促性腺激素释放激素刺激诱导排卵和受孕的研究
作者：徐仙 于黎明 刘满梅 何秉洁 张灵武
单位：(宁夏医学院附属医院妇产科，银川 750004)
关键词：促性腺激素释放激素；不孕；排卵
宁夏医学院学报000408 摘要：目的：探讨促性腺激素释放激素(GnRH)刺激诱导排卵和受孕的临床效应。方法：24例无排卵性不孕症者，采用周期肌注GnRH促排卵治疗，其中15例先做GnRH垂体刺激试验。结果：GnRH刺激试验反应正常型12例，均有排卵，亢进型2例。周期排卵率87.50%(21/24)，周期性妊娠率为29.17%(7/24)，其中4例已足月分娩，2例现孕6月，另1例于孕38d时自然流产。结论：GnRH具有经济、安全、方便和易于推广等优点，故GnRH刺激试验应作为治疗前常规筛查方法，是诱发排卵的有效方法。
中图分类号：R714.13 文献标识码：A
, http://www.100md.com
文章编号：1005-8486(2000)04-0249-03]
Effect of Pulsatile Gonadotropin-releasing Hormone use
on Pituitary,Ovarian Response and Pregnancy
XU Xian YU Li-ming LIU Man-mei et al
(Affiliated Hosp.Ningxia Med.Coll.,Yinchuan 750004)
Abstract：Objective:To investigate the clinical effect of Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)on inducing ovulation.Methods:Twenty four anovulated infertile women were injected GnRH,among them 15 infertilers were performed GnRH stimulating test before inducing ovulation.Results:Twelve cases respanses with GnRH stimulating test were normal and ovulated,2 cases showed hyperreaction;ovulation rate was 87.50%(21/24),pregnancy rate 29.17%(7/24),4 cases experinced term labor,2 cases were in pregnancy over 6 months,1-case natural abortion on day 38. Conclusions:Intramuscular injection GnRH is of economical,safe,convenient and easy popularization adventages,and therefore is an effective method of inducing ovulation.
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Key words:gonatropin-releasing hormone;infertility;ovulation
促性腺激素释放激素(GnRH)系下丘脑弓状核合成与分泌的十肽激素，在GnRH周期波动的刺激下，垂体前叶促性腺激素分泌细胞GnRH受体增加，促卵泡素(FSH)及黄体生成素(LH)释放，刺激卵泡发育，诱发排卵。本文采用GnRH(戈那瑞林，丽珠集团丽宝生物制药公司生产)对24例无排卵性不孕者实施垂体刺激以及诱发排卵，探讨垂体的反应性和GnRH周期肌注诱导排卵的临床效应。
1 资料与方法
1.1 研究对象 1997年6月～1999年6月，选自我院生殖内分泌门诊无排卵型不孕患者24例(均经月经第1d诊断性刮宫病理证实)。年龄25～33岁(平均29.3±3.1岁)，病程2～8年，均为原发性不孕症，体重指数在正常范围内，排除输卵管及男方不育因素。血清FSH、LH基础值正常者9例，异常15例；泌乳素增高者2例；E2水平减低4例。其中8例以前接受过克罗米酚，三苯氧胺，已烯雌酚等内分泌药物治疗无效，3例用中药治疗，13例未治疗。
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1.2 GnRH垂体刺激试验 选择血清FSH、LH基础水平异常者15例，在卵泡早期(月经周期第3-7d)晨8-9时空腹进行，将GnRH25μg溶于2ml生理盐水中，30s内静脉推注，于注药前(0)及注药后30、60、90、120min分别抽血2ml，分离血清置-40℃低温冰箱保存，采用放射免疫法测定FSH、LH水平(药盒由天津九鼎医学生物技术公司提供)。阳性诊断标准：FSH最高峰值比其基础值上升2倍以上，LH上升了3倍以上者为阳性；若LH峰值上升>5倍则为亢进型[1]。
