6-{4-〔4-(取代苯乙酮基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板聚集作用
作者：吴秋业 吴波 倪瑾 张大志 廖洪利 张广明
单位：吴波(军事医学科学院六所，北京 100850)；吴秋业 倪瑾 张大志 廖洪利 张广明(第二军医大学药学院，上海 200433)
关键词：哒嗪酮；血小板聚集；血小板聚集抑制剂
中国药物化学杂志000406 摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI 17810为先导化合物，设计合成了6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物12个.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用，其中化合物(4)的活性最强，比先导化合物CCI 17810大约强一倍，化合物(1)，(2)，(11)也有较强的活性.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory Activities of Analogues of 6-〔4-
, 百拇医药
(4-substituted-piperazine)phenyl〕-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinones
Wu Qiuye，Ni Jin，Zhang Dazhi，Liao Hongli，Zhang Guangming
(Faculty of Pharmacy,The Second Military Medicial University,Shanghai 200433)
Wu Bo
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academic Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract Analogues of 6-〔(4-substituted-piperazine)phenyl〕-4,5-dihydro-(2H)pyridazinones were synthesized in searching for more potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds were first reported.The results of preliminary pharmacological tests showed that all the compounds synthesized had activities against platelet aggregation induced by ADP in vitro in rabbits.Compound (4) was the most potent.Compound (1),(2),(11) had potent activities too.SAR were also discussed.
, 百拇医药
Key words pyridazinones;platelet aggregation;platelet aggregation inhibitor
6-4-(取代苯基)哒嗪酮类化合物对心脑血管系统有广泛药理作用.有些化合物不但有较强的抑制血小板聚集和降血压作用，还有强心作用〔1〕.其作用机理是通过抑制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)，从而提高cAMP的水平，发挥抑制血小板聚集和正性肌力作用.随着对哒嗪酮类化合物研究的日益深入，发现了一些活性很高的化合物，如6-〔4-(4-苯乙酰基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮〔2〕、CI914〔3〕、CI930〔3〕、Y590〔4〕、MCI-154〔5〕、Pimobendan〔6〕等.MCI-154和Pimobendan还可通过提高钙离子对心肌收缩蛋白的敏感性而发挥强心作用，这是既不同于强心甙类，也不同于儿茶酚胺类的强心作用.寻找既能抑制磷酸二酯酶，提高心肌细胞cAMP水平，又能增强钙离子对收缩蛋白敏感性的新型强心药，受到日本、欧洲和北美等发达国家的重视，是开发新型心脑血管系统药物的重要研究方向之一.
, http://www.100md.com
1 化合物设计
张广明〔7〕等报导一系列哌嗪基4-位酰化的哒嗪酮类化合物有较强的体外抑制ADP诱导的血小板聚集作用，本文作者也曾报导哌嗪基烷基化衍生物也有较强的活性〔8〕，现以取代苯乙酮基取代烷基，设计合成了具有如下结构的化合物：
以乙酰苯胺为原料，经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种溴代苯乙酮反应得目标化合物(见表1).合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点由毛细管熔点仪测定，温度未经校正.元素分析仪为Carlo Erba 1106型自动元素分析仪.红外光谱仪为HITACHI 270-50型.核磁共振仪为Bruker AC-300D型，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标.薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10-40u).
, 百拇医药
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI 17810为6-{4-〔(4-苯乙酰基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，由本教研室合成.
实验仪器是PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
中间体6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮按文献〔9〕方法由乙酰苯胺合成.
