Fas介导的肝脏实质细胞和非实质细胞的凋亡
作者：尤红 王宝恩
单位：首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心
关键词：
首都医科大学学报000438 细胞凋亡是近年医学研究的热点，已经证明它在人类多种组织存在并与许多疾病有关。对肝脏凋亡的研究发现在肝脏主要的细胞中，包括肝细胞、枯否细胞、内皮细胞和星状细胞等，由Fas途径介导的凋亡占非常重要的地位。加强对它的研究对于暴发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝脏肿瘤的发病机制和治疗有很大意义。
首次在肝脏中发现细胞凋亡的是澳大利亚科学家John Kerr。1965年他在结扎大鼠肝门静脉数小时后发现了2种形态完全不同的细胞死亡，肝左右叶的终末静脉周围形成大量坏死小块，外周的肝实质不断退化萎缩。在此过程中，发现有散在的个别的肝细胞不断变成圆形的原生质小团，其中的溶酶体并未被破坏。他于1972年提出了apoptosis的概念。此后，从细胞形态、生物化学以及基因/分子3个水平开始了对凋亡的研究。而自从Fas(1989)和Fasl(1993)相继被克隆成功后，对Fas系统的认识及其在肝脏的作用也迅速加深[1，2]。
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1 Fas系统及其调控
Fas又称Apo-1，现命名为CD95。属于肿瘤坏死因子/神经生长因子受体(TNFR/NGFR)家族，是介导细胞凋亡的细胞表面蛋白。它由319个氨基酸组成，相对分子质量4.1万。Fas主要以膜受体的形式存在，也可通过转录水平的不同拼接产生可溶性分子。Fas配体(Fas ligand,FasL)是Ⅱ型跨膜蛋白，相对分子质量4万。它也可分泌或脱落至细胞外，成为1种可溶性的活性分子。
现在认为Fas与FasL结合后，首先启动Fas第230位氨基酸处的死亡区域(death domain)与相应蛋白发生反应，然后传递信息进入细胞内部[3]。在参与细胞凋亡的众多信号传导途径中，Fas系统的信号传导主要是通过鞘磷脂途径。实验证明Fas与其单抗结合后，激活酸性鞘磷脂酶产生神经酰胺，神经酰胺可使丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸化。同时细胞内钙离子升高，推测神经酰胺和钙离子是信号传导途径中的第2信使。
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有许多基因参与调节细胞凋亡，包括c-myc，c-jun，c-fos，P53以及bcl-2等许多基因。其中抗凋亡的基因有bcl-2，bcl-XL，bcl-W，mcl-1，A1等，促进凋亡的基因有bax，bak，bcl-XS，bad等。凋亡的调控非常复杂，细胞是否进入凋亡取决于促凋亡基因和抗凋亡基因之间的平衡。
2 肝脏细胞的凋亡
2.1 肝脏实质细胞的凋亡
肝实质细胞主要指肝细胞(hepatocyte)。肝细胞的凋亡存在于病毒性、免疫性、药物性肝病和肝脏肿瘤中，对动物的体外和体内研究均证实许多种毒物可以启动肝细胞的凋亡。
以病毒性肝炎为例，肝脏受到病毒等因素的刺激后，主要通过免疫细胞介导的细胞毒作用清除病毒。现在已经明确CTL细胞介导的靶细胞毒效应的分子机制有2个：一是以TNF-穿孔素为基础的脱颗粒途径，二是Fas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡，而且目前认为肝细胞凋亡主要是通过第2种途径实现的。Rourier等证实了这种途径，首先CTL细胞表面的TCR/CD3复合体与靶细胞表面的抗原-NHC-I类分子复合体通过双识别而紧密结合，然后CTL细胞被诱导表达出FasL，接着FasL与被病毒感染的肝细胞表面的Fas结合，从而使肝细胞凋亡[4]。
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体外对肝细胞培养研究发现用脂多糖刺激后，功能性Fas显著增加而FasL mRNA保持低水平[5]。地塞米松可以显著增加FasL的表达。加入把非实质细胞(枯否细胞和窦内皮细胞)培养的上清液后，肝细胞凋亡增多。
在慢性乙型、丙型病毒性肝炎等肝病中，国内外的研究均发现Fas和FasL的表达同时增加，在汇管区等炎症活跃的区域增加明显，并随炎症的严重程度而增加[6～9]。这些发现打破了经典的Fas介导的凋亡途径，即肝细胞仅表达Fas，而CTL细胞表达FasL。现在认为肝细胞可以同时表达Fas和FasL，这个观点也因为在慢性肝病患者的肝细胞中发现有FasL的mRNA表达而得到再次证实[10]。
在对人肝脏和肝细胞纯培养中观察到：在正常肝脏中，有多种类型的Fas存在。肝细胞可以产生可溶性的Fas，它特异性地阻断了Fas介导的凋亡[11]。这一发现对于保护肝细胞及肝移植方面有重要意义。
