国产盐酸左旋氧氟沙星分散片药代动力学及生物利用度研究
作者：周文 李朝武 薛玉英 靖百谦 王雪瓶 韩文修
单位：山东医科大学附属医院药剂科，济南市250012
关键词：盐酸左旋氧氟沙星；高效液相色谱；生物利用度；生物等效性；药代动力学
中国药房000417
摘要：目的：对国产盐酸左旋氧氟沙星分散片药代动力学及生物利用度进行研究。方法：12名健康志愿者交叉口服单剂量盐酸左旋氧氟沙星分散片和左旋氧氟沙星片剂200mg，应用HPLC法测定其经时血药浓度。结果：实验数据经3p97程序处理，两制剂口服吸收符合二室模型。盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片各相关药代动力学参数：Cmax分别为(1.14±0.29)mg/L和(1.18±0.31)mg/L，Tmax分别为(1.05±0.87)h和(1.04±0.83)h，AUC分别为(6.92±2.19)mg/(L·h)和(6.92±2.04)mg/(L·h)。根据盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片血药浓度-时间曲线下面积，AUC计算盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为(100.8±17.69)%。经方差分析及双单侧t检验和(1α～2α)置信区间分析，显示两制剂AUC值在制剂间、周期间和个体间均无显著性差异。结论：盐酸左旋氧氟沙星分散片与盐酸左旋氧氟沙星片具有生物等效性。
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中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)04-0173-02
Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Domestic Levofoxacin Distributive Tablet in Healthy Volunteers
ZHOU Wen
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
LI Chaowu
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
, 百拇医药
XUE Yuying
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
JING Baiqian
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
WANG Xueping
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
HAN Wenxiu
, http://www.100md.com
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT：OBJECTIVE：The pharmacokinetics and relative bioavailability of domestic levofoxacin distributive tablet in healthy volunteers were studied.METHODS：A single oral 200mg dose of domestic levofoxacin distributive tablet or imported levofoxacin tablet was given to 12 healthy male volunteers in a randomized cross-over clinical study.The serum concentrations of levofoxacin were determined by HPLC.The pharmacokinetics parameters were analyzed by 3p97 computer software.RESULTS：The serum concentration-time curve fitted to two compartment model,and the main pharmacokinetic parameters of domestic distributive tablet and imported tablet were as follows respectively.Cmax=(1.14± 0.29)mg/L and (1.18± 0.31)mg/L,Tmax=(1.05± 0.87)h and (1.04± 0.83)h,AUC=(6.92± 2.19)mg/(L· h)and (6.92± 2.04)mg/(L· h).The relative bioavailability of domestic was (100.8± 17.69)%.There were no significant difference between the domestic distributive tablet and imported tablet.CONCLUSION：The domestic distributive tablet and imported tablet are bioequivalent.
, 百拇医药
KEY WORDS：levofoxacin； HPLC； bioavailability； bioequivalence； pharmacokinetics