2.1 6-{4-〔(4-甲基苯乙酮基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(2)的合成
取6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.41 g(1.5 mmol)和三乙胺0.4 g，溶于10 mL DMF中,冰浴条件下滴加含ω-溴代对甲苯乙酮0.32 g的DMF溶液，反应4 h，TLC跟踪反应,反应毕加适量水，有沉淀析出，过滤，水洗数次，DMF重结晶，烘干得0.39 g，产率：64.5%，mp 203～205℃.元素分析C24H28N4O2，计算值(%):C 71.29,H 6.93,N 13.86;实测值(%)：C 70.94,H 7.05,N 13.58，1H-NMR(CDCl)δ:10.58(1H,s,NH),7.91(2H,d,Ph-H)，7.63(2H,d,Ph-H),7.29(2H,d,Ph-H),6.91(2H,d,Ph-H),3.92(2H,s,CO—CH2—N),3.32(4H,t,CH2),2.78(4H,t,CH2),2.57(2H,t,CH2),2.42(3H,s,CH3),2.30(1H,m,CH),1.16(3H,d,CH3).
, 百拇医药
2.2 药理实验
参考Born比浊法〔10〕，测定了先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200 μL PRP于比色管中，加入1 μL DMSO，37℃温孵10 min，搅拌40 s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，从而摸出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的DMSO溶液，加入到含200 μL PRP的比色管中，37℃温孵10 min，搅拌40 s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50.
3 结果与讨论
, 百拇医药 a.所合成的12个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试所证实.化合物的理化数据及波谱数据见表1.
b.在分子中引入哌嗪环时，选用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便，步骤较少.但也发现有反应不完全的问题，这里有两方面的原因：一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够.在后处理时，根据反应物与产物的碱性的不同纯化得纯品.
Tab.1 The structures,yield and physical data of the title compounds
Compd.①
R1
mp/℃
, 百拇医药 Yield②/%
1H-NMR(DMSO-d6)δ
1
H
223～224
68.4
1.17(3H,d,CH3),2.37(1H,m,CH-Me),2.50～2.80(6H,m,CH2),2.92(2H,t,CH2),3.30(4H,m,CH2),3.67(2H,s,CH2),6.90(2H,d,Ph-H),7.21～7.61(5H,m,Ph-H),7.66(2H,d,PhH),10.31(1H,s,NH)
, http://www.100md.com
2
p-CH3
203～205
64.5
1.16(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),2.42(3H,s,CH3),2.57(2H,d,CH2),2.78(4H,t,CH2),3.32(4H,t,CH2),3.92(2H,s,CH2),6.91(2H,d,Ph-H),7.29(2H,d,Ph-H),7.63(2H,d,Ph-H)7.91(2H,d,Ph-H),10.58(1H,s,NH)
(to be continued)
, 百拇医药
Continued Tab.1
Compd.①
R1
mp/℃
Yield②/%
1H-NMR(DMSO-d6)δ
3
p-Br
222～223
47.8
1.20(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),8.01(2H,d,Ph-H)
, 百拇医药
4
p-Cl
202～204
52.4
1.16(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),2.57(2H,t,CH2),3.88(2H,s,CH2),8.02(2H,d,Ph-H)
5
p-F
214～216
23.4
1.18(3H,d,CH3),2.32(1H,m,CH-Me),8.09(2H,d,Ph-H)
, 百拇医药
6
2,4-2F
221～223
41.3
1.20(3H,d,CH3),6.96(2H,d,Ph-H),7.10～7.45(2H,m,Ph-H),7.68(2H,d,Ph-H),7.95(1H,m,Ph-H)
7
p-CH3CONH
230～231
45.2
1.05(3H,d,CH3),2.09(3H,s,CH3),2.22(1H,m,CH-Me)，10.29(1H,s,NH),10.78(1H,s,NH),8
, 百拇医药
254～256
35.5
0.98(3H,d,CH3),2.12(1H,mCH),3.97(5H,s,N-CH2-CO and OCH3),7.60～8.7(6H,m,Ph-H)
9
257～259
48.2
1.02(3H,d,CH3),(2.38(2H,t,CH2),3.30～3.65(8H,m,CH2),3.75(2H,s,CH2)
10
, 百拇医药
234～236
23.4
1.24(3H,d,CH3),2.47(1H,m,CH-Me),2.50～2.73(6H,m,CH2),4.79(1H,m,ph-CH-OH),6.93(2H,d,Ph-H),7.60(4H,d,Ph-H)，7.68(2H,d,Ph-H),8.57(1H,s,NH)
11
124～125
25.6
1.03(3H,d,CH3),1.17(3H,d,CH3),2.20(1H,m,CH),4.39(1H,m,CH),6.92(2H,d,Ph-H),7.56(2H,d,Ph-H),7.60(2H,d,Ph-H),8.10(2H,d,Ph-H),9.63(1H,s,NH)
, http://www.100md.com
12
249～250
30.4
①C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values ②Yield not optimizedc.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的体外抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集作用，化合物(4)的活性最强，比先导化合物CCI 17810强一倍，化合物(1)，(2)，(11)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入取代苯乙酮基时，有一定的抑制血小板聚集作用；芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哌嗪环4-上引入取代苯乙酮基不如引入烷基或芳环对活性有益.总的说来，对哌嗪环4-上引入亲脂性较大的基团对活性有较有利的影响〔8〕.当分子中引入苯乙酮基时，可能由于羰基极性较大，影响分子的亲脂性，使得目标化合物的活性不强.Tab.2 The biological activity data of the title compounds