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2.2 肝脏非实质细胞的凋亡
枯否细胞(Kupffer cell,KC)和肝窦内皮细胞(sinusoidal endothelial cell,SEC)的凋亡：枯否细胞可以通过肿瘤坏死因子(TNF-α)和Fas系统介导凋亡[12]。Markus等对原代培养的大鼠枯否细胞、内皮细胞和肝细胞进行研究[5]，观察Fas和FasL及其mRNA的表达。用脂多糖(LPS)刺激后6 h，枯否细胞和内皮细胞FasL的mRNA升高3～5倍之后下降。24 h内FasL染色阳性的细胞数显著增加。用地塞米松可以抑制FasL的表达。LPS刺激12 h，可溶性Fas mRNA增高10倍，但染色阳性细胞未见明显增加。在以上研究的基础上，作者把以上2种细胞培养的上清液加入肝细胞或者大鼠的T淋巴细胞后，通过Fas途径引起了细胞凋亡。这些体外研究提示了枯否细胞和内皮细胞不仅调节肝实质细胞凋亡，而且还调节血循环中的淋巴细胞。而清除淋巴细胞可能是这些非实质细胞的另一重要作用。因而推测枯否细胞和内皮细胞早期产生FasL可能参加清除凋亡的淋巴细胞，而通过产生可溶性的Fas来起到保护肝细胞的作用。
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内皮细胞与枯否细胞的凋亡类似，也可通过肿瘤坏死因子和Fas系统介导[12]。而且对灌流的肝脏研究发现某些毒物可以选择性的引起内皮细胞的凋亡[13]。
2.3 肝脏星状细胞的凋亡
肝脏星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是细胞外基质的主要细胞来源，它在肝纤维化和肝硬化的形成中有重要作用。但是，对它凋亡的研究甚少。
最近，Saile B等报道了在体外和体内对星状细胞凋亡及其调控的研究[14]。对大鼠肝脏星状细胞的分离和培养发现，静止的HSC中没有凋亡，而在HSC活化的过程中有凋亡出现。而且在此过程中，Fas和FasL的表达增加，用阻断Fas的抗体可以完全阻止正常和已经进入凋亡周期的星状细胞，用其激活抗体可以显著增加凋亡细胞。凋亡的调控蛋白bcl-2和P53在HSC的活化过程中也均有升高。在对CCl4所至大鼠急性肝损伤的模型中也发现，在损伤开始的24 h内，在HSC活化和增生的同时，没有观察到凋亡，而在恢复期的96 h，凋亡的HSC出现，并伴随有肝组织中的HSC减少。同时发现凋亡的HSC位于Fas和FasL表达增多的同一区域内。
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以上对HSC凋亡及Fas系统在其中有重要作用的研究引起了学者们的重视。Richard评价认为在肝脏损伤修复的过程中，活化增生后的HSC有2种命运[15]：一是回到静止状态，二是可能通过凋亡等途径而死亡。而上述的研究证实了第2种途径，这在HSC的研究中非常重要。他又提出了以下问题：由于培养HSC的上清液中未发现可溶性的Fas和FasL，那么细胞与细胞间的连接是否是HSC凋亡的必要条件?细胞外基质的增加对于启动HSC凋亡有什么意义?在慢性肝病中，如果凋亡发生在受损伤的区域，HSC如何保持细胞数量的增加?回答这些问题和对星状细胞凋亡的深入研究，将会对细胞外基质的产生从而对肝纤维化和肝硬化的发生机制和治疗有新的认识。
综上所述，在肝脏的各种细胞之间，相互作用十分复杂。各型细胞均可以表达Fas和FasL，肝细胞、枯否细胞和内皮细胞还可表达可溶性的Fas，在慢性肝炎的病人血清中也发现有可溶性Fas增加[16]。按照Hiromatsu的观点[17]，Fas及FasL可以通过与邻近细胞间的作用引起细胞凋亡；通过包膜内陷和折叠而作用于自身细胞引起凋亡；通过可溶性的FasL引起自身和细胞间的凋亡。
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在慢性肝病中，除了Fas介导的细胞凋亡，细胞间还通过其他因素的作用相互影响。如Gressner等曾证实在受损肝脏中[18]，活化的肝星状细胞可能通过旁分泌TGF-β，参与肝细胞的凋亡机制，由于反复组织损伤引起的慢性炎症会引起细胞因子的合成，这些细胞因子也可能通过对各型细胞凋亡的影响，使得纤维化不断发展。
所以，目前对肝脏细胞凋亡及Fas系统的作用研究还有待进一步深入，这也将促进对人类肝脏疾病的认识及治疗。
参考文献
1，Galle P.Apoptosis in liver disease.J Hepatol,1997,27:405～412
2，Feldmann G.Liver Apoptosis.J Hepatol,1997,26(Suppl 2):1～11
