高半胱氨酸血症与妇产科疾病关系的研究进展
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国外医学妇幼保健分册 1999年第10卷第4期
山东医科大学附属医院(250012) 李晓梅(综述) 江森(审校)
摘 要 90年代以来，有关高半胱氨酸血症(Hyperhomo-Cysteinemia,HHM)与血管疾病的研究相当活跃，大量的实验研究、临床流行病学研究及营养学研究表明；血浆高半胱氨(Homocysteine，Hcys)浓度增高为动、静脉血栓形成及血管病变的重要危险因子(Risk Factor,RF)。在妇产科领域，有关HHM与胎儿先天畸形、重复性流产、先兆子痫、IUGR及子宫内膜癌等疾病的关系也是近几年的研究热点，并已经取得了一定的研究成果，现就这些方面的进展作一综述。
主题词：1.高半胱氨酸/血液 2.妊娠并发症 3.生殖器疾病，女性
高半胱氨酸(Hcys)源于甲硫氨酸(Methionine,Met)，是在Met代谢过程中产生的。在细胞内，Hcys通过三条途径分别转化为Met和半胱氨酸(Cysteine,Cys)。需要的关键酶(Hingease)为 N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-Methylenetetr Oaydrofolate Reductase,MTHFR)，甲硫氨酸合成酶(Met-Synthetase),甜菜碱-Hcys甲基转移酶(Sugar Heel Hcys Methy1 Invertase)及胱硫醚-β-合成酶(Cystothioester-β-Synthatase,CβS)；维生素B12、B6和叶酸(Folic Acid)为Hcys代谢性转化的辅助因子(Helper Factor,HF)[1]。
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1.HHM形成原因及分类
Hcys代谢过程中任何关键酶或HF的缺乏，均可导致Hcys的代谢障碍，使Hcys蓄积，形成HHM。按其发生原因及轻重程度，将HHM分为两类：①遗传性重型HHM(Hcys≥100μmol/L)，纯合子型胱硫醚-β-合成酶缺乏最为常见，群体发生率为1/200 000～1/335 000；其次为MTHFR缺乏，约占5%～10%；②轻型HHM(Hcys 16～24μmol/L)或中型HHM(Hcys 25μmol/L～100μmol/L)。又分为基因缺陷型(Gene Defective Type)或获得型(Acquired Type)。基因缺陷型常见为MTHFR第677对碱基发生C突变为T，称为C677T突变[2]，导致MTHFR成为热不稳定性酶(Thermal Unstable Enzyme)，该酶活性明显下降，导致血中Hcys浓度升高。获得型HHM见于维生素B12、叶酸或维生素B6营养性缺乏。
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2.MTHFR基因、叶酸与HHM
MTHFR催化5,10-甲基甲氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，是Hcys重甲基化为Met的共同底物。人类MTHFR的cDNA长2.2kb，其表达物为有催化活性的酶分子，分子量约为70kDa，目前为止已发现MTHFR基因的15个突变，其中14个稀有突变与严重的MTHFR缺乏有关，1个常见错义突变即C677T突变与轻度酶缺陷有关，研究者发现，这一常见突变与三种多因素疾病有关；阻塞性血管疾病，NTDs和大肠癌。人类MTHFR基因与大鼠MTHFR及其细菌类似物有很明显的同源性，为研究这些基因突变导致的酶缺陷提供了实验材料。大量研究认为，MTHFR缺陷是发生血栓性疾病的独立危险因素，同时又有研究者发现，MTHFR C677T纯合子在叶酸水平低时才增加Hcys的浓度[3]，提示Hcys代谢过程中存在着基因-营养相互作用。C677T突变纯合子在人群中发生率为5%左右，且与种族及其相关因素(吸烟、饮酒、收缩压高、体力活动等)有关，并且该突变纯合子影响血Hcys的水平和持续时间也与上述因素有关。
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3.HHM与胎儿先天畸形