盐酸左旋氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)是喹诺酮类氧氟沙星(Ofloxacin)的光学活性L-型异构体[S—(—)—OFLX]。氧氟沙星是有高抗菌活性L-型异构体和低抗菌活性D-型异构体以1∶1比例构成的外消旋混合物。左旋氧氟沙星的体外活性是外消旋体的2倍，为右消旋体的8倍～128倍[1]，且毒性作用更少。左旋氧氟沙星对革兰氏阳性菌及包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌株，有广谱和高度抗菌活性，其抗菌活性是OFLX的2倍。口服吸收完全，血药浓度高，半衰期较长，受到临床医师和患者的欢迎。目前，国内、外已开发上市多种左旋氧氟沙星片剂，药代动力学及生物利用度研究也多有报道，但左旋氧氟沙星分散片剂型未见报道。本实验对盐酸左旋氧氟沙星新剂型分散片药代动力学和生物利用度进行研究，以期为盐酸左旋氧氟沙星分散片的临床应用提供科学依据。
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1 材料与方法
1.1试验药品及仪器
1.1.1药品与试剂：供试品：盐酸左旋氧氟沙星分散片(山东济南东风制药厂，规格100mg/片，批号981005)；对照品：盐酸左旋氧氟沙星片(昆山双鹤药业有限责任公司，规格100mg/片，批号9901131)；盐酸左旋氧氟沙星标准品、内标双氯芬酸钾均由济南东风制药厂提供。乙腈：色谱纯，天津四友生物医学技术有限公司；醋酸：分析纯，上海试剂一厂；乙醋乙酯：分析纯，上海试剂一厂；双蒸馏去离子水：本实验室自制。血清：本院血库提供。
1.1.2仪器：美国Waters-3000型高效液相色谱仪，Waters-481型紫外检测器，Waters515型泵，Waters-745型数据处理机，YKH-Ⅱ型旋涡振荡器(江西医疗器械厂)，LXJ-Ⅱ型离心机(上海医用分析仪器厂)。
1.1.3受试对象及给药设计：12名男性健康志愿者，山东医科大学在校学生，平均年龄(20.08±1.16)a；平均体重(63.33±3.68)kg；平均身高(1.73±0.34)m。在充分了解本试验目的、方法和试验药品的药理及毒理作用后，签署志愿者知情同意书。试验前，志愿者进行血、尿常规，肝、肾功能，心电图及全身生化检查，合格者入选。志愿者本人及家族病史调查，无药物过敏史及变态反应病史，实验前2wk内未服用任何药物，试验中禁服其它药物，受试期间禁烟、酒、茶，进统一标准餐，并在指定范围内活动。
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1.2试验方法
1.2.1采用随机分组交叉试验设计方法。12名健康志愿者随机分为两组，试验前1d晚8时后禁食，次晨8时供试品组口服盐酸左旋氧氟沙星分散片200mg，先以50ml水分散，再用150ml温开水送服；对照品组口服盐酸左旋氧氟沙星片200mg，200ml温开水送服。2h后，进统一低脂肪低蛋白标准餐。服药前，取肘静脉血3ml为空白对照。服药后，分别于0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0及24.0h，取肘静脉血3ml。血标本置离心管中，37℃水浴孵化1h，离心分离血清，—20℃冷冻保存至测定。间隔2wk后，交叉给药，重复上述试验。
1.2.2服药后，收集0～2、2～4、4～8、8～12、12～24h尿液，准确记录尿量，留取1ml测定尿药浓度，计算累积排药量Xu0～24。
1.3血药浓度测定方法
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1.3.1色谱分析条件：天津色谱分析仪器有限公司KromasilC18色谱柱(250mm×4.6mm5μ)；流动相为乙腈∶醋酸(0.05mol/L)60∶40，V/V，流速ml/min；检测波长294nm，室温测定。盐酸左旋氧氟沙星、双氯芬酸钾保留时间分别为5.14min和14.99min。
1.3.2血清样本处理：取血清样品1ml，置5ml离心管中，依次加入内标液100μl(双氯芬酸钾10mg/L)、乙酸乙酯4ml，旋涡振荡5min，3000rpm×10min离心，取上清液3ml，60℃水浴蒸干。100μl流动相溶解残渣，10μl进样测定。
1.3.3尿液标本处理：取尿液样品100μl，置5ml离心管中，依次加入内标液80μl(双氯芬酸钾1g/L)，加异丙醇100μl，振荡离心，上清液10μl进样测定。
1.3.4生物标本的测定：(1)血清标准曲线制备：取空白血清0.9ml，分别加入适量盐酸左旋氧氟沙星标准液，使血清中盐酸左旋氧氟沙星浓度分别为0.2、0.5、1.0、2.0、4.0mg/L。按照血清样品处理方法，提取测定，进行分析。以盐酸左旋氧氟沙星与内标双氯芬酸钾面积比对浓度进行线性回归，得标准曲线方程为Y=0.5828X—0.009，r=0.9999。结果表明，血清中盐酸左旋氧氟沙星浓度在0.25～4.0mg/L范围内，浓度与面积比有良好线性关系。(2)尿液标准曲线制备：取空白尿液0.9ml，分别加入适量盐酸左旋氧氟沙星标准液，使其浓度分别为50、100、150、200、500mg/L。按照尿液标本处理方法，处理测定。以盐酸左旋氧氟沙星与内标双氯芬酸钾面积比对浓度进行线性回归，回归方程为Y=8.8761X+0.0915，γ=0.9997。(3)回收率及精密度试验：精密配制浓度为0.5、1.0、2.0mg/L左旋氧氟沙星血清标本各5份，按血清标本处理项下操作，测得盐酸左旋氧氟沙星峰面积与内标峰面积比，从血清标准曲线上求得含量，计算回收率，结果见表1。
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表1人血清盐酸左旋氧氟沙星回收率(n=5)