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3，周一鸣,陈林芬.病毒感染与Fas/APO-1和TNF-α介导的肝细胞凋亡.国外医学病毒学分册,1998,5(1):1～4
4，Rourier E.Fas involvement in Ca2+-independent T cell-mediated cytotoxicity.J Exp Med,1993,177:195
5，Markus M,Ulrich W,Patrice D,et al.Regulation of CD95(APO-1/Fas) receptor and ligand expression by lipopolysaccaride and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells.Hepatology,1998,27:200～208
6，Hiramatsu N,Hayashi N,Katayama K,et al.Immunohistochemical detection of Fas antigen in liver tissue of patients with chronic hepatitis C.Hepatology,1997,19:1354～1359
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7，Giffith T S,Ferguson T A.The role of FasL-induced apoptosis in immune privilege.Immunol Today,1997,18:240～244
8，陈乃玲.细胞凋亡在病毒性肝炎及原发性肝癌中的表达.胃肠病学和肝脏病学杂志,1997,6(3):222～224
9，郎振为,王海舰.乙型肝炎患者肝组织中FasL的检测.中华肝脏病杂志,1998,6(2):87～88
10，胡瑾华,张玲霞.慢性病毒性肝炎肝组织FasL及其mRNA的表达.中华内科杂志,1997,86(10):658
11，Krams S,Fox C,Beatty P,et al.Human hepatocytes produce an isoform of Fas that inhibits apoptosis.Transplantation,1998,65(5):713～721
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12，Shi J,Fujieda H,Kokubo Y,et al.Apoptosis of neutrophils and their elimination by Kupffer cell in rat liver.Hepatology,1996,24:1256～1263
13，Motoyama S,Minamiya Y,Saito S,et al.Hydrogen peroxide derived from hepatocytes induces sinusoidal endothelial cell apoptosis in perfused hypoxic rat liver.Gastroenterology,1998,114(1):153～163
14，Saile B,Knittel T,Schott P,et al.CD95/CD95L-mediated apoptosis of the he-patic stellate cell.A mechanism terminating uncontrolled hepatic stellate cell proliferation during hepatic tissue repair.Am J Pathol,1997,151:1265～1272
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15，Richard A.Life or death: The fate of the hepatic stellate cell following hepatic injury.Hepaology,1998,27:1447～1448
16，Norio H,Mita E.Fas system and apoptosis in viral hepatitis.J Gastroenterol Hepatol,1997,12:S223～226
17，Hiromatsu K,Yashiyasu A.Increased Fas antigen expression in murine retrovirus-induced immuno-deficiency syndrome,MAIDS.Eur J Immunol,1994,24:2446～2451
