出〔2〕.
对福莫特罗碱的合成，文献方法较多〔3～7〕，但由于均存在个别步骤不易操作、产物复杂等不足.为此，设计了一条新的如图2所示的合成路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，适于实验室制备和工业化生产.
, 百拇医药
其中，化合物(2)，(4)，(5)为未见文献(CA)报道的新化合物.
(±)-2-hydroxy-5-〔(1RS)-1-hydroxy-2-〔〔(1RS)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl〕amino〕ethyl〕formanilide fumarate dihydrate
Fig.1 The structure of formoterol
Fig.2 A new route of synthesis of the formoterol base
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.所用分析仪器为DXJ-300型质谱仪、Bruker AC-250型核磁共振仪、IFS-55型傅立叶红外光谱仪.
, 百拇医药
1.1 1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基环氧乙烷(2)的制备
在250 mL三颈瓶中加入14 g(40 mmol)1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(1)，150 mL 95%乙醇，搅拌制得悬浊液.称取4.32 g(80 mmol)KBH4配制成30 mL水溶液，滴入上述乙醇悬浊液中.保持25℃以下反应6.5 h，在此过程中原料渐溶后产物析出.抽滤，滤饼依次用95%乙醇、水各洗2次，干燥得11 g淡黄色粉末固体，收率：78.6%,mp 88～89℃.IR(KBr)ν cm-1:1536,1337(NO2),1256(C—O—C);MS m/z:271(M+，1.33%),165(271-C6H5CH2O+H,15.05%),91(C6H5CH+2,100%);1H-NMR(CDCl3)δ:2.76,3.16(m,2H,—CH2O),3.85(m,1H,—OCH<),5.24(s,2H,—CH2Ar,7.30～7.46(m,5H,H-Ar),7.08～8.00(m,3H,H-Ar).
, 百拇医药
1.2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(3)的制备
在150 mL三颈瓶中依次加入6 g(17 mmol)化合物(2)、3.4 g(21 mmol)1-对甲氧基苯基异丙胺、1.43 g(17 mmol)NaHCO3、60 mL DMF，搅拌，加热至90℃反应4 h，然后于120℃反应3 h.减压蒸除DMF后得粗品，氯仿重结晶，得黄色固体5.3 g，收率：71.6%,mp 110～114℃.IR(KBr)ν cm-1:3460,3368(O—H,N—H);MS m/z:437(M+H+,0.97%),315(M+-CH2C6H5OCH3,100%),297(315-H2O,69.29%),178〔CH3OC6H5CH2CH(CH3)NHCH+2,72.83%〕,149(CH3OC6H5CH2CHCH+3,82.64%),121(CH3OC6H5CH+2,51.10%),91(C6H5CH+2,99.96%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90(d,3H,—CH3),2.4～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.71(s,3H,—OCH3),4.59(m,1H,—OCH<),5.29(S,2H,—OCH2Ar),6.8～7.8(m,12H,H-Ar).
, 百拇医药
1.3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(4)的制备
在150 mL三颈瓶中加入1.7 g(3.9 mmol)化合物(3)，40 mL甲醇，加热溶解.接近回流时，依次加入4 mL 2 mol/L盐酸，1.1 g(19.6 mmol)铁粉，搅拌回流2.5 h.冷却，抽滤，滤饼弃去，滤液浓缩，20%氢氧化钠水溶液调pH 8～9，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄油状物，重结晶，得白色固体0.9 g,收率：57%，mp 77～79℃.IR(KBr)ν cm-1:3250～3500(O—H,N—H),1241(C-O-C);MS m/z:407(M+H+,0.31%),388(M+-H2O,12.09%),297(388-CH2C6H5,17.58%),267(388-CH2C6H5OCH3,40.04%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,43.73%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3,100%),121(CH3OC6H5CH+2,45.86%),91(C6H5CH+2,77.59%);1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(d,3H,—CH3),2.4～3.0(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.78(s,3H,—OCH3),4.55(m,1H,—OCH<),5.06(s,2H,—OCH2Ar),6.5～7.5(m,12H,H-Ar).
