恶性脑肿瘤综合治疗进展
龚德生(综述) 付震 刘信基(审校)
关键词：恶性肿瘤 综合治疗
恶性脑肿瘤生存期短、死亡率高、治疗困难。近年尽管CT、MRI、显微神经外科、激光、超声吸引等设备和技术的应用大大提高了恶性脑肿瘤的诊治水平，但其预后仍然很差：从症状出现到死亡平均期限不到半年，手术加放疗平均存活期未逾1年，联合应用手术及放、化疗1年生存率为45%，2年生存率20%，5年生存率仅6%[1]。胶质瘤细胞动力学研究表明，即使切除了99%的肿瘤，8周后就可增殖恢复到原来的大小。为延长恶性脑瘤的生存期，人们不断探索新疗法，不断取得新进展，现复习文献综述如下。
表1 常用抗胶质瘤药物分子量及通过BBB情况
分类
药名
, http://www.100md.com
分子量
CCNS/CCS
BBB
有效率(%)
环磷酰胺(Endoxam)
279
CCNS
-
卡氮芥(BCNU)
214
CCNS
+
50
, http://www.100md.com
环已亚硝脲(CCNU)
234
CCNS
+
44
烷化剂
甲基-CCNU
248
CCNS
+
13～22
PCNU
263
, http://www.100md.com
CCNS
+
嘧啶亚硝脲(ACNU)
309
CCNS
+
甲基苄肼(PCB)
258
CCNS
+
50
氮烯唑胺(DIC)
182
, 百拇医药
CCNS
+
氨甲蝶呤(MTX)
454
CCS
-
5-氟脲嘧啶(5 -Fu)
130
CCS
-
抗代谢类
呋氟脲嘧啶(FT207)
200
, 百拇医药
CCS
+
60
阿糖胞苷(Ara-C)
243
CCS
-
丝裂霉素(MMC)
334
CCNS
-
博来霉素(BLM)
1150
, 百拇医药
CNS
-
抗生素类
正定霉素(DM)
564
CCNS
-
阿霉素(ADM)
580
CCNS
-
光辉霉素(Mitromycin)
1084
, 百拇医药
CCNS
-
生物碱
长春新碱(VCR)
923
CCS
+
50
表鬼臼毒素(VM26)
657
CCS
+
38
, 百拇医药
杂类羟基脲(Hu)
76
CCS
+
CCS为细胞周期特异药，CCNS为细胞周期非特异药；BBB为血脑屏障， 单位为道尔顿
1 手术治疗
目的在于明确诊断，改善症状，减轻瘤负荷，为进一步治疗创造条件。目前多数学者认为，广泛切除肿瘤依然是最有效的治疗方法。铃木[2]推荐一种包括脑叶在内的广泛切除法，即开颅前30分钟静滴20%甘露醇500ml，开颅后先分离供血动脉主干，暂时阻断肿瘤血供，然后将肿瘤连同所在脑叶一并切除。不仅出血少，还能防止肿瘤细胞播散。认为加用甘露醇后阻断血供40分钟是安全的。此法适用于额、颞、枕叶肿瘤。随着显微手术的开展及激光、超声吸引、各种手术导向系统等设备的改进，以往认为不能手术的部位如第三脑室、松果体区和脑干肿瘤也可以手术切除[3，4]。如肿瘤不能广泛切除可在残腔放置放射性物质(磷32)作内照射治疗，或预置Ommaya贮液囊，为以后局部化疗及生物治疗作准备。对于复发性恶性脑瘤是否再手术治疗尚有争议，Harsh、于新等[5，6]认为，部分复发性恶性脑肿瘤再手术是可行的，值得提倡，甚至可以多次再手术治疗。
, 百拇医药
2 放射治疗