18，Gressner A,Polzar B,Lahme B,et al.Induction of rat liver parenchymal cell apoptosis by hepatic myofibroblasts via transforming growth factor β.Hepatology,1996,23:571～581
收稿日期：1999-06-18, 百拇医药
单位：首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心
关键词：
首都医科大学学报000438 细胞凋亡是近年医学研究的热点，已经证明它在人类多种组织存在并与许多疾病有关。对肝脏凋亡的研究发现在肝脏主要的细胞中，包括肝细胞、枯否细胞、内皮细胞和星状细胞等，由Fas途径介导的凋亡占非常重要的地位。加强对它的研究对于暴发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及肝脏肿瘤的发病机制和治疗有很大意义。
首次在肝脏中发现细胞凋亡的是澳大利亚科学家John Kerr。1965年他在结扎大鼠肝门静脉数小时后发现了2种形态完全不同的细胞死亡，肝左右叶的终末静脉周围形成大量坏死小块，外周的肝实质不断退化萎缩。在此过程中，发现有散在的个别的肝细胞不断变成圆形的原生质小团，其中的溶酶体并未被破坏。他于1972年提出了apoptosis的概念。此后，从细胞形态、生物化学以及基因/分子3个水平开始了对凋亡的研究。而自从Fas(1989)和Fasl(1993)相继被克隆成功后，对Fas系统的认识及其在肝脏的作用也迅速加深[1，2]。
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1 Fas系统及其调控
Fas又称Apo-1，现命名为CD95。属于肿瘤坏死因子/神经生长因子受体(TNFR/NGFR)家族，是介导细胞凋亡的细胞表面蛋白。它由319个氨基酸组成，相对分子质量4.1万。Fas主要以膜受体的形式存在，也可通过转录水平的不同拼接产生可溶性分子。Fas配体(Fas ligand,FasL)是Ⅱ型跨膜蛋白，相对分子质量4万。它也可分泌或脱落至细胞外，成为1种可溶性的活性分子。
现在认为Fas与FasL结合后，首先启动Fas第230位氨基酸处的死亡区域(death domain)与相应蛋白发生反应，然后传递信息进入细胞内部[3]。在参与细胞凋亡的众多信号传导途径中，Fas系统的信号传导主要是通过鞘磷脂途径。实验证明Fas与其单抗结合后，激活酸性鞘磷脂酶产生神经酰胺，神经酰胺可使丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸化。同时细胞内钙离子升高，推测神经酰胺和钙离子是信号传导途径中的第2信使。
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有许多基因参与调节细胞凋亡，包括c-myc，c-jun，c-fos，P53以及bcl-2等许多基因。其中抗凋亡的基因有bcl-2，bcl-XL，bcl-W，mcl-1，A1等，促进凋亡的基因有bax，bak，bcl-XS，bad等。凋亡的调控非常复杂，细胞是否进入凋亡取决于促凋亡基因和抗凋亡基因之间的平衡。
2 肝脏细胞的凋亡
2.1 肝脏实质细胞的凋亡
肝实质细胞主要指肝细胞(hepatocyte)。肝细胞的凋亡存在于病毒性、免疫性、药物性肝病和肝脏肿瘤中，对动物的体外和体内研究均证实许多种毒物可以启动肝细胞的凋亡。
以病毒性肝炎为例，肝脏受到病毒等因素的刺激后，主要通过免疫细胞介导的细胞毒作用清除病毒。现在已经明确CTL细胞介导的靶细胞毒效应的分子机制有2个：一是以TNF-穿孔素为基础的脱颗粒途径，二是Fas-FasL相互作用诱导靶细胞凋亡，而且目前认为肝细胞凋亡主要是通过第2种途径实现的。Rourier等证实了这种途径，首先CTL细胞表面的TCR/CD3复合体与靶细胞表面的抗原-NHC-I类分子复合体通过双识别而紧密结合，然后CTL细胞被诱导表达出FasL，接着FasL与被病毒感染的肝细胞表面的Fas结合，从而使肝细胞凋亡[4]。
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体外对肝细胞培养研究发现用脂多糖刺激后，功能性Fas显著增加而FasL mRNA保持低水平[5]。地塞米松可以显著增加FasL的表达。加入把非实质细胞(枯否细胞和窦内皮细胞)培养的上清液后，肝细胞凋亡增多。