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1.4 1-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(5)的制备
0.9 g(2.2 mmol)化合物(4)溶于150 mL无水乙醚中，冰水浴冷却，搅拌下通入氯化氢干燥气体，析出白色固体，继续通气20 min，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得1.0 g白色粉末固体，收率：100%，mp 72～74℃.
1.5 2-苄氧基-5-〔1-羟基-2-〔〔2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕甲酰苯胺(6)的制备
1.0 g(2.2 mmol)化合物(5)溶于30 mL乙腈中，加入0.24 g(5.2 mmol)甲酸，0.94 g(4.8 mmol)DCC，室温搅拌30 h，冰箱放置过夜.抽滤，滤液浓缩，残液用50 mL 5% KOH的甲醇溶液碱化.蒸除甲醇，加入氯仿和水，搅拌0.5 h，分出氯仿层，水洗2次，干燥，浓缩得黄色油状物0.9 g，收率：93%，直接用作下步反应.粗品经硅胶柱色谱，洗脱剂为氯仿-甲醇(V∶V=5∶1),得淡黄色固体，mp 80～84℃.IR(KBr)ν cm-1:1667(CO).MS m/z:434(M+,0.32%),406(M+-CO，1.97%)，313(M+-CH2C6H5OCH3，35.92%),295(313-H2O,22.4%),285〔M+-CH(CH3)CH2C6H5OCH3，100%)〕,267(285-H2O,99.2%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,99.94%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3，99.92%)，121(CH3OC6H5CH+2,99.91%),91(C6H5CH+2,99.91%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(d,3H,—CH3),2.3～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.70(s,3H,—OCH3),4.46(m,1H,—OCH<),5.18(s,2H,—OCH2Ar),6.8～8.3(m,12H,H-Ar),9.55(s,1H,-CHO).
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1.6 富马酸福莫特罗(7)的合成
于高压釜中加入2.5 g(5.8 mmol)化合物(6)、1 g 10% Pd-C、250 mL无水乙醇，密封，换气，室温下通入氢气.反应至吸氢完全，吸出反应液.滤除催化剂，减压下回收溶剂，残留物溶解在少量95%乙醇中，加入0.34 g(2.9 mmol)富马酸的异丙醇溶液，静置.析出白色结晶0.63 g，收率：45%，mp：138～140℃.IR(KBr)ν cm-1：1675(CO)；MS m/z:326(M+-H2O，3.47%)，298(326-CO，1.62%)，223(M+-CH2C6H5OCH3,9.68%),205(223-H2O,44.33%),195(M+-CH(CH3)CH2C6H5OCH3,5.57%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,14.75%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3，32.64%),121(CH3OC6H5CH+2,68.79%),122(121+H,100%),91(C6H5CH+2，13.89%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(d,3H,—CH3),2.4～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.75(s,3H,—OCH3),4.49(m,1H,—OCH<),6.8～8.3(m,7H,H-Ar),9.55(s,1H,-CHO).
, 百拇医药
2 讨论
a.由于起始化合物(1)中羰基的吸电效应，溴的反应活性增强，若与脂肪族伯胺直接缩合，反应条件不易控制，产物复杂.为此，首先将羰基还原，同时发生1，3-消除得中间体(2)，再与伯胺反应产物比较单一，收率较高.
b.在胺解反应中，使用未保护的伯胺，一方面在该胺的制备中减少了文献方法苄基保护一步，降低了成本，同时还为下步脱苄反应创造了有利的条件，反应在常温常压即可顺利进行，且产物纯度较高.
c.在芳胺甲酰化反应中，利用芳胺与烷胺碱性的差异，首先使侧链烷胺成盐酸盐形式，这样其氨基氮上未共用电子对被封闭而失去亲核性，代替了文献中苄基保护方法，简捷方便.此外，反应中只使用甲酸作甲酰化试剂，避免了文献路线中使用醋酐-甲酸混合试剂带来的乙酰化副产物的生成.二环己基碳化二亚胺(DCC)促进了反应的进行.溶剂乙腈良好的溶解性能可溶解胺的盐酸盐，使反应在均相条件下近于定量发生.