是恶性脑瘤重要的辅助疗法之一，特别是下丘脑、脑干等重要功能区肿瘤放疗更具优越性。一般术后1～2周即可开始。近年来放疗的进展主要包括照射剂量、照射野、时间间隔、放疗装置的改进及放射增敏剂的应用。Bloom[7]认为，成人常规放疗的最佳方案是：总剂量50Gy、每周照射5次，共30次照完。Walker等[8]报告总量增至60Gy，平均生存期可从28周延长至42周。每日多次小剂量照射可增加总剂量而无迟发性毒性反应。总的认为，全脑+病灶照射比单纯病灶照射、>50Gy比<50Gy，分隔照射比连续照射效果好。但70～80Gy已超过正常脑组织的最大耐受量，反而降低生存期，故不可取。放疗装置已从过去的深度X线、钴60发展到回旋加速器、重离子射线(质子、中子、π介子)，以及近年来应用的γ-刀和X-刀。恶性脑瘤内泛氧细胞可抗拒射线，多数胶质瘤对射线不敏感，治疗剂量往往接近正常脑组织的最大耐受量，故影响疗效。硝基咪唑类药物如Misonidazole、SR-2508、RO-03-8799等放射增敏剂可选择性增强缺氧细胞对射线的敏感性，比单纯放疗效果强30%～70%。
, http://www.100md.com
3 化学治疗
肿瘤组织由增殖期上的G1、S、G2、M期细胞群和非增殖期(G0)细胞群组成。肿瘤细胞增殖时间及增殖各期所需时间均不相同，化疗药物作用方式各异。G0期细胞虽不参与增殖，但具有增殖力，需要时即可转化为增殖群。如手术切除肿瘤后虽可使症状缓解，但残存的瘤细胞从过密状态解脱，对G0期细胞起“募集”作用，促使其向增殖期转化。故化疗不仅要控制和杀灭增殖期细胞，更要控制和杀灭G0期细胞。化疗药物分细胞周期特异性(CCS)和非特异性(CCNS)二类。多数学者主张联合化疗。即先选择对增殖期细胞和G0期细胞均有杀伤作用的CCNS类(如烷化剂)以影响其DNA合成，然后改用CCS类抗代谢药物以影响其RNA合成；或先用某种药物使瘤细胞分裂终止于某期，再用对该期敏感的药物治疗，称之为同步化化疗。资料证实，秋水仙碱和长春新碱能使增殖期细胞止步于M期，用药后24～72hM期细胞可增加数倍，此时对放疗最敏感，称为同步化放疗。同步化治疗可明显提高疗效。建议采取大剂量、短期突击疗法，间隔一定时间可循序重复治疗，不宜采用连续用药直至出现毒性反应才停药的长期治疗方案。宜选用抑制瘤细胞敏感而对正常脑组织毒性小，脂溶性高、分子量小、易通过血脑屏障(BBB)及肿瘤周围水肿带的药物。常用的脑肿瘤化疗药物的分子量、通过BBB的情况见表1，各种恶性脑瘤化疗药物的选择参考见表2。由于胶质瘤的异质性，化疗前最好作药敏试验，尽量选择疗效高、毒性低的药物[9]，亚硝基脲类问世以来，脑瘤化疗有较大进展，但20多年来临床应用仍以ACNU、BCNU和CCNU为主。
, 百拇医药
表2 各种恶性脑瘤常选用的化疗药物
肿瘤类型
可选用药物
胶质细胞瘤
卡氮芥、环已亚硝脲、ACNU争光霉素、消瘤芥、氨甲蝶呤、星形细胞及多形
溶癌呤、光辉霉素、阿霉素、VM26、顺铂、宁得朗
性胶质母细胞瘤
髓母细胞瘤
长春新碱、氨甲蝶呤、其他同星形细胞瘤
神经母细胞瘤
环磷酰胺、长春新碱、顺铂、前列腺素E，其他同星形细胞瘤
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转移瘤
环磷酰胺、塞替派、卡氮芥、环已亚硝脲、消瘤芥、氨甲
上皮癌
及腺癌蝶呤、争光霉素、5-Fu、溶癌呤、顺铂等
绒毛上皮癌
氨甲蝶呤、5-Fu、溶癌呤
口服、肌注、静滴等全身给药方法毒性反应强，又不易通过BBB，局部难以达到有效的治疗浓度，故疗效不佳。目前多主张经颈动脉、鞘内及肿瘤内给药。采用超选微导管技术予肿瘤供血动脉行化疗药物持续灌注，或经Ommaya管向瘤腔分次注入药物均可明显提高肿瘤局部药物浓度，疗效较好。
4 生物治疗
, 百拇医药