在慢性乙型、丙型病毒性肝炎等肝病中，国内外的研究均发现Fas和FasL的表达同时增加，在汇管区等炎症活跃的区域增加明显，并随炎症的严重程度而增加[6～9]。这些发现打破了经典的Fas介导的凋亡途径，即肝细胞仅表达Fas，而CTL细胞表达FasL。现在认为肝细胞可以同时表达Fas和FasL，这个观点也因为在慢性肝病患者的肝细胞中发现有FasL的mRNA表达而得到再次证实[10]。
在对人肝脏和肝细胞纯培养中观察到：在正常肝脏中，有多种类型的Fas存在。肝细胞可以产生可溶性的Fas，它特异性地阻断了Fas介导的凋亡[11]。这一发现对于保护肝细胞及肝移植方面有重要意义。
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2.2 肝脏非实质细胞的凋亡
枯否细胞(Kupffer cell,KC)和肝窦内皮细胞(sinusoidal endothelial cell,SEC)的凋亡：枯否细胞可以通过肿瘤坏死因子(TNF-α)和Fas系统介导凋亡[12]。Markus等对原代培养的大鼠枯否细胞、内皮细胞和肝细胞进行研究[5]，观察Fas和FasL及其mRNA的表达。用脂多糖(LPS)刺激后6 h，枯否细胞和内皮细胞FasL的mRNA升高3～5倍之后下降。24 h内FasL染色阳性的细胞数显著增加。用地塞米松可以抑制FasL的表达。LPS刺激12 h，可溶性Fas mRNA增高10倍，但染色阳性细胞未见明显增加。在以上研究的基础上，作者把以上2种细胞培养的上清液加入肝细胞或者大鼠的T淋巴细胞后，通过Fas途径引起了细胞凋亡。这些体外研究提示了枯否细胞和内皮细胞不仅调节肝实质细胞凋亡，而且还调节血循环中的淋巴细胞。而清除淋巴细胞可能是这些非实质细胞的另一重要作用。因而推测枯否细胞和内皮细胞早期产生FasL可能参加清除凋亡的淋巴细胞，而通过产生可溶性的Fas来起到保护肝细胞的作用。
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内皮细胞与枯否细胞的凋亡类似，也可通过肿瘤坏死因子和Fas系统介导[12]。而且对灌流的肝脏研究发现某些毒物可以选择性的引起内皮细胞的凋亡[13]。
2.3 肝脏星状细胞的凋亡
肝脏星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)是细胞外基质的主要细胞来源，它在肝纤维化和肝硬化的形成中有重要作用。但是，对它凋亡的研究甚少。
最近，Saile B等报道了在体外和体内对星状细胞凋亡及其调控的研究[14]。对大鼠肝脏星状细胞的分离和培养发现，静止的HSC中没有凋亡，而在HSC活化的过程中有凋亡出现。而且在此过程中，Fas和FasL的表达增加，用阻断Fas的抗体可以完全阻止正常和已经进入凋亡周期的星状细胞，用其激活抗体可以显著增加凋亡细胞。凋亡的调控蛋白bcl-2和P53在HSC的活化过程中也均有升高。在对CCl4所至大鼠急性肝损伤的模型中也发现，在损伤开始的24 h内，在HSC活化和增生的同时，没有观察到凋亡，而在恢复期的96 h，凋亡的HSC出现，并伴随有肝组织中的HSC减少。同时发现凋亡的HSC位于Fas和FasL表达增多的同一区域内。
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以上对HSC凋亡及Fas系统在其中有重要作用的研究引起了学者们的重视。Richard评价认为在肝脏损伤修复的过程中，活化增生后的HSC有2种命运[15]：一是回到静止状态，二是可能通过凋亡等途径而死亡。而上述的研究证实了第2种途径，这在HSC的研究中非常重要。他又提出了以下问题：由于培养HSC的上清液中未发现可溶性的Fas和FasL，那么细胞与细胞间的连接是否是HSC凋亡的必要条件?细胞外基质的增加对于启动HSC凋亡有什么意义?在慢性肝病中，如果凋亡发生在受损伤的区域，HSC如何保持细胞数量的增加?回答这些问题和对星状细胞凋亡的深入研究，将会对细胞外基质的产生从而对肝纤维化和肝硬化的发生机制和治疗有新的认识。
综上所述，在肝脏的各种细胞之间，相互作用十分复杂。各型细胞均可以表达Fas和FasL，肝细胞、枯否细胞和内皮细胞还可表达可溶性的Fas，在慢性肝炎的病人血清中也发现有可溶性Fas增加[16]。按照Hiromatsu的观点[17]，Fas及FasL可以通过与邻近细胞间的作用引起细胞凋亡；通过包膜内陷和折叠而作用于自身细胞引起凋亡；通过可溶性的FasL引起自身和细胞间的凋亡。
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在慢性肝病中，除了Fas介导的细胞凋亡，细胞间还通过其他因素的作用相互影响。如Gressner等曾证实在受损肝脏中[18]，活化的肝星状细胞可能通过旁分泌TGF-β，参与肝细胞的凋亡机制，由于反复组织损伤引起的慢性炎症会引起细胞因子的合成，这些细胞因子也可能通过对各型细胞凋亡的影响，使得纤维化不断发展。