浓度(μg/L)
回收率(%)
RSD(%)
0.5
103.2±3.90
3.78
1.0
99.8±3.35
3.35
2.0
100.3±2.86
, 百拇医药
2.85
取空白血清0.9ml，按血清标准曲线制备方法配制0.5、1.0、2.0mg/L高、中、低3种浓度各5份，按血清样品处理，在1d内测定，测得日内标准偏差；配制同样血清样品，按血清样品处理，每日测定，连续5d，求得日间标准偏差，结果见表2。
表2人血清盐酸左旋氧氟沙星精密度(n=5)
浓度(μg/L)
RSD日内(%)
RSD日间(%)
0.5
3.78
3.79
, http://www.100md.com 1.0
3.35
2.06
2.0
2.85
2.36
1.4数据处理
采用中国数学药理学分会编制3p97程序处理实验数据，对供试品与对照品的主要药代动力学参数进行统计学处理(配对t检验)，以对照品盐酸左旋氧氟沙星分散片药-时曲线下面积为标准，计算供试品盐酸左旋氧氟沙星片的相对生物利用度，利用方差分析和双单侧t检验对两种制剂生物等效性进行评价。
2 结果
2.1药代动力学研究
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12名健康志愿者，随机交叉，单剂量口服200mg盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片后，其平均血药浓度-时间数据经3p97实用药代动力学程序拟合，符合二室模型，与文献报道一致[2]，其药代动力学参数见表3，尿药排泄率见表4。经配对t检验，两组参数间差别无统计学意义(P>0.05)。
表3 12名健康志愿者口服盐酸左旋氧氟沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后药代动力学参数
药代动力学参数
分散片
普通片
T1/2(α)(h)
1.35±0.87
0.77±050
, 百拇医药
T1/2(β)(h)
7.78±2.63
7.67±3.42
T1/2Ka(h)
0.44±0.51
0.43±0.35
Tmax(h)
1.05±0.87
1.04±0.83
Cmax(mg/l)
1.14±0.29
, 百拇医药
1.18±0.31
AUC(mg/(L.H))
6.92±2.19
6.92±2.04
V/Fc(L)
118.30±32.24
106.18±34.70
Cls(L/H)
32.13±12.23
31.68±10.66
表4 12名健康志愿者单剂量口服盐酸左旋氧氟沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后平均尿药累计排泄量(mg)
, 百拇医药
时间(h)
尿中药物量(mg)
尿药总量(mg)
累计排泄率(%)
0-2
2-4
4-8
8-12
12-24
0-24
0-24
分散片
40.42
, 百拇医药
50.71
29.82
15.76
8.50
145.31
72.66
9.66
15.51
9.17
8.45
5.13
9.36
4.68
, 百拇医药
普通片
39.59
49.58
33.82
15.78
9.18
145.97
72.98
13.79
9.28
10.58
9.49
4.52
, http://www.100md.com
8.27
4.14
2.2盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度
根据以上药代动力学参数，求出盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为：
2.3统计分析
对供试品盐酸左旋氧氟沙星分散片和对照品盐酸左旋氧氟沙星片的研究证明，盐酸左旋氧氟沙星分散片相对盐酸左旋氧氟沙星片生物利用度为(100.8±17.69)%。经双单侧t检验、方差分析、(1α～2α)置信区间分析，两制剂AUC值在制剂间、周期间、个体间均无显著性差异。提示盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片具有生物等效性，为生物等效制剂。
3 讨论
本文采用高效液相色谱法对盐酸左旋氧氟沙星的血药浓度进行了测定。笔者采用乙酸乙酯提取血清中的盐酸左旋氧氟沙星，比文献报道二氯甲烷提取法[3]灵敏度高，操作方便。实验中采用双氯酚酸钾作为内标，虽然双氯酚酸钾化学结构与左氧氟沙星差别较大，但二者色谱行为相似，色谱峰完全分离，故双氯芬酸钾是理想的内标物。本实验方法重现性好，误差小，能满足血药浓度监测及药代动力学研究的需要。
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12名健康志愿者单剂量交叉口服盐酸左旋氧沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后，虽个体间药代动力学参数有差异，但经统计学处理无显著性差异。盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为(100.8±17.69)%。
分散片作为一种新剂型，既可像普通片剂口服，也可像干糖浆、颗粒剂、泡腾片迅速分散到水中服用，是一种临床应用更为方便的剂型。
参考文献：
[1]张永信译.DR-3355的体外与体内抗菌作用[J].国外医药-抗生素分册，1992，13(1)：53.
[2]Lode Hartmut,Gert Hoffken,Peter Oischewski Bemd,et al.Pharmacokinetics of ofloxacin after parenteral and oral administration[J].Antimicrobial agents Chemotherapy,1987,31(9)：1 338.