, http://www.100md.com
Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
1
8.4
4
, http://www.100md.com
7.4
7
29.3
10
32.5
2
10.0
5
24.3
8
12.1
11
11.2
, 百拇医药 3
17.4
6
15.4
9
39.9
12
20.9
CCI 17810
12.5
参 考 文 献
1，Bristol JA,Sircar L,Moos WH，et al.4,5-Dihydro-6-〔4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl〕-3(2H)-pyridazinones:novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure.J Med Chem,1984,27(9):1099～1103
, http://www.100md.com
2，Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al.Effects of 6-〔p-(phenylacetylpiperazin-1-yl)phenyl〕-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI 17810) and aspirin on platelet aggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
3，蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用.药学学报,1990，25(8):598～603
4，Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590 (a new pyridazinone derivative),a potent antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～609
, 百拇医药
5，Kitada Y,Narimatsu A,Matsumura N,et al.Contractile proteins:possible targets for the cardiotonic action of MCI-154,a novel cardiotonic agent? Eur J Pharmacol,1987,134:229～231
6，王恩思,沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3)：185～190
7，张广明,孙常晟,吴秋业.哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作用.中国药物化学杂志，1994，4(3)：162～170
8，吴秋业,张广明,廖洪利,等.6-〔4-((取代哌嗪基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用.中国药物化学杂志，1999，9(4)：259～263
, http://www.100md.com
9，Thyes M,Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activeties.J Med Chem,1983,26(6):800～807
10，Born GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
收稿日期:2000-07-17, 百拇医药
单位：吴波(军事医学科学院六所，北京 100850)；吴秋业 倪瑾 张大志 廖洪利 张广明(第二军医大学药学院，上海 200433)
关键词：哒嗪酮；血小板聚集；血小板聚集抑制剂
中国药物化学杂志000406 摘 要 根据哒嗪酮类化合物的构效关系和作用机制，以CCI 17810为先导化合物，设计合成了6-〔4-(取代哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物12个.初步的体外药理试验表明：大部分目标化合物都有不同程度的抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的作用，其中化合物(4)的活性最强，比先导化合物CCI 17810大约强一倍，化合物(1)，(2)，(11)也有较强的活性.
Synthesis and Platelet Aggregation Inhibitory Activities of Analogues of 6-〔4-
, 百拇医药
(4-substituted-piperazine)phenyl〕-5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinones
Wu Qiuye，Ni Jin，Zhang Dazhi，Liao Hongli，Zhang Guangming
(Faculty of Pharmacy,The Second Military Medicial University,Shanghai 200433)
Wu Bo
(Institute of Pharmacology and Toxicology,Academic Military Medical Sciences,Beijing 100850)
Abstract Analogues of 6-〔(4-substituted-piperazine)phenyl〕-4,5-dihydro-(2H)pyridazinones were synthesized in searching for more potent and selective antithrombotic drugs.All the title compounds were first reported.The results of preliminary pharmacological tests showed that all the compounds synthesized had activities against platelet aggregation induced by ADP in vitro in rabbits.Compound (4) was the most potent.Compound (1),(2),(11) had potent activities too.SAR were also discussed.