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，Anderson GP.Formoterol:pharmacology,molecular basis of agonism,and mechanism of long duration of a highly potent and selective β2-adrenoceptor agonist bronchodilator.Life Sciences,1993,52(26):2145～2160
2，Borras Sole,LuiS.Procedimiento de obtención de n-〔2-hidroxi-5-〔1-hidroxi-2〔〔2-(4-metoxifenil)-1-metiletil〕amino〕etil〕fenil〕 formamida.ES 2005492.1989-03-01
3，Masuo Murakami.α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives.US 3994974.1976-11-30
, 百拇医药
4，村濑清志.新规な3-アシルアミノ-4-ヒドロキシンα(アラルキルアミノメチル)ベンジルアルコルの制法.JP 56-115751.1981-09-11
5，Kiyoshi Murase,Tashiyasu Mase,Hisashid Ida,et al.New β-adrenoreceptor stimulants.Studies on 3-acylamino-4-hydroxy-α-(N-substituted aminomethyl)benzyl alcohols.Chem Pharm Bull,1977,25(4):1368～1380
6，村濑清志.新规な3-アルカノイルアミノ-4-ヒドロキシ-α-アルキル又はアラルキルアミノメチルペソジルアルコルの制法.JP 50-12040.1975-02-07
收稿日期:2000-03-23, 百拇医药
单位：赵丽琴(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015；现址：军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850)；赵冬梅 张雅芳 程卯生 沈建民(沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015)
关键词：福莫特罗；β2-肾上腺素能受体激动剂；合成
中国药物化学杂志000415 摘 要 设计了一条合成新型β2-肾上腺素能受体激动剂福莫特罗的新路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，由原料1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮出发，总收率为13.4%.适于实验室制备和工业化生产.
A Synthetic Study on β2-Adrenoceptor Agonist Formoterol
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Zhao Liqin，Zhao Dongmei，Zhang Yafang，Cheng Maosheng，Shen Jianmin
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract A new route of synthesis of β2-adrenoceptor agonist formoterol was designed.Compared with the method reported in literature,the new synthetic procedure was simpler and easier to treat and may be applied to the laboratory preparation and industrial production.
, 百拇医药 Key words formoterol;β2-adrenoceptor agonist;synthesis
福莫特罗(formoterol)是由日本山之内公司开发的一种新型β2-肾上腺素能受体激动剂，1986年3月其片剂首次在日本上市，用于治疗慢性支气管哮喘、夜间哮喘、运动性哮喘、慢性阻塞性肺病以及儿童非哮喘性呼吸道疾病〔1〕.福莫特罗在临床上主要使用其富马酸盐水合物的一对构型为(R，R)和(S，S)的外消旋体(见图1)，它可由福莫特罗碱与富马酸成盐，再利用不同对映体之间溶解度的差异，于合适溶剂中析出〔2〕.
对福莫特罗碱的合成，文献方法较多〔3～7〕，但由于均存在个别步骤不易操作、产物复杂等不足.为此，设计了一条新的如图2所示的合成路线，该路线较文献路线简捷方便，且后处理简单，适于实验室制备和工业化生产.
, 百拇医药
其中，化合物(2)，(4)，(5)为未见文献(CA)报道的新化合物.
(±)-2-hydroxy-5-〔(1RS)-1-hydroxy-2-〔〔(1RS)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl〕amino〕ethyl〕formanilide fumarate dihydrate
Fig.1 The structure of formoterol
Fig.2 A new route of synthesis of the formoterol base
1 实验部分
熔点用毛细管法测定，温度未经校正.所用分析仪器为DXJ-300型质谱仪、Bruker AC-250型核磁共振仪、IFS-55型傅立叶红外光谱仪.