近几年最大的医学发现为围孕期(Periconceptional Period)补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可成功地降低胎儿神经管缺陷(Neural Tube Defects,NTDs)的发生率和复发率。大量的实验及临床研究表明，叶酸缺乏、C677T突变或两者同时是NTDs的危险因素，Oc等通过对82例NTDs患儿的母亲及260例正常对照妇女血中叶酸水平和C677T基因型关系的研究，认为MTHFR C677T纯合子不能解释全部NTDs患儿的母亲体内叶酸水平降低[4]。叶酸缺乏本身是NTDs发生的重要危险因素，其它叶酸依赖性基因变异也可通过叶酸减少而导致NTDs[5～7]。叶酸补充仍是预防NTDs发生的重要保护措施。叶酸可以通过增强C677T纯合型MTHFR活性，降低血中Hcys浓度，从而降低NTDs的发生率，但C677T突变只能解释50%以上的叶酸保护作用，叶酸对NTDs、先天性心脏病、IUGR、早产等的保护作用仍有部分原因未明。Schneider等发现MTHFR基因的另一变异体，第1298对碱基A突变为C，称之为A1298C突变，也可导致MTHFR活性下降，但无明显的Hcys增多或血中叶酸水平下降。其重要特征为，当A1298C突变和C677T突变杂合子同时存在可引起与C677T纯合子相同的症状；酶特异性活性下降、Hcys增多、叶酸水平下降，其检出率在NTDs组中为28%，正常对照组为20%，他们最后结论为两种MTHFR基因突变的杂合子结合可以解释一部分C677T突变纯合子不能解释的叶酸依赖性NTDs，此为另一个NTDs的基因危险因素[8]。
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4.HHM与重复性流产(Reduplicated Abortion,RA)
Guere等[9]对1例连续5次死胎(2次死胎，3次自然流产)患者进行全面检查，排除其它指标异常，仅发现血浆Hcys浓度明显升高，叶酸浓度低于正常，基因检测证实C677T为纯合子基因型。用叶酸15mg qb、维生素B61月后，血浆Hcys浓度降至正常。随后，此妇女再次怀孕，孕期持续用叶酸、维生素B6治疗，成功分娩一正常男婴，母、婴均无并发症。他们又对100例不明原因的RA患者进行回顾性调查发现：HHM发生率在患者组与对照组比较，差异无显著性，C677T纯合子基因型在RA组检出率为20%，与对照组差异亦无显著性，低叶酸浓度在RA组检出率为15%，Hcys最高值患者同时叶酸浓度降低和C677T为突变纯合子型。他们最后提出，RA为基因缺陷和营养状态相互作用的结果，C677T突变导致的酶活性降低，增加了叶酸缺乏的作用，导致Hcys向Met的重甲基化(Remethylation)过程受阻，致血中Hcys的浓度过高。HHM本身可能是一个最终代谢缺陷的标志，导致了早期妊娠丢失[9]。有的研究认为，轻、中度HHM是阻塞性动静脉疾病的独立性危险因子[10]，正是由于其血管破坏作用导致了RA，最主要的是胎盘结构和功能的破坏，加大了妊娠丢失的危险性，Eskes报道，通过对小鼠胚胎体外培养，发现叶酸和维生素B12依赖的Met去甲基化(Demethylation) 或重甲基化循环对于胚胎和胎儿生长至关重要，其机理可能是通过调节甲基供体，影响DNA、RNA、蛋白质和多肽的合成和表达[11]。另有研究报道，C667T突变与特发性抗磷脂抗体(Antiphosphalipid Antibody)有一定关系，两者可能有病理性的相互作用[12]，而抗磷脂抗体与RA的相关性已得到大量的研究结果支持，故C677T突变型所致的HHM也可能通过影响抗磷脂抗体导致胚胎早期丢失。补充叶酸对不明原因的RA患者降低Hcys浓度和增高叶酸浓度有确切疗效，并且不同的MTHFR基因型患者即纯合子、杂合子、野生型(Mild Type)对叶酸补充的效应不同，其中纯合子型最敏感，Hcys浓度降低最多[13]。
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5.HHM与子痫前期和IUGR
Nijemegan的HHM研究小组报道，HHM与多种疾病有关，其中先天性Met-Hcys代谢异常引起血管病变可导致胎儿宫内发育迟缓(IUGR)。Sohda等对67例先兆子痫(IE)患者、98例正常孕妇、260例健康成年妇女用PCR/RFLP法检测MTHFR基因C677T突变，发现IE患者中T677等位基因(Allele)及其纯合子发生率明显高于对照组，他们最后提出，C677T基因突变导致Hcys浓度增高，而引起的血管病变增加了IE的危险性，MTHFR基因的C677T突变是IE的基因危险因素之一[14]。有研究证明，叶酸和维生素B6摄入补充纠正HHM，对IE和IUGR病史的HHM患者有一定疗效，能减少IE发生率，增加胎儿体重。
6.HHM与妇科恶性肿瘤
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Esteller等对80例子宫内膜癌患者及60例对照组进行检测(DNA分析)，发现MTHFR基因型C677T突变携带者子宫内膜癌患者肿瘤分化程度更低，同时发现，另一基因突变型(CYP1A1)也与子宫内膜癌发病有较强联系，但需要扩大样本证实这些发现[15]。也有学者认为，卵巢癌细胞表面过度表达叶酸结合蛋白(Folic Acid Bindind Protein,FBP)与MTHFR有关[16]，尚需进一步明确其中的关系及叶酸代谢改变对卵巢癌的影响，以探索新的治疗途径。
7.结语
HHM是原发的基因突变与营养因子缺乏基础上相互作用的结果，这种相互作用是多种多因素疾病的危险因素，MTHFR基因突变在HHM、叶酸依赖性疾病及其它多因素疾病中的作用，仍需进一步研究。