随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的发展，80年代Oldham[10]提出了生物反应调节理论(biologicalresponsemodifier，BRM)，建立了肿瘤生物治疗方法(被称为第四治疗程式)，给恶性肿瘤的治疗带来了新的转机。生物治疗主要包括：免疫活性细胞过继输注；淋巴因子/细胞因子的生产与应用；特异性自动免疫如瘤苗、单克隆抗体及其交联物的应用等。采用细胞工程技术已能大量生产巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)、及分泌单克隆抗体的杂交瘤细胞等；采用基因工程技术可以大量生产白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、免疫球蛋白因子及克隆刺激因子等。胶质瘤病人免疫功能低下已被许多实验研究和临床研究所证实。免疫治疗一直受到临床重视，因未找到胶质瘤的特异性抗原，故特异性主动、被动免疫治疗均未取得重大进展。目前仍以非特异性免疫治疗为主。早年人们已熟悉和应用的免疫制剂有卡介苗、云芝多糖K、左旋咪唑、干扰素等。
自杂交瘤技术问世后，人们先后成功地制备了多种肿瘤的单克隆抗体(单抗)。与化疗药物、放射性核素、细菌毒素、细胞因子等结合的单抗被誉为“生物导弹”，可选择性杀伤肿瘤细胞。1981年Schengy建立了抗人脑胶质瘤单抗，1990年后BerghBerthon等报告应用单抗免疫交联物治疗脑胶质瘤获得成功，使以单抗为载体进行脑肿瘤导向诊断和治疗成为近年的研究热点[11，12]。
, 百拇医药
白介素2(IL-2)是一种淋巴因子，在细胞免疫中起重要作用。它具有刺激T淋巴细胞增殖、活化NK、诱导产生CTL、诱导T淋巴细胞转化为LAK，刺激B细胞增殖并与干扰素协同促使B细胞分化产生免疫球蛋白，促进外周血淋巴细胞产生多种淋巴因子，诱导产生能识别肿瘤抗原的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等多种功能。Rosenberg等[13，14]首先发现荷瘤鼠脾淋巴细胞及肿瘤患者外周血淋巴细胞在体外经IL-2激活，培养后能杀伤自体及同种异体肿瘤细胞，继后又发现TIL在体外经IL-2激活，扩增后也具有识别和杀伤自身肿瘤细胞的作用，并成功地应用于临床。JacobsYoshida等[15，16]相继用LAK治疗恶性脑肿瘤取得了一定疗效。但制备LAK需抽取患者大量外周血，且体内应用时须同时应用大量IL-2。TIL具有高效、特异性抗肿瘤活性和低IL-2依赖性，体外可长期培养等优点，克服了LAK的不足之处。实验研究证实TIL抗肿瘤活力比LAK强50～100倍，被誉为第二代抗肿瘤效应细胞[17]，初步临床应用取得了可喜的效果，为恶性脑瘤的综合治疗开辟了一条新的途径。
, 百拇医药
基因治疗是近年来较热门的研究课题[18，19]。已经证实，胶质瘤的发生和发展与癌基因(如表皮生长因子及其受体基因)的扩增或过表达及抑癌基因(如P53Rb基因)的突变或丢失有关。脑肿瘤基因治疗的原理和方法主要有：(1)利用基因工程表达抗肿瘤生物活性物质，如在体外将淋巴因子基因装入对肿瘤有天然亲和性的淋巴细胞，再回输给机体，使之在肿瘤内产生大量淋巴因子，或将淋巴因子直接转入肿瘤细胞，使其在肿瘤细胞表达，从而杀伤肿瘤细胞；(2)在切除或灭活突变基因的同时，原位插入新的功能基因，或将具有特定功能的目的基因转移至宿主细胞(称基因置换或添加)，通过目的基因的表达促使肿瘤细胞自杀，如由逆转录病毒载体介导的HSV-TK基因就是一种对Ganciclovir(抗病毒药)敏感的目的基因，其表达产物是DNA聚合酶的抑制物，当使用Ganci-clovir时，整合了这种基因的肿瘤细胞就会因DNA合成受到抑制而死亡；(3)也可将克隆好的抑癌基因(如P53、Rb基因)转染给肿瘤细胞，通过其表达来抑制肿瘤生长。除常用的逆转录病毒载体介导的基因转移技术外，还可采用理化方法(如磷酸钙介导的DNA吸收、显微注射、电穿通等)和膜融合法(利用膜性载体、如脂质体、原生质体、红细胞膜等包裹DNA，输入机体与其受体发生融合而导入外源基因)。基因治疗历史尚短，大部分仍处于实验研究阶段，但已展示其光辉的前景。