[3]张宏文，邵志高.反相高效液相色谱法测定左旋氧氟沙星血尿浓度[J].中国药房，1998，9(1)：28.
(收稿日期：1999-12-11 修回日期：2000-06-15), 百拇医药
单位：山东医科大学附属医院药剂科，济南市250012
关键词：盐酸左旋氧氟沙星；高效液相色谱；生物利用度；生物等效性；药代动力学
中国药房000417
摘要：目的：对国产盐酸左旋氧氟沙星分散片药代动力学及生物利用度进行研究。方法：12名健康志愿者交叉口服单剂量盐酸左旋氧氟沙星分散片和左旋氧氟沙星片剂200mg，应用HPLC法测定其经时血药浓度。结果：实验数据经3p97程序处理，两制剂口服吸收符合二室模型。盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片各相关药代动力学参数：Cmax分别为(1.14±0.29)mg/L和(1.18±0.31)mg/L，Tmax分别为(1.05±0.87)h和(1.04±0.83)h，AUC分别为(6.92±2.19)mg/(L·h)和(6.92±2.04)mg/(L·h)。根据盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片血药浓度-时间曲线下面积，AUC计算盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为(100.8±17.69)%。经方差分析及双单侧t检验和(1α～2α)置信区间分析，显示两制剂AUC值在制剂间、周期间和个体间均无显著性差异。结论：盐酸左旋氧氟沙星分散片与盐酸左旋氧氟沙星片具有生物等效性。
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中图分类号：R97 文献标识码：B 文章编号：1001-0408(2000)04-0173-02
Pharmacokinetics and Relative Bioavailability of Domestic Levofoxacin Distributive Tablet in Healthy Volunteers
ZHOU Wen
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
LI Chaowu
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
, 百拇医药
XUE Yuying
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
JING Baiqian
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
WANG Xueping
(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
HAN Wenxiu
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(Dept.of Pharmacy,Affiliated Hospital of Shandong Medical University,Jinan 250012)
ABSTRACT：OBJECTIVE：The pharmacokinetics and relative bioavailability of domestic levofoxacin distributive tablet in healthy volunteers were studied.METHODS：A single oral 200mg dose of domestic levofoxacin distributive tablet or imported levofoxacin tablet was given to 12 healthy male volunteers in a randomized cross-over clinical study.The serum concentrations of levofoxacin were determined by HPLC.The pharmacokinetics parameters were analyzed by 3p97 computer software.RESULTS：The serum concentration-time curve fitted to two compartment model,and the main pharmacokinetic parameters of domestic distributive tablet and imported tablet were as follows respectively.Cmax=(1.14± 0.29)mg/L and (1.18± 0.31)mg/L,Tmax=(1.05± 0.87)h and (1.04± 0.83)h,AUC=(6.92± 2.19)mg/(L· h)and (6.92± 2.04)mg/(L· h).The relative bioavailability of domestic was (100.8± 17.69)%.There were no significant difference between the domestic distributive tablet and imported tablet.CONCLUSION：The domestic distributive tablet and imported tablet are bioequivalent.