, 百拇医药
Key words pyridazinones;platelet aggregation;platelet aggregation inhibitor
6-4-(取代苯基)哒嗪酮类化合物对心脑血管系统有广泛药理作用.有些化合物不但有较强的抑制血小板聚集和降血压作用，还有强心作用〔1〕.其作用机理是通过抑制细胞cAMP磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)，从而提高cAMP的水平，发挥抑制血小板聚集和正性肌力作用.随着对哒嗪酮类化合物研究的日益深入，发现了一些活性很高的化合物，如6-〔4-(4-苯乙酰基哌嗪基)苯基〕-5-甲基-4,5-二氢-3(2H)哒嗪酮〔2〕、CI914〔3〕、CI930〔3〕、Y590〔4〕、MCI-154〔5〕、Pimobendan〔6〕等.MCI-154和Pimobendan还可通过提高钙离子对心肌收缩蛋白的敏感性而发挥强心作用，这是既不同于强心甙类，也不同于儿茶酚胺类的强心作用.寻找既能抑制磷酸二酯酶，提高心肌细胞cAMP水平，又能增强钙离子对收缩蛋白敏感性的新型强心药，受到日本、欧洲和北美等发达国家的重视，是开发新型心脑血管系统药物的重要研究方向之一.
, http://www.100md.com
1 化合物设计
张广明〔7〕等报导一系列哌嗪基4-位酰化的哒嗪酮类化合物有较强的体外抑制ADP诱导的血小板聚集作用，本文作者也曾报导哌嗪基烷基化衍生物也有较强的活性〔8〕，现以取代苯乙酮基取代烷基，设计合成了具有如下结构的化合物：
以乙酰苯胺为原料，经傅-克反应、水解反应及水合肼环合反应得6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮，将其与各种溴代苯乙酮反应得目标化合物(见表1).合成路线见图1.
Fig.1 The route of synthesis
2 实验部分
熔点由毛细管熔点仪测定，温度未经校正.元素分析仪为Carlo Erba 1106型自动元素分析仪.红外光谱仪为HITACHI 270-50型.核磁共振仪为Bruker AC-300D型，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标.薄层层析(TLC)用硅胶GF254，柱层析用硅胶H(10-40u).
, 百拇医药
实验动物为新西兰雄性大白兔，ADP为美国Sigma公司产品，CCI 17810为6-{4-〔(4-苯乙酰基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮，由本教研室合成.
实验仪器是PAM2-PPP型自动平衡血小板聚集仪.
中间体6-(4-哌嗪基苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮按文献〔9〕方法由乙酰苯胺合成.
2.1 6-{4-〔(4-甲基苯乙酮基)哌嗪基〕苯基}-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮(2)的合成
取6-(4-哌嗪基苯基)-5-甲基-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮0.41 g(1.5 mmol)和三乙胺0.4 g，溶于10 mL DMF中,冰浴条件下滴加含ω-溴代对甲苯乙酮0.32 g的DMF溶液，反应4 h，TLC跟踪反应,反应毕加适量水，有沉淀析出，过滤，水洗数次，DMF重结晶，烘干得0.39 g，产率：64.5%，mp 203～205℃.元素分析C24H28N4O2，计算值(%):C 71.29,H 6.93,N 13.86;实测值(%)：C 70.94,H 7.05,N 13.58，1H-NMR(CDCl)δ:10.58(1H,s,NH),7.91(2H,d,Ph-H)，7.63(2H,d,Ph-H),7.29(2H,d,Ph-H),6.91(2H,d,Ph-H),3.92(2H,s,CO—CH2—N),3.32(4H,t,CH2),2.78(4H,t,CH2),2.57(2H,t,CH2),2.42(3H,s,CH3),2.30(1H,m,CH),1.16(3H,d,CH3).