, http://www.100md.com
5 温热疗法[20]
基础研究表明，肿瘤细胞对热的敏感性较正常细胞高，而且肿瘤组织血液循环差，血流缓慢甚至瘀滞，故散热较慢，受热时肿瘤内温度可高于正常组织5～9.5℃。高热状态下细胞膜破坏，核凝固，致细胞死亡。坏死细胞的分解产物能刺激人体免疫功能，热疗后的肿瘤又可增加对放疗及化疗的敏感性。故有人称温热治疗是恶性肿瘤的“第五疗法”。破坏肿瘤细胞的有效温度为41～43℃，脑肿瘤适于局部加温，具体方法有射频、超声、微波等。
6 综合治疗
单纯用任何一种方法均不能彻底根治恶性脑瘤。神经外科医生绝不能满足于切除了肿瘤就完成任务。外科手术仅仅是治疗工作的开始，还必需根据肿瘤生物学、细胞动力学、放射治疗学、药物学和免疫学等多学科的有关知识，分阶段应用多种方法进行综合治疗，才能获得较好的疗效。综合治疗的原则步骤是：首先在尽量保存重要神经功能的前提下，最大限度地切除肿瘤减轻瘤负荷；然后进行放疗以减少残存的瘤细胞，使其进入缓解期；再用化疗或与放疗同步进行化疗，进一步减少瘤细胞，巩固缓介期疗效；最后用生物疗法包括单抗交联物、TIL过继免疫治疗等。缓介期还可适时配合温热疗法、中医中药等治疗，争取根治。
作者单位：213003苏州医学院附属第三医院神经外科(龚德生 刘信基)；南京医科大学第一附属医院神经外科(付 震)
参考文献(略) , 百拇医药
关键词：恶性肿瘤 综合治疗
恶性脑肿瘤生存期短、死亡率高、治疗困难。近年尽管CT、MRI、显微神经外科、激光、超声吸引等设备和技术的应用大大提高了恶性脑肿瘤的诊治水平，但其预后仍然很差：从症状出现到死亡平均期限不到半年，手术加放疗平均存活期未逾1年，联合应用手术及放、化疗1年生存率为45%，2年生存率20%，5年生存率仅6%[1]。胶质瘤细胞动力学研究表明，即使切除了99%的肿瘤，8周后就可增殖恢复到原来的大小。为延长恶性脑瘤的生存期，人们不断探索新疗法，不断取得新进展，现复习文献综述如下。
表1 常用抗胶质瘤药物分子量及通过BBB情况
分类
药名
, http://www.100md.com
分子量
CCNS/CCS
BBB
有效率(%)
环磷酰胺(Endoxam)
279
CCNS
-
卡氮芥(BCNU)
214
CCNS
+
50
, http://www.100md.com
环已亚硝脲(CCNU)
234
CCNS
+
44
烷化剂
甲基-CCNU
248
CCNS
+
13～22
PCNU
263
, http://www.100md.com
CCNS
+
嘧啶亚硝脲(ACNU)
309
CCNS
+
甲基苄肼(PCB)
258
CCNS
+
50
氮烯唑胺(DIC)
182
, 百拇医药
CCNS
+
氨甲蝶呤(MTX)
454
CCS
-
5-氟脲嘧啶(5 -Fu)
130
CCS
-
抗代谢类
呋氟脲嘧啶(FT207)
200
, 百拇医药
CCS
+
60
阿糖胞苷(Ara-C)
243
CCS
-
丝裂霉素(MMC)
334
CCNS
-
博来霉素(BLM)
1150
, 百拇医药
CNS
-
抗生素类
正定霉素(DM)
564
CCNS
-
阿霉素(ADM)
580
CCNS
-
光辉霉素(Mitromycin)