主要参考文献
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[1]Stafara VD,Finazzi G,Mannucci PM,Blood,1996;87:3531
[2]Franco RF,Araujo AG,Guerreiro JF,et al.Thromb Haemost,1998;79(1):119
[3]Cuadnason V,stansbie D,Scott J.Atherosclerosis,1998;136(2):347
[4]Oc CY,Stevenson RE,Brown VK.Am J Med Genet,1996;63(4):610
[5]Molloy AM,Mills JL,Kirke PN,et al.Am J Med Genet,1998:78(2):155
[6]Hall J,Solehdin F,Eur J Pediatr,1998;157(6):445
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[7]Esks TK.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1998;78(2):169
[8]Van der Put NM,Gabreels F,Stevens EM,et al.Am J Hum Genet,1998;62(5):1044
[9]Guere I,Bellet H,Haffet M,et al.Fertil Steril,1998;69(1):152
[10]Preston FE,Rosendoal FR,Walker ID,et al.N Engl J Med,1996:348:913
[11]Eskes TK.Eur J Pediatr,1998;157 suppl 2:139
[12]Branch DW,Silver R,Pierangeli S,et al.Obstet Gynecol,1997:89:549
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[13]Nelen WL,Blom HJ,Thomas CM,et al.J Nutri,1998;128(8):1336
[14]Sohda S,Arinami T,Hamada H,et al.J Med Genet,1997;34(6):525
[15]Esteller M,Carcia A,Martinez Palones JM,et al.Carcinogenesis,1997;18(12):2307
[16]Viel A,Angese LD,Simone F,et al.Br J Cancer,1997;75(8):1105
录入：惠冬莉
校对：白艳萍, http://www.100md.com
摘 要 90年代以来，有关高半胱氨酸血症(Hyperhomo-Cysteinemia,HHM)与血管疾病的研究相当活跃，大量的实验研究、临床流行病学研究及营养学研究表明；血浆高半胱氨(Homocysteine，Hcys)浓度增高为动、静脉血栓形成及血管病变的重要危险因子(Risk Factor,RF)。在妇产科领域，有关HHM与胎儿先天畸形、重复性流产、先兆子痫、IUGR及子宫内膜癌等疾病的关系也是近几年的研究热点，并已经取得了一定的研究成果，现就这些方面的进展作一综述。
主题词：1.高半胱氨酸/血液 2.妊娠并发症 3.生殖器疾病，女性
高半胱氨酸(Hcys)源于甲硫氨酸(Methionine,Met)，是在Met代谢过程中产生的。在细胞内，Hcys通过三条途径分别转化为Met和半胱氨酸(Cysteine,Cys)。需要的关键酶(Hingease)为 N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-Methylenetetr Oaydrofolate Reductase,MTHFR)，甲硫氨酸合成酶(Met-Synthetase),甜菜碱-Hcys甲基转移酶(Sugar Heel Hcys Methy1 Invertase)及胱硫醚-β-合成酶(Cystothioester-β-Synthatase,CβS)；维生素B12、B6和叶酸(Folic Acid)为Hcys代谢性转化的辅助因子(Helper Factor,HF)[1]。
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1.HHM形成原因及分类