所以，目前对肝脏细胞凋亡及Fas系统的作用研究还有待进一步深入，这也将促进对人类肝脏疾病的认识及治疗。
参考文献
1，Galle P.Apoptosis in liver disease.J Hepatol,1997,27:405～412
2，Feldmann G.Liver Apoptosis.J Hepatol,1997,26(Suppl 2):1～11
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3，周一鸣,陈林芬.病毒感染与Fas/APO-1和TNF-α介导的肝细胞凋亡.国外医学病毒学分册,1998,5(1):1～4
4，Rourier E.Fas involvement in Ca2+-independent T cell-mediated cytotoxicity.J Exp Med,1993,177:195
5，Markus M,Ulrich W,Patrice D,et al.Regulation of CD95(APO-1/Fas) receptor and ligand expression by lipopolysaccaride and dexamethasone in parenchymal and nonparenchymal rat liver cells.Hepatology,1998,27:200～208
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10，胡瑾华,张玲霞.慢性病毒性肝炎肝组织FasL及其mRNA的表达.中华内科杂志,1997,86(10):658
11，Krams S,Fox C,Beatty P,et al.Human hepatocytes produce an isoform of Fas that inhibits apoptosis.Transplantation,1998,65(5):713～721
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12，Shi J,Fujieda H,Kokubo Y,et al.Apoptosis of neutrophils and their elimination by Kupffer cell in rat liver.Hepatology,1996,24:1256～1263
13，Motoyama S,Minamiya Y,Saito S,et al.Hydrogen peroxide derived from hepatocytes induces sinusoidal endothelial cell apoptosis in perfused hypoxic rat liver.Gastroenterology,1998,114(1):153～163
14，Saile B,Knittel T,Schott P,et al.CD95/CD95L-mediated apoptosis of the he-patic stellate cell.A mechanism terminating uncontrolled hepatic stellate cell proliferation during hepatic tissue repair.Am J Pathol,1997,151:1265～1272
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15，Richard A.Life or death: The fate of the hepatic stellate cell following hepatic injury.Hepaology,1998,27:1447～1448
16，Norio H,Mita E.Fas system and apoptosis in viral hepatitis.J Gastroenterol Hepatol,1997,12:S223～226
17，Hiromatsu K,Yashiyasu A.Increased Fas antigen expression in murine retrovirus-induced immuno-deficiency syndrome,MAIDS.Eur J Immunol,1994,24:2446～2451
18，Gressner A,Polzar B,Lahme B,et al.Induction of rat liver parenchymal cell apoptosis by hepatic myofibroblasts via transforming growth factor β.Hepatology,1996,23:571～581
收稿日期：1999-06-18, 百拇医药