1084
, 百拇医药
CCNS
-
生物碱
长春新碱(VCR)
923
CCS
+
50
表鬼臼毒素(VM26)
657
CCS
+
38
, 百拇医药
杂类羟基脲(Hu)
76
CCS
+
CCS为细胞周期特异药，CCNS为细胞周期非特异药；BBB为血脑屏障， 单位为道尔顿
1 手术治疗
目的在于明确诊断，改善症状，减轻瘤负荷，为进一步治疗创造条件。目前多数学者认为，广泛切除肿瘤依然是最有效的治疗方法。铃木[2]推荐一种包括脑叶在内的广泛切除法，即开颅前30分钟静滴20%甘露醇500ml，开颅后先分离供血动脉主干，暂时阻断肿瘤血供，然后将肿瘤连同所在脑叶一并切除。不仅出血少，还能防止肿瘤细胞播散。认为加用甘露醇后阻断血供40分钟是安全的。此法适用于额、颞、枕叶肿瘤。随着显微手术的开展及激光、超声吸引、各种手术导向系统等设备的改进，以往认为不能手术的部位如第三脑室、松果体区和脑干肿瘤也可以手术切除[3，4]。如肿瘤不能广泛切除可在残腔放置放射性物质(磷32)作内照射治疗，或预置Ommaya贮液囊，为以后局部化疗及生物治疗作准备。对于复发性恶性脑瘤是否再手术治疗尚有争议，Harsh、于新等[5，6]认为，部分复发性恶性脑肿瘤再手术是可行的，值得提倡，甚至可以多次再手术治疗。
, 百拇医药
2 放射治疗
是恶性脑瘤重要的辅助疗法之一，特别是下丘脑、脑干等重要功能区肿瘤放疗更具优越性。一般术后1～2周即可开始。近年来放疗的进展主要包括照射剂量、照射野、时间间隔、放疗装置的改进及放射增敏剂的应用。Bloom[7]认为，成人常规放疗的最佳方案是：总剂量50Gy、每周照射5次，共30次照完。Walker等[8]报告总量增至60Gy，平均生存期可从28周延长至42周。每日多次小剂量照射可增加总剂量而无迟发性毒性反应。总的认为，全脑+病灶照射比单纯病灶照射、>50Gy比<50Gy，分隔照射比连续照射效果好。但70～80Gy已超过正常脑组织的最大耐受量，反而降低生存期，故不可取。放疗装置已从过去的深度X线、钴60发展到回旋加速器、重离子射线(质子、中子、π介子)，以及近年来应用的γ-刀和X-刀。恶性脑瘤内泛氧细胞可抗拒射线，多数胶质瘤对射线不敏感，治疗剂量往往接近正常脑组织的最大耐受量，故影响疗效。硝基咪唑类药物如Misonidazole、SR-2508、RO-03-8799等放射增敏剂可选择性增强缺氧细胞对射线的敏感性，比单纯放疗效果强30%～70%。
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3 化学治疗
肿瘤组织由增殖期上的G1、S、G2、M期细胞群和非增殖期(G0)细胞群组成。肿瘤细胞增殖时间及增殖各期所需时间均不相同，化疗药物作用方式各异。G0期细胞虽不参与增殖，但具有增殖力，需要时即可转化为增殖群。如手术切除肿瘤后虽可使症状缓解，但残存的瘤细胞从过密状态解脱，对G0期细胞起“募集”作用，促使其向增殖期转化。故化疗不仅要控制和杀灭增殖期细胞，更要控制和杀灭G0期细胞。化疗药物分细胞周期特异性(CCS)和非特异性(CCNS)二类。多数学者主张联合化疗。即先选择对增殖期细胞和G0期细胞均有杀伤作用的CCNS类(如烷化剂)以影响其DNA合成，然后改用CCS类抗代谢药物以影响其RNA合成；或先用某种药物使瘤细胞分裂终止于某期，再用对该期敏感的药物治疗，称之为同步化化疗。资料证实，秋水仙碱和长春新碱能使增殖期细胞止步于M期，用药后24～72hM期细胞可增加数倍，此时对放疗最敏感，称为同步化放疗。同步化治疗可明显提高疗效。建议采取大剂量、短期突击疗法，间隔一定时间可循序重复治疗，不宜采用连续用药直至出现毒性反应才停药的长期治疗方案。宜选用抑制瘤细胞敏感而对正常脑组织毒性小，脂溶性高、分子量小、易通过血脑屏障(BBB)及肿瘤周围水肿带的药物。常用的脑肿瘤化疗药物的分子量、通过BBB的情况见表1，各种恶性脑瘤化疗药物的选择参考见表2。由于胶质瘤的异质性，化疗前最好作药敏试验，尽量选择疗效高、毒性低的药物[9]，亚硝基脲类问世以来，脑瘤化疗有较大进展，但20多年来临床应用仍以ACNU、BCNU和CCNU为主。