Hcys代谢过程中任何关键酶或HF的缺乏，均可导致Hcys的代谢障碍，使Hcys蓄积，形成HHM。按其发生原因及轻重程度，将HHM分为两类：①遗传性重型HHM(Hcys≥100μmol/L)，纯合子型胱硫醚-β-合成酶缺乏最为常见，群体发生率为1/200 000～1/335 000；其次为MTHFR缺乏，约占5%～10%；②轻型HHM(Hcys 16～24μmol/L)或中型HHM(Hcys 25μmol/L～100μmol/L)。又分为基因缺陷型(Gene Defective Type)或获得型(Acquired Type)。基因缺陷型常见为MTHFR第677对碱基发生C突变为T，称为C677T突变[2]，导致MTHFR成为热不稳定性酶(Thermal Unstable Enzyme)，该酶活性明显下降，导致血中Hcys浓度升高。获得型HHM见于维生素B12、叶酸或维生素B6营养性缺乏。
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2.MTHFR基因、叶酸与HHM
MTHFR催化5,10-甲基甲氢叶酸转化为5-甲基四氢叶酸，是Hcys重甲基化为Met的共同底物。人类MTHFR的cDNA长2.2kb，其表达物为有催化活性的酶分子，分子量约为70kDa，目前为止已发现MTHFR基因的15个突变，其中14个稀有突变与严重的MTHFR缺乏有关，1个常见错义突变即C677T突变与轻度酶缺陷有关，研究者发现，这一常见突变与三种多因素疾病有关；阻塞性血管疾病，NTDs和大肠癌。人类MTHFR基因与大鼠MTHFR及其细菌类似物有很明显的同源性，为研究这些基因突变导致的酶缺陷提供了实验材料。大量研究认为，MTHFR缺陷是发生血栓性疾病的独立危险因素，同时又有研究者发现，MTHFR C677T纯合子在叶酸水平低时才增加Hcys的浓度[3]，提示Hcys代谢过程中存在着基因-营养相互作用。C677T突变纯合子在人群中发生率为5%左右，且与种族及其相关因素(吸烟、饮酒、收缩压高、体力活动等)有关，并且该突变纯合子影响血Hcys的水平和持续时间也与上述因素有关。
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3.HHM与胎儿先天畸形
近几年最大的医学发现为围孕期(Periconceptional Period)补充叶酸或含叶酸的维生素复合剂可成功地降低胎儿神经管缺陷(Neural Tube Defects,NTDs)的发生率和复发率。大量的实验及临床研究表明，叶酸缺乏、C677T突变或两者同时是NTDs的危险因素，Oc等通过对82例NTDs患儿的母亲及260例正常对照妇女血中叶酸水平和C677T基因型关系的研究，认为MTHFR C677T纯合子不能解释全部NTDs患儿的母亲体内叶酸水平降低[4]。叶酸缺乏本身是NTDs发生的重要危险因素，其它叶酸依赖性基因变异也可通过叶酸减少而导致NTDs[5～7]。叶酸补充仍是预防NTDs发生的重要保护措施。叶酸可以通过增强C677T纯合型MTHFR活性，降低血中Hcys浓度，从而降低NTDs的发生率，但C677T突变只能解释50%以上的叶酸保护作用，叶酸对NTDs、先天性心脏病、IUGR、早产等的保护作用仍有部分原因未明。Schneider等发现MTHFR基因的另一变异体，第1298对碱基A突变为C，称之为A1298C突变，也可导致MTHFR活性下降，但无明显的Hcys增多或血中叶酸水平下降。其重要特征为，当A1298C突变和C677T突变杂合子同时存在可引起与C677T纯合子相同的症状；酶特异性活性下降、Hcys增多、叶酸水平下降，其检出率在NTDs组中为28%，正常对照组为20%，他们最后结论为两种MTHFR基因突变的杂合子结合可以解释一部分C677T突变纯合子不能解释的叶酸依赖性NTDs，此为另一个NTDs的基因危险因素[8]。
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4.HHM与重复性流产(Reduplicated Abortion,RA)
Guere等[9]对1例连续5次死胎(2次死胎，3次自然流产)患者进行全面检查，排除其它指标异常，仅发现血浆Hcys浓度明显升高，叶酸浓度低于正常，基因检测证实C677T为纯合子基因型。用叶酸15mg qb、维生素B61月后，血浆Hcys浓度降至正常。随后，此妇女再次怀孕，孕期持续用叶酸、维生素B6治疗，成功分娩一正常男婴，母、婴均无并发症。他们又对100例不明原因的RA患者进行回顾性调查发现：HHM发生率在患者组与对照组比较，差异无显著性，C677T纯合子基因型在RA组检出率为20%，与对照组差异亦无显著性，低叶酸浓度在RA组检出率为15%，Hcys最高值患者同时叶酸浓度降低和C677T为突变纯合子型。他们最后提出，RA为基因缺陷和营养状态相互作用的结果，C677T突变导致的酶活性降低，增加了叶酸缺乏的作用，导致Hcys向Met的重甲基化(Remethylation)过程受阻，致血中Hcys的浓度过高。HHM本身可能是一个最终代谢缺陷的标志，导致了早期妊娠丢失[9]。有的研究认为，轻、中度HHM是阻塞性动静脉疾病的独立性危险因子[10]，正是由于其血管破坏作用导致了RA，最主要的是胎盘结构和功能的破坏，加大了妊娠丢失的危险性，Eskes报道，通过对小鼠胚胎体外培养，发现叶酸和维生素B12依赖的Met去甲基化(Demethylation) 或重甲基化循环对于胚胎和胎儿生长至关重要，其机理可能是通过调节甲基供体，影响DNA、RNA、蛋白质和多肽的合成和表达[11]。另有研究报道，C667T突变与特发性抗磷脂抗体(Antiphosphalipid Antibody)有一定关系，两者可能有病理性的相互作用[12]，而抗磷脂抗体与RA的相关性已得到大量的研究结果支持，故C677T突变型所致的HHM也可能通过影响抗磷脂抗体导致胚胎早期丢失。补充叶酸对不明原因的RA患者降低Hcys浓度和增高叶酸浓度有确切疗效，并且不同的MTHFR基因型患者即纯合子、杂合子、野生型(Mild Type)对叶酸补充的效应不同，其中纯合子型最敏感，Hcys浓度降低最多[13]。