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KEY WORDS：levofoxacin； HPLC； bioavailability； bioequivalence； pharmacokinetics
盐酸左旋氧氟沙星(Levofloxacin，LVFX)是喹诺酮类氧氟沙星(Ofloxacin)的光学活性L-型异构体[S—(—)—OFLX]。氧氟沙星是有高抗菌活性L-型异构体和低抗菌活性D-型异构体以1∶1比例构成的外消旋混合物。左旋氧氟沙星的体外活性是外消旋体的2倍，为右消旋体的8倍～128倍[1]，且毒性作用更少。左旋氧氟沙星对革兰氏阳性菌及包括绿脓杆菌在内的革兰氏阴性菌株，有广谱和高度抗菌活性，其抗菌活性是OFLX的2倍。口服吸收完全，血药浓度高，半衰期较长，受到临床医师和患者的欢迎。目前，国内、外已开发上市多种左旋氧氟沙星片剂，药代动力学及生物利用度研究也多有报道，但左旋氧氟沙星分散片剂型未见报道。本实验对盐酸左旋氧氟沙星新剂型分散片药代动力学和生物利用度进行研究，以期为盐酸左旋氧氟沙星分散片的临床应用提供科学依据。
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1 材料与方法
1.1试验药品及仪器
1.1.1药品与试剂：供试品：盐酸左旋氧氟沙星分散片(山东济南东风制药厂，规格100mg/片，批号981005)；对照品：盐酸左旋氧氟沙星片(昆山双鹤药业有限责任公司，规格100mg/片，批号9901131)；盐酸左旋氧氟沙星标准品、内标双氯芬酸钾均由济南东风制药厂提供。乙腈：色谱纯，天津四友生物医学技术有限公司；醋酸：分析纯，上海试剂一厂；乙醋乙酯：分析纯，上海试剂一厂；双蒸馏去离子水：本实验室自制。血清：本院血库提供。
1.1.2仪器：美国Waters-3000型高效液相色谱仪，Waters-481型紫外检测器，Waters515型泵，Waters-745型数据处理机，YKH-Ⅱ型旋涡振荡器(江西医疗器械厂)，LXJ-Ⅱ型离心机(上海医用分析仪器厂)。
1.1.3受试对象及给药设计：12名男性健康志愿者，山东医科大学在校学生，平均年龄(20.08±1.16)a；平均体重(63.33±3.68)kg；平均身高(1.73±0.34)m。在充分了解本试验目的、方法和试验药品的药理及毒理作用后，签署志愿者知情同意书。试验前，志愿者进行血、尿常规，肝、肾功能，心电图及全身生化检查，合格者入选。志愿者本人及家族病史调查，无药物过敏史及变态反应病史，实验前2wk内未服用任何药物，试验中禁服其它药物，受试期间禁烟、酒、茶，进统一标准餐，并在指定范围内活动。
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1.2试验方法
1.2.1采用随机分组交叉试验设计方法。12名健康志愿者随机分为两组，试验前1d晚8时后禁食，次晨8时供试品组口服盐酸左旋氧氟沙星分散片200mg，先以50ml水分散，再用150ml温开水送服；对照品组口服盐酸左旋氧氟沙星片200mg，200ml温开水送服。2h后，进统一低脂肪低蛋白标准餐。服药前，取肘静脉血3ml为空白对照。服药后，分别于0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0及24.0h，取肘静脉血3ml。血标本置离心管中，37℃水浴孵化1h，离心分离血清，—20℃冷冻保存至测定。间隔2wk后，交叉给药，重复上述试验。
1.2.2服药后，收集0～2、2～4、4～8、8～12、12～24h尿液，准确记录尿量，留取1ml测定尿药浓度，计算累积排药量Xu0～24。
1.3血药浓度测定方法