, 百拇医药
2.2 药理实验
参考Born比浊法〔10〕，测定了先导化合物CCI-17810和目标化合物对ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集的IC50，实验结果见表2.具体方法为新西兰大白兔心脏取血，离心制备富含血小板血浆(PRP)和贫含血小板血浆(PPP)；用PRP和PPP调整血小板聚集仪；取200 μL PRP于比色管中，加入1 μL DMSO，37℃温孵10 min，搅拌40 s后，分别加入不同剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，从而摸出诱导剂的阀剂量；再将供试样品配成不同浓度的DMSO溶液，加入到含200 μL PRP的比色管中，37℃温孵10 min，搅拌40 s后，加入阀剂量的ADP，搅拌下观察5 min内血小板的最大聚集程度，计算血小板聚集的抑制百分率并用回归法求得IC50.
3 结果与讨论
, 百拇医药 a.所合成的12个化合物均未见文献报道，其结构经元素分析和核磁共振等波谱测试所证实.化合物的理化数据及波谱数据见表1.
b.在分子中引入哌嗪环时，选用Tominaga等的实验方法，试剂易得，操作简便，步骤较少.但也发现有反应不完全的问题，这里有两方面的原因：一是反应过程中一直是非均相体系，二是所用的溴化二乙基胺氢溴酸盐的纯度不够.在后处理时，根据反应物与产物的碱性的不同纯化得纯品.
Tab.1 The structures,yield and physical data of the title compounds
Compd.①
R1
mp/℃
, 百拇医药 Yield②/%
1H-NMR(DMSO-d6)δ
1
H
223～224
68.4
1.17(3H,d,CH3),2.37(1H,m,CH-Me),2.50～2.80(6H,m,CH2),2.92(2H,t,CH2),3.30(4H,m,CH2),3.67(2H,s,CH2),6.90(2H,d,Ph-H),7.21～7.61(5H,m,Ph-H),7.66(2H,d,PhH),10.31(1H,s,NH)
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2
p-CH3
203～205
64.5
1.16(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),2.42(3H,s,CH3),2.57(2H,d,CH2),2.78(4H,t,CH2),3.32(4H,t,CH2),3.92(2H,s,CH2),6.91(2H,d,Ph-H),7.29(2H,d,Ph-H),7.63(2H,d,Ph-H)7.91(2H,d,Ph-H),10.58(1H,s,NH)
(to be continued)
, 百拇医药
Continued Tab.1
Compd.①
R1
mp/℃
Yield②/%
1H-NMR(DMSO-d6)δ
3
p-Br
222～223
47.8
1.20(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),8.01(2H,d,Ph-H)
, 百拇医药
4
p-Cl
202～204
52.4
1.16(3H,d,CH3),2.30(1H,m,CH-Me),2.57(2H,t,CH2),3.88(2H,s,CH2),8.02(2H,d,Ph-H)
5
p-F
214～216
23.4
1.18(3H,d,CH3),2.32(1H,m,CH-Me),8.09(2H,d,Ph-H)
, 百拇医药
6
2,4-2F
221～223
41.3
1.20(3H,d,CH3),6.96(2H,d,Ph-H),7.10～7.45(2H,m,Ph-H),7.68(2H,d,Ph-H),7.95(1H,m,Ph-H)
7
p-CH3CONH
230～231
45.2
1.05(3H,d,CH3),2.09(3H,s,CH3),2.22(1H,m,CH-Me)，10.29(1H,s,NH),10.78(1H,s,NH),8
, 百拇医药
254～256
35.5
0.98(3H,d,CH3),2.12(1H,mCH),3.97(5H,s,N-CH2-CO and OCH3),7.60～8.7(6H,m,Ph-H)
9
257～259
48.2
1.02(3H,d,CH3),(2.38(2H,t,CH2),3.30～3.65(8H,m,CH2),3.75(2H,s,CH2)
10
, 百拇医药
234～236
23.4
1.24(3H,d,CH3),2.47(1H,m,CH-Me),2.50～2.73(6H,m,CH2),4.79(1H,m,ph-CH-OH),6.93(2H,d,Ph-H),7.60(4H,d,Ph-H)，7.68(2H,d,Ph-H),8.57(1H,s,NH)
11
124～125
25.6
1.03(3H,d,CH3),1.17(3H,d,CH3),2.20(1H,m,CH),4.39(1H,m,CH),6.92(2H,d,Ph-H),7.56(2H,d,Ph-H),7.60(2H,d,Ph-H),8.10(2H,d,Ph-H),9.63(1H,s,NH)