1.3 治疗方法 月经周期规则者，或周期不规则者，先在周期第3～5d每日服克罗米酚50mg，连服5d，也可与低剂量雌激素，溴隐亭配伍使用。于月经周期第10d开始，肌肉注射戈那瑞林25μg/d，连续3～5d。从周期第12d起观察唾液结晶取代宫颈粘液评分[2]。B超监测卵泡发育及排卵[3]。当卵泡直径≥18mm时，肌注绒毛膜促性腺激素(hCG)10000U，嘱其36～42h或有下腹坠痛时性交2～3次。排卵后3d肌注1次hCG2000U，1周2次，共3～4次，以维持黄体功能。若基础体温上升≥18d或末次hCG注射后7d未来月经，则检测尿hCG以确定妊娠。
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2 结果
2.1 GnRH刺激试验 15例GnRH试验中，正常反应12例，亢进反应2例，结合B超下卵巢形态学改变，诊断为多囊卵巢综合征(PCOS)；无反应1例。
2.2 用药及排卵情况 所有病例均治疗观察一个周期，GnRH用量最少50μg，最多175μg,平均102.08±33μg。GnRH刺激试验正常反应型12例和FSH、LH基础正常者9例均有排卵，其中7例多卵泡发育，有2个以上的成熟卵泡(≥18mm)；亢进反应2例均为多个直径2～10mm的小卵泡，无优势卵泡，未排卵；无反应1例，超声检查双侧卵巢平均体积较小，用量至175μg，仍未见发育卵泡，故放弃促进排卵治疗。治疗周期排卵率为87.50%(21/24)。
2.3 妊娠率 24例中有7例妊娠，周期妊娠率是29.17%(7/24)，1例双胎，余均为单胎，其中4例已足月分娩，2例现孕6月，另一例孕38d时自然流产(病理亦证实)。24个治疗周期未发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)及三胎以上妊娠。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 GnRH刺激试验的临床应用
垂体有两个功能池，其中之一为即刻释放池，在短暂GnRH刺激下迅速释放，代表垂体的敏感性和储存。GnRH刺激试验可反映垂体FSH，LH的分泌与储备功能，判断垂体的反应性，协助诊断内分泌失调的病因。本研究对血清FSH、LH基础值异常者15例实施GnRH刺激试验，结果表明：正常反应12例，均有排卵；亢进反应2例，诊断为PCOS，治疗后为多个小卵泡，无优势卵泡；无反应1例，用量至175μg,未见发育卵泡，说明垂体反应状态与促性腺激素基础水平有关，有正常反应者治疗效果亦佳，而对PCOS患者则不是GnRH治疗的最佳适应症，可能与其自身的其它机能异常有关[4]。相反，无反应型，揭示垂体对GnRH不敏感，促排卵效果较差。笔者认为，对于激素改变与临床症状不符合者，亦应作GnRH刺激试验，有助于PCOS的及时诊断和垂体病变的确定，避免部分患者漏诊误诊而影响治疗。
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3.2 GnRH与促排卵的关系
下丘脑存在两个调节GnRH分泌的中心，即持续性分泌中心和周期性中心，雌激素对前者起负反馈效应，而对后者发挥正反馈。克罗米酚主要作用于前者，解除雌激素的负反馈作用，刺激下丘脑内源性GnRH的释放，但它并不能使周期性中心释放大量GnRH和促进垂体分泌LH峰[5]。因此部分患者对克罗米酚无效，表现为无排卵，血清FSH、LH、E2水平正常或低下。由此笔者在卵泡早期应用克罗米酚促下丘脑持续性中心产生内源性GnRH，使卵泡生长发育；或有卵泡产生但不能成熟者，在卵泡中晚期使用外源性GnRH以补充下丘脑周期性中心释放GnRH的不足，克服了单用克罗米酚的缺点。本文用此治疗方案，24例中有21例排卵，排卵率为87.50%，其中1例用克罗米酚多次治疗曾失败，且E2水平较低。笔者在周期第3d加用雌激素0.125mg，连服5d，后改为0.25mg直到周期第17d，排卵后即临床妊娠。一般认为，E2水平低下者应选用GnRH加小剂量雌激素，以提高垂体的敏感性促进卵泡成熟，提高排卵率和妊娠率。
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3.3 GnRH与妊娠率