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1.3.1色谱分析条件：天津色谱分析仪器有限公司KromasilC18色谱柱(250mm×4.6mm5μ)；流动相为乙腈∶醋酸(0.05mol/L)60∶40，V/V，流速ml/min；检测波长294nm，室温测定。盐酸左旋氧氟沙星、双氯芬酸钾保留时间分别为5.14min和14.99min。
1.3.2血清样本处理：取血清样品1ml，置5ml离心管中，依次加入内标液100μl(双氯芬酸钾10mg/L)、乙酸乙酯4ml，旋涡振荡5min，3000rpm×10min离心，取上清液3ml，60℃水浴蒸干。100μl流动相溶解残渣，10μl进样测定。
1.3.3尿液标本处理：取尿液样品100μl，置5ml离心管中，依次加入内标液80μl(双氯芬酸钾1g/L)，加异丙醇100μl，振荡离心，上清液10μl进样测定。
1.3.4生物标本的测定：(1)血清标准曲线制备：取空白血清0.9ml，分别加入适量盐酸左旋氧氟沙星标准液，使血清中盐酸左旋氧氟沙星浓度分别为0.2、0.5、1.0、2.0、4.0mg/L。按照血清样品处理方法，提取测定，进行分析。以盐酸左旋氧氟沙星与内标双氯芬酸钾面积比对浓度进行线性回归，得标准曲线方程为Y=0.5828X—0.009，r=0.9999。结果表明，血清中盐酸左旋氧氟沙星浓度在0.25～4.0mg/L范围内，浓度与面积比有良好线性关系。(2)尿液标准曲线制备：取空白尿液0.9ml，分别加入适量盐酸左旋氧氟沙星标准液，使其浓度分别为50、100、150、200、500mg/L。按照尿液标本处理方法，处理测定。以盐酸左旋氧氟沙星与内标双氯芬酸钾面积比对浓度进行线性回归，回归方程为Y=8.8761X+0.0915，γ=0.9997。(3)回收率及精密度试验：精密配制浓度为0.5、1.0、2.0mg/L左旋氧氟沙星血清标本各5份，按血清标本处理项下操作，测得盐酸左旋氧氟沙星峰面积与内标峰面积比，从血清标准曲线上求得含量，计算回收率，结果见表1。
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表1人血清盐酸左旋氧氟沙星回收率(n=5)
浓度(μg/L)
回收率(%)
RSD(%)
0.5
103.2±3.90
3.78
1.0
99.8±3.35
3.35
2.0
100.3±2.86
, 百拇医药
2.85
取空白血清0.9ml，按血清标准曲线制备方法配制0.5、1.0、2.0mg/L高、中、低3种浓度各5份，按血清样品处理，在1d内测定，测得日内标准偏差；配制同样血清样品，按血清样品处理，每日测定，连续5d，求得日间标准偏差，结果见表2。
表2人血清盐酸左旋氧氟沙星精密度(n=5)
浓度(μg/L)
RSD日内(%)
RSD日间(%)
0.5
3.78
3.79
, http://www.100md.com 1.0
3.35
2.06
2.0
2.85
2.36
1.4数据处理
采用中国数学药理学分会编制3p97程序处理实验数据，对供试品与对照品的主要药代动力学参数进行统计学处理(配对t检验)，以对照品盐酸左旋氧氟沙星分散片药-时曲线下面积为标准，计算供试品盐酸左旋氧氟沙星片的相对生物利用度，利用方差分析和双单侧t检验对两种制剂生物等效性进行评价。
2 结果
2.1药代动力学研究
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12名健康志愿者，随机交叉，单剂量口服200mg盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片后，其平均血药浓度-时间数据经3p97实用药代动力学程序拟合，符合二室模型，与文献报道一致[2]，其药代动力学参数见表3，尿药排泄率见表4。经配对t检验，两组参数间差别无统计学意义(P>0.05)。
表3 12名健康志愿者口服盐酸左旋氧氟沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后药代动力学参数
药代动力学参数
分散片