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5.HHM与子痫前期和IUGR
Nijemegan的HHM研究小组报道，HHM与多种疾病有关，其中先天性Met-Hcys代谢异常引起血管病变可导致胎儿宫内发育迟缓(IUGR)。Sohda等对67例先兆子痫(IE)患者、98例正常孕妇、260例健康成年妇女用PCR/RFLP法检测MTHFR基因C677T突变，发现IE患者中T677等位基因(Allele)及其纯合子发生率明显高于对照组，他们最后提出，C677T基因突变导致Hcys浓度增高，而引起的血管病变增加了IE的危险性，MTHFR基因的C677T突变是IE的基因危险因素之一[14]。有研究证明，叶酸和维生素B6摄入补充纠正HHM，对IE和IUGR病史的HHM患者有一定疗效，能减少IE发生率，增加胎儿体重。
6.HHM与妇科恶性肿瘤
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Esteller等对80例子宫内膜癌患者及60例对照组进行检测(DNA分析)，发现MTHFR基因型C677T突变携带者子宫内膜癌患者肿瘤分化程度更低，同时发现，另一基因突变型(CYP1A1)也与子宫内膜癌发病有较强联系，但需要扩大样本证实这些发现[15]。也有学者认为，卵巢癌细胞表面过度表达叶酸结合蛋白(Folic Acid Bindind Protein,FBP)与MTHFR有关[16]，尚需进一步明确其中的关系及叶酸代谢改变对卵巢癌的影响，以探索新的治疗途径。
7.结语
HHM是原发的基因突变与营养因子缺乏基础上相互作用的结果，这种相互作用是多种多因素疾病的危险因素，MTHFR基因突变在HHM、叶酸依赖性疾病及其它多因素疾病中的作用，仍需进一步研究。
主要参考文献
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[3]Cuadnason V,stansbie D,Scott J.Atherosclerosis,1998;136(2):347
[4]Oc CY,Stevenson RE,Brown VK.Am J Med Genet,1996;63(4):610
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[6]Hall J,Solehdin F,Eur J Pediatr,1998;157(6):445
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[7]Esks TK.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,1998;78(2):169
[8]Van der Put NM,Gabreels F,Stevens EM,et al.Am J Hum Genet,1998;62(5):1044
[9]Guere I,Bellet H,Haffet M,et al.Fertil Steril,1998;69(1):152
[10]Preston FE,Rosendoal FR,Walker ID,et al.N Engl J Med,1996:348:913
[11]Eskes TK.Eur J Pediatr,1998;157 suppl 2:139
[12]Branch DW,Silver R,Pierangeli S,et al.Obstet Gynecol,1997:89:549
, 百拇医药
[13]Nelen WL,Blom HJ,Thomas CM,et al.J Nutri,1998;128(8):1336
[14]Sohda S,Arinami T,Hamada H,et al.J Med Genet,1997;34(6):525
[15]Esteller M,Carcia A,Martinez Palones JM,et al.Carcinogenesis,1997;18(12):2307
[16]Viel A,Angese LD,Simone F,et al.Br J Cancer,1997;75(8):1105
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