OHSS是人绝经期促性腺激素(HMG)诱导排卵时出现的一种较为严重的不良反应[6]，而GnRH则不会发生OHSS，大多为单个排卵[5]。可见GnRH诱发排卵要比HMG优越而且经济，每周期平均用量仅为102.08±33μg。笔者还发现卵泡成熟后，即使未用hCG，卵泡亦可自发破裂，这与体内高LH有关，但排卵时间不易确定。GnRH最常见的并发症是黄体功能不健，因此我们于排卵后体温上升3d开始肌注hCG，维持黄体功能，以预防早孕流产。本组24例中有7例妊娠，周期妊娠率为29.17%，1例双胎，其余为单胎妊娠，其中4例已足月分娩，2例现孕6个月，有1例于孕38天自然流产，流产率为14.29%，与一般人群相似。目前对GnRH疗效的评价是初步的，需要在临床上实践中进一步完善和积累经验。
宁夏卫生厅科研基金资助课题
参考文献：
, 百拇医药
[1] 陆湘云.促性腺激素释放激素及其类似物在妇产科的应用[M].上海：上海医科大学出版计，1994，56-59
[2] 徐 仙，石红梅，赵 红，等.观察唾液结晶监测排卵的新方法[J].宁夏医学杂志，1999，21(11)：696
[3] 徐 仙，何秉洁，张 莉，等.超声及宫颈粘液评分在未破裂卵泡黄素化综合征诊断中的价值[J].天津医药，1999，27(4)：204
[4] Erie S,Jeffreu R,Ziegler D,et al.Effects of GnRH agonist on pituitory and ovarian responses to pulsatile GnRH therapy in PCOS[J].Fertil Steril,1989,52:547
[5] 徐 仙.不孕症治疗的研究进展[J].宁夏医学杂志，1999，21(8)：512
[6] 徐 仙,张 莉，赵君利，等.HMG-hCG周期治疗原发性闭经妊娠成功1例[J].宁夏医学院学报，1997，19(3)：91
收稿日期：1999-08-12, 百拇医药
单位：(宁夏医学院附属医院妇产科，银川 750004)
关键词：促性腺激素释放激素；不孕；排卵
宁夏医学院学报000408 摘要：目的：探讨促性腺激素释放激素(GnRH)刺激诱导排卵和受孕的临床效应。方法：24例无排卵性不孕症者，采用周期肌注GnRH促排卵治疗，其中15例先做GnRH垂体刺激试验。结果：GnRH刺激试验反应正常型12例，均有排卵，亢进型2例。周期排卵率87.50%(21/24)，周期性妊娠率为29.17%(7/24)，其中4例已足月分娩，2例现孕6月，另1例于孕38d时自然流产。结论：GnRH具有经济、安全、方便和易于推广等优点，故GnRH刺激试验应作为治疗前常规筛查方法，是诱发排卵的有效方法。
中图分类号：R714.13 文献标识码：A
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文章编号：1005-8486(2000)04-0249-03]
Effect of Pulsatile Gonadotropin-releasing Hormone use
on Pituitary,Ovarian Response and Pregnancy
XU Xian YU Li-ming LIU Man-mei et al
(Affiliated Hosp.Ningxia Med.Coll.,Yinchuan 750004)
Abstract：Objective:To investigate the clinical effect of Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)on inducing ovulation.Methods:Twenty four anovulated infertile women were injected GnRH,among them 15 infertilers were performed GnRH stimulating test before inducing ovulation.Results:Twelve cases respanses with GnRH stimulating test were normal and ovulated,2 cases showed hyperreaction;ovulation rate was 87.50%(21/24),pregnancy rate 29.17%(7/24),4 cases experinced term labor,2 cases were in pregnancy over 6 months,1-case natural abortion on day 38. Conclusions:Intramuscular injection GnRH is of economical,safe,convenient and easy popularization adventages,and therefore is an effective method of inducing ovulation.