普通片
T1/2(α)(h)
1.35±0.87
0.77±050
, 百拇医药
T1/2(β)(h)
7.78±2.63
7.67±3.42
T1/2Ka(h)
0.44±0.51
0.43±0.35
Tmax(h)
1.05±0.87
1.04±0.83
Cmax(mg/l)
1.14±0.29
, 百拇医药
1.18±0.31
AUC(mg/(L.H))
6.92±2.19
6.92±2.04
V/Fc(L)
118.30±32.24
106.18±34.70
Cls(L/H)
32.13±12.23
31.68±10.66
表4 12名健康志愿者单剂量口服盐酸左旋氧氟沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后平均尿药累计排泄量(mg)
, 百拇医药
时间(h)
尿中药物量(mg)
尿药总量(mg)
累计排泄率(%)
0-2
2-4
4-8
8-12
12-24
0-24
0-24
分散片
40.42
, 百拇医药
50.71
29.82
15.76
8.50
145.31
72.66
9.66
15.51
9.17
8.45
5.13
9.36
4.68
, 百拇医药
普通片
39.59
49.58
33.82
15.78
9.18
145.97
72.98
13.79
9.28
10.58
9.49
4.52
, http://www.100md.com
8.27
4.14
2.2盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度
根据以上药代动力学参数，求出盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为：
2.3统计分析
对供试品盐酸左旋氧氟沙星分散片和对照品盐酸左旋氧氟沙星片的研究证明，盐酸左旋氧氟沙星分散片相对盐酸左旋氧氟沙星片生物利用度为(100.8±17.69)%。经双单侧t检验、方差分析、(1α～2α)置信区间分析，两制剂AUC值在制剂间、周期间、个体间均无显著性差异。提示盐酸左旋氧氟沙星分散片和盐酸左旋氧氟沙星片具有生物等效性，为生物等效制剂。
3 讨论
本文采用高效液相色谱法对盐酸左旋氧氟沙星的血药浓度进行了测定。笔者采用乙酸乙酯提取血清中的盐酸左旋氧氟沙星，比文献报道二氯甲烷提取法[3]灵敏度高，操作方便。实验中采用双氯酚酸钾作为内标，虽然双氯酚酸钾化学结构与左氧氟沙星差别较大，但二者色谱行为相似，色谱峰完全分离，故双氯芬酸钾是理想的内标物。本实验方法重现性好，误差小，能满足血药浓度监测及药代动力学研究的需要。
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12名健康志愿者单剂量交叉口服盐酸左旋氧沙星分散片及盐酸左旋氧氟沙星片200mg后，虽个体间药代动力学参数有差异，但经统计学处理无显著性差异。盐酸左旋氧氟沙星分散片相对生物利用度为(100.8±17.69)%。
分散片作为一种新剂型，既可像普通片剂口服，也可像干糖浆、颗粒剂、泡腾片迅速分散到水中服用，是一种临床应用更为方便的剂型。
参考文献：
[1]张永信译.DR-3355的体外与体内抗菌作用[J].国外医药-抗生素分册，1992，13(1)：53.
[2]Lode Hartmut,Gert Hoffken,Peter Oischewski Bemd,et al.Pharmacokinetics of ofloxacin after parenteral and oral administration[J].Antimicrobial agents Chemotherapy,1987,31(9)：1 338.
[3]张宏文，邵志高.反相高效液相色谱法测定左旋氧氟沙星血尿浓度[J].中国药房，1998，9(1)：28.
(收稿日期：1999-12-11 修回日期：2000-06-15), 百拇医药