, 百拇医药
1.1 1-(4-苄氧基-3-硝基)苯基环氧乙烷(2)的制备
在250 mL三颈瓶中加入14 g(40 mmol)1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-溴乙酮(1)，150 mL 95%乙醇，搅拌制得悬浊液.称取4.32 g(80 mmol)KBH4配制成30 mL水溶液，滴入上述乙醇悬浊液中.保持25℃以下反应6.5 h，在此过程中原料渐溶后产物析出.抽滤，滤饼依次用95%乙醇、水各洗2次，干燥得11 g淡黄色粉末固体，收率：78.6%,mp 88～89℃.IR(KBr)ν cm-1:1536,1337(NO2),1256(C—O—C);MS m/z:271(M+，1.33%),165(271-C6H5CH2O+H,15.05%),91(C6H5CH+2,100%);1H-NMR(CDCl3)δ:2.76,3.16(m,2H,—CH2O),3.85(m,1H,—OCH<),5.24(s,2H,—CH2Ar,7.30～7.46(m,5H,H-Ar),7.08～8.00(m,3H,H-Ar).
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1.2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(3)的制备
在150 mL三颈瓶中依次加入6 g(17 mmol)化合物(2)、3.4 g(21 mmol)1-对甲氧基苯基异丙胺、1.43 g(17 mmol)NaHCO3、60 mL DMF，搅拌，加热至90℃反应4 h，然后于120℃反应3 h.减压蒸除DMF后得粗品，氯仿重结晶，得黄色固体5.3 g，收率：71.6%,mp 110～114℃.IR(KBr)ν cm-1:3460,3368(O—H,N—H);MS m/z:437(M+H+,0.97%),315(M+-CH2C6H5OCH3,100%),297(315-H2O,69.29%),178〔CH3OC6H5CH2CH(CH3)NHCH+2,72.83%〕,149(CH3OC6H5CH2CHCH+3,82.64%),121(CH3OC6H5CH+2,51.10%),91(C6H5CH+2,99.96%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90(d,3H,—CH3),2.4～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.71(s,3H,—OCH3),4.59(m,1H,—OCH<),5.29(S,2H,—OCH2Ar),6.8～7.8(m,12H,H-Ar).
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1.3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇(4)的制备
在150 mL三颈瓶中加入1.7 g(3.9 mmol)化合物(3)，40 mL甲醇，加热溶解.接近回流时，依次加入4 mL 2 mol/L盐酸，1.1 g(19.6 mmol)铁粉，搅拌回流2.5 h.冷却，抽滤，滤饼弃去，滤液浓缩，20%氢氧化钠水溶液调pH 8～9，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸除溶剂得棕黄油状物，重结晶，得白色固体0.9 g,收率：57%，mp 77～79℃.IR(KBr)ν cm-1:3250～3500(O—H,N—H),1241(C-O-C);MS m/z:407(M+H+,0.31%),388(M+-H2O,12.09%),297(388-CH2C6H5,17.58%),267(388-CH2C6H5OCH3,40.04%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,43.73%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3,100%),121(CH3OC6H5CH+2,45.86%),91(C6H5CH+2,77.59%);1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(d,3H,—CH3),2.4～3.0(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.78(s,3H,—OCH3),4.55(m,1H,—OCH<),5.06(s,2H,—OCH2Ar),6.5～7.5(m,12H,H-Ar).
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1.4 1-(4-苄氧基-3-氨基苯基)-2-〔〔1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基〕氨基〕乙醇盐酸盐(5)的制备
0.9 g(2.2 mmol)化合物(4)溶于150 mL无水乙醚中，冰水浴冷却，搅拌下通入氯化氢干燥气体，析出白色固体，继续通气20 min，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤，干燥得1.0 g白色粉末固体，收率：100%，mp 72～74℃.