, http://www.100md.com
Key words:gonatropin-releasing hormone;infertility;ovulation
促性腺激素释放激素(GnRH)系下丘脑弓状核合成与分泌的十肽激素，在GnRH周期波动的刺激下，垂体前叶促性腺激素分泌细胞GnRH受体增加，促卵泡素(FSH)及黄体生成素(LH)释放，刺激卵泡发育，诱发排卵。本文采用GnRH(戈那瑞林，丽珠集团丽宝生物制药公司生产)对24例无排卵性不孕者实施垂体刺激以及诱发排卵，探讨垂体的反应性和GnRH周期肌注诱导排卵的临床效应。
1 资料与方法
1.1 研究对象 1997年6月～1999年6月，选自我院生殖内分泌门诊无排卵型不孕患者24例(均经月经第1d诊断性刮宫病理证实)。年龄25～33岁(平均29.3±3.1岁)，病程2～8年，均为原发性不孕症，体重指数在正常范围内，排除输卵管及男方不育因素。血清FSH、LH基础值正常者9例，异常15例；泌乳素增高者2例；E2水平减低4例。其中8例以前接受过克罗米酚，三苯氧胺，已烯雌酚等内分泌药物治疗无效，3例用中药治疗，13例未治疗。
, http://www.100md.com
1.2 GnRH垂体刺激试验 选择血清FSH、LH基础水平异常者15例，在卵泡早期(月经周期第3-7d)晨8-9时空腹进行，将GnRH25μg溶于2ml生理盐水中，30s内静脉推注，于注药前(0)及注药后30、60、90、120min分别抽血2ml，分离血清置-40℃低温冰箱保存，采用放射免疫法测定FSH、LH水平(药盒由天津九鼎医学生物技术公司提供)。阳性诊断标准：FSH最高峰值比其基础值上升2倍以上，LH上升了3倍以上者为阳性；若LH峰值上升>5倍则为亢进型[1]。
1.3 治疗方法 月经周期规则者，或周期不规则者，先在周期第3～5d每日服克罗米酚50mg，连服5d，也可与低剂量雌激素，溴隐亭配伍使用。于月经周期第10d开始，肌肉注射戈那瑞林25μg/d，连续3～5d。从周期第12d起观察唾液结晶取代宫颈粘液评分[2]。B超监测卵泡发育及排卵[3]。当卵泡直径≥18mm时，肌注绒毛膜促性腺激素(hCG)10000U，嘱其36～42h或有下腹坠痛时性交2～3次。排卵后3d肌注1次hCG2000U，1周2次，共3～4次，以维持黄体功能。若基础体温上升≥18d或末次hCG注射后7d未来月经，则检测尿hCG以确定妊娠。
, http://www.100md.com
2 结果
2.1 GnRH刺激试验 15例GnRH试验中，正常反应12例，亢进反应2例，结合B超下卵巢形态学改变，诊断为多囊卵巢综合征(PCOS)；无反应1例。
2.2 用药及排卵情况 所有病例均治疗观察一个周期，GnRH用量最少50μg，最多175μg,平均102.08±33μg。GnRH刺激试验正常反应型12例和FSH、LH基础正常者9例均有排卵，其中7例多卵泡发育，有2个以上的成熟卵泡(≥18mm)；亢进反应2例均为多个直径2～10mm的小卵泡，无优势卵泡，未排卵；无反应1例，超声检查双侧卵巢平均体积较小，用量至175μg，仍未见发育卵泡，故放弃促进排卵治疗。治疗周期排卵率为87.50%(21/24)。
2.3 妊娠率 24例中有7例妊娠，周期妊娠率是29.17%(7/24)，1例双胎，余均为单胎，其中4例已足月分娩，2例现孕6月，另一例孕38d时自然流产(病理亦证实)。24个治疗周期未发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)及三胎以上妊娠。
, 百拇医药
3 讨论
3.1 GnRH刺激试验的临床应用