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12
249～250
30.4
①C,H,N analyses were within 0.5% of calculated values ②Yield not optimizedc.初步的体外药理试验结果表明(表2)，大部分目标化合物都有不同程度的体外抑制ADP诱导的新西兰大白兔血小板聚集作用，化合物(4)的活性最强，比先导化合物CCI 17810强一倍，化合物(1)，(2)，(11)也有较强的活性.对表中目标化合物的构效关系分析表明，当分子中哌嗪环4-位引入取代苯乙酮基时，有一定的抑制血小板聚集作用；芳环上取代基的电性效应对化合物的活性无明显的影响；哌嗪环4-上引入取代苯乙酮基不如引入烷基或芳环对活性有益.总的说来，对哌嗪环4-上引入亲脂性较大的基团对活性有较有利的影响〔8〕.当分子中引入苯乙酮基时，可能由于羰基极性较大，影响分子的亲脂性，使得目标化合物的活性不强.Tab.2 The biological activity data of the title compounds
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Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
Compd.
IC50/μmol
1
8.4
4
, http://www.100md.com
7.4
7
29.3
10
32.5
2
10.0
5
24.3
8
12.1
11
11.2
, 百拇医药 3
17.4
6
15.4
9
39.9
12
20.9
CCI 17810
12.5
参 考 文 献
1，Bristol JA,Sircar L,Moos WH，et al.4,5-Dihydro-6-〔4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl〕-3(2H)-pyridazinones:novel positive inotropic agents for the treatment of congestive heart failure.J Med Chem,1984,27(9):1099～1103
, http://www.100md.com
2，Griffett EM,Konnon SM,Kumar A,et al.Effects of 6-〔p-(phenylacetylpiperazin-1-yl)phenyl〕-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinone(CCI 17810) and aspirin on platelet aggregation and adhesiveness.Br J Pharmacol,1981,72(1):697～705
3，蒋勤，孙常晟.6-(4-取代苯基)-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮类化合物的合成及其抑制血小板的作用.药学学报,1990，25(8):598～603
4，Mikashima H,Nakao T,Goto K.Y-590 (a new pyridazinone derivative),a potent antithrombotic agent.1.Effect on platelet function.Thromb Res,1983,31(4):599～609
, 百拇医药
5，Kitada Y,Narimatsu A,Matsumura N,et al.Contractile proteins:possible targets for the cardiotonic action of MCI-154,a novel cardiotonic agent? Eur J Pharmacol,1987,134:229～231
6，王恩思,沈家聪.新型强心药物匹莫苯的合成.中国药物化学杂志，1997，7(3)：185～190
7，张广明,孙常晟,吴秋业.哒嗪酮类化合物的合成及其对血小板聚集的抑制作用.中国药物化学杂志，1994，4(3)：162～170
8，吴秋业,张广明,廖洪利,等.6-〔4-((取代哌嗪基)苯基〕-4，5-二氢-3(2H)哒嗪酮类化合物的合成及抑制血小板聚集作用.中国药物化学杂志，1999，9(4)：259～263
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9，Thyes M,Lehmann HD,Gries J,et al.6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones.A new class of compounds with platelet aggregation inhibiting and hypotensive activeties.J Med Chem,1983,26(6):800～807
10，Born GVR.Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal.Nature,1962,194(4832):927～929
收稿日期:2000-07-17, 百拇医药