1.5 2-苄氧基-5-〔1-羟基-2-〔〔2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基〕氨基〕乙基〕甲酰苯胺(6)的制备
1.0 g(2.2 mmol)化合物(5)溶于30 mL乙腈中，加入0.24 g(5.2 mmol)甲酸，0.94 g(4.8 mmol)DCC，室温搅拌30 h，冰箱放置过夜.抽滤，滤液浓缩，残液用50 mL 5% KOH的甲醇溶液碱化.蒸除甲醇，加入氯仿和水，搅拌0.5 h，分出氯仿层，水洗2次，干燥，浓缩得黄色油状物0.9 g，收率：93%，直接用作下步反应.粗品经硅胶柱色谱，洗脱剂为氯仿-甲醇(V∶V=5∶1),得淡黄色固体，mp 80～84℃.IR(KBr)ν cm-1:1667(CO).MS m/z:434(M+,0.32%),406(M+-CO，1.97%)，313(M+-CH2C6H5OCH3，35.92%),295(313-H2O,22.4%),285〔M+-CH(CH3)CH2C6H5OCH3，100%)〕,267(285-H2O,99.2%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,99.94%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3，99.92%)，121(CH3OC6H5CH+2,99.91%),91(C6H5CH+2,99.91%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(d,3H,—CH3),2.3～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.70(s,3H,—OCH3),4.46(m,1H,—OCH<),5.18(s,2H,—OCH2Ar),6.8～8.3(m,12H,H-Ar),9.55(s,1H,-CHO).
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1.6 富马酸福莫特罗(7)的合成
于高压釜中加入2.5 g(5.8 mmol)化合物(6)、1 g 10% Pd-C、250 mL无水乙醇，密封，换气，室温下通入氢气.反应至吸氢完全，吸出反应液.滤除催化剂，减压下回收溶剂，残留物溶解在少量95%乙醇中，加入0.34 g(2.9 mmol)富马酸的异丙醇溶液，静置.析出白色结晶0.63 g，收率：45%，mp：138～140℃.IR(KBr)ν cm-1：1675(CO)；MS m/z:326(M+-H2O，3.47%)，298(326-CO，1.62%)，223(M+-CH2C6H5OCH3,9.68%),205(223-H2O,44.33%),195(M+-CH(CH3)CH2C6H5OCH3,5.57%),178(CH3OC6H5CH2CHCH+3NHCH2,14.75%),149(CH3OC6H5CH2CHCH+3，32.64%),121(CH3OC6H5CH+2,68.79%),122(121+H,100%),91(C6H5CH+2，13.89%);1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(d,3H,—CH3),2.4～2.8(m,5H,—CH2N<,>CHN<,—CH2Ar),3.75(s,3H,—OCH3),4.49(m,1H,—OCH<),6.8～8.3(m,7H,H-Ar),9.55(s,1H,-CHO).
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2 讨论
a.由于起始化合物(1)中羰基的吸电效应，溴的反应活性增强，若与脂肪族伯胺直接缩合，反应条件不易控制，产物复杂.为此，首先将羰基还原，同时发生1，3-消除得中间体(2)，再与伯胺反应产物比较单一，收率较高.
b.在胺解反应中，使用未保护的伯胺，一方面在该胺的制备中减少了文献方法苄基保护一步，降低了成本，同时还为下步脱苄反应创造了有利的条件，反应在常温常压即可顺利进行，且产物纯度较高.
c.在芳胺甲酰化反应中，利用芳胺与烷胺碱性的差异，首先使侧链烷胺成盐酸盐形式，这样其氨基氮上未共用电子对被封闭而失去亲核性，代替了文献中苄基保护方法，简捷方便.此外，反应中只使用甲酸作甲酰化试剂，避免了文献路线中使用醋酐-甲酸混合试剂带来的乙酰化副产物的生成.二环己基碳化二亚胺(DCC)促进了反应的进行.溶剂乙腈良好的溶解性能可溶解胺的盐酸盐，使反应在均相条件下近于定量发生.
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参 考 文 献
1，Anderson GP.Formoterol:pharmacology,molecular basis of agonism,and mechanism of long duration of a highly potent and selective β2-adrenoceptor agonist bronchodilator.Life Sciences,1993,52(26):2145～2160
2，Borras Sole,LuiS.Procedimiento de obtención de n-〔2-hidroxi-5-〔1-hidroxi-2〔〔2-(4-metoxifenil)-1-metiletil〕amino〕etil〕fenil〕 formamida.ES 2005492.1989-03-01
3，Masuo Murakami.α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives.US 3994974.1976-11-30
, 百拇医药
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收稿日期:2000-03-23, 百拇医药