垂体有两个功能池，其中之一为即刻释放池，在短暂GnRH刺激下迅速释放，代表垂体的敏感性和储存。GnRH刺激试验可反映垂体FSH，LH的分泌与储备功能，判断垂体的反应性，协助诊断内分泌失调的病因。本研究对血清FSH、LH基础值异常者15例实施GnRH刺激试验，结果表明：正常反应12例，均有排卵；亢进反应2例，诊断为PCOS，治疗后为多个小卵泡，无优势卵泡；无反应1例，用量至175μg,未见发育卵泡，说明垂体反应状态与促性腺激素基础水平有关，有正常反应者治疗效果亦佳，而对PCOS患者则不是GnRH治疗的最佳适应症，可能与其自身的其它机能异常有关[4]。相反，无反应型，揭示垂体对GnRH不敏感，促排卵效果较差。笔者认为，对于激素改变与临床症状不符合者，亦应作GnRH刺激试验，有助于PCOS的及时诊断和垂体病变的确定，避免部分患者漏诊误诊而影响治疗。
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3.2 GnRH与促排卵的关系
下丘脑存在两个调节GnRH分泌的中心，即持续性分泌中心和周期性中心，雌激素对前者起负反馈效应，而对后者发挥正反馈。克罗米酚主要作用于前者，解除雌激素的负反馈作用，刺激下丘脑内源性GnRH的释放，但它并不能使周期性中心释放大量GnRH和促进垂体分泌LH峰[5]。因此部分患者对克罗米酚无效，表现为无排卵，血清FSH、LH、E2水平正常或低下。由此笔者在卵泡早期应用克罗米酚促下丘脑持续性中心产生内源性GnRH，使卵泡生长发育；或有卵泡产生但不能成熟者，在卵泡中晚期使用外源性GnRH以补充下丘脑周期性中心释放GnRH的不足，克服了单用克罗米酚的缺点。本文用此治疗方案，24例中有21例排卵，排卵率为87.50%，其中1例用克罗米酚多次治疗曾失败，且E2水平较低。笔者在周期第3d加用雌激素0.125mg，连服5d，后改为0.25mg直到周期第17d，排卵后即临床妊娠。一般认为，E2水平低下者应选用GnRH加小剂量雌激素，以提高垂体的敏感性促进卵泡成熟，提高排卵率和妊娠率。
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3.3 GnRH与妊娠率
OHSS是人绝经期促性腺激素(HMG)诱导排卵时出现的一种较为严重的不良反应[6]，而GnRH则不会发生OHSS，大多为单个排卵[5]。可见GnRH诱发排卵要比HMG优越而且经济，每周期平均用量仅为102.08±33μg。笔者还发现卵泡成熟后，即使未用hCG，卵泡亦可自发破裂，这与体内高LH有关，但排卵时间不易确定。GnRH最常见的并发症是黄体功能不健，因此我们于排卵后体温上升3d开始肌注hCG，维持黄体功能，以预防早孕流产。本组24例中有7例妊娠，周期妊娠率为29.17%，1例双胎，其余为单胎妊娠，其中4例已足月分娩，2例现孕6个月，有1例于孕38天自然流产，流产率为14.29%，与一般人群相似。目前对GnRH疗效的评价是初步的，需要在临床上实践中进一步完善和积累经验。
宁夏卫生厅科研基金资助课题
参考文献：
, 百拇医药
[1] 陆湘云.促性腺激素释放激素及其类似物在妇产科的应用[M].上海：上海医科大学出版计，1994，56-59
[2] 徐 仙，石红梅，赵 红，等.观察唾液结晶监测排卵的新方法[J].宁夏医学杂志，1999，21(11)：696
[3] 徐 仙，何秉洁，张 莉，等.超声及宫颈粘液评分在未破裂卵泡黄素化综合征诊断中的价值[J].天津医药，1999，27(4)：204
[4] Erie S,Jeffreu R,Ziegler D,et al.Effects of GnRH agonist on pituitory and ovarian responses to pulsatile GnRH therapy in PCOS[J].Fertil Steril,1989,52:547
[5] 徐 仙.不孕症治疗的研究进展[J].宁夏医学杂志，1999，21(8)：512
[6] 徐 仙,张 莉，赵君利，等.HMG-hCG周期治疗原发性闭经妊娠成功1例[J].宁夏医学院学报，1997，19(3)：91
收稿日期：1999-08-12, 百拇医药