, 百拇医药
表2 各种恶性脑瘤常选用的化疗药物
肿瘤类型
可选用药物
胶质细胞瘤
卡氮芥、环已亚硝脲、ACNU争光霉素、消瘤芥、氨甲蝶呤、星形细胞及多形
溶癌呤、光辉霉素、阿霉素、VM26、顺铂、宁得朗
性胶质母细胞瘤
髓母细胞瘤
长春新碱、氨甲蝶呤、其他同星形细胞瘤
神经母细胞瘤
环磷酰胺、长春新碱、顺铂、前列腺素E，其他同星形细胞瘤
, http://www.100md.com
转移瘤
环磷酰胺、塞替派、卡氮芥、环已亚硝脲、消瘤芥、氨甲
上皮癌
及腺癌蝶呤、争光霉素、5-Fu、溶癌呤、顺铂等
绒毛上皮癌
氨甲蝶呤、5-Fu、溶癌呤
口服、肌注、静滴等全身给药方法毒性反应强，又不易通过BBB，局部难以达到有效的治疗浓度，故疗效不佳。目前多主张经颈动脉、鞘内及肿瘤内给药。采用超选微导管技术予肿瘤供血动脉行化疗药物持续灌注，或经Ommaya管向瘤腔分次注入药物均可明显提高肿瘤局部药物浓度，疗效较好。
4 生物治疗
, 百拇医药
随着细胞生物学、分子生物学及生物工程技术的发展，80年代Oldham[10]提出了生物反应调节理论(biologicalresponsemodifier，BRM)，建立了肿瘤生物治疗方法(被称为第四治疗程式)，给恶性肿瘤的治疗带来了新的转机。生物治疗主要包括：免疫活性细胞过继输注；淋巴因子/细胞因子的生产与应用；特异性自动免疫如瘤苗、单克隆抗体及其交联物的应用等。采用细胞工程技术已能大量生产巨噬细胞、细胞毒T淋巴细胞(CTL)、自然杀伤细胞(NK)、淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)、及分泌单克隆抗体的杂交瘤细胞等；采用基因工程技术可以大量生产白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、免疫球蛋白因子及克隆刺激因子等。胶质瘤病人免疫功能低下已被许多实验研究和临床研究所证实。免疫治疗一直受到临床重视，因未找到胶质瘤的特异性抗原，故特异性主动、被动免疫治疗均未取得重大进展。目前仍以非特异性免疫治疗为主。早年人们已熟悉和应用的免疫制剂有卡介苗、云芝多糖K、左旋咪唑、干扰素等。
自杂交瘤技术问世后，人们先后成功地制备了多种肿瘤的单克隆抗体(单抗)。与化疗药物、放射性核素、细菌毒素、细胞因子等结合的单抗被誉为“生物导弹”，可选择性杀伤肿瘤细胞。1981年Schengy建立了抗人脑胶质瘤单抗，1990年后BerghBerthon等报告应用单抗免疫交联物治疗脑胶质瘤获得成功，使以单抗为载体进行脑肿瘤导向诊断和治疗成为近年的研究热点[11，12]。
, 百拇医药
白介素2(IL-2)是一种淋巴因子，在细胞免疫中起重要作用。它具有刺激T淋巴细胞增殖、活化NK、诱导产生CTL、诱导T淋巴细胞转化为LAK，刺激B细胞增殖并与干扰素协同促使B细胞分化产生免疫球蛋白，促进外周血淋巴细胞产生多种淋巴因子，诱导产生能识别肿瘤抗原的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等多种功能。Rosenberg等[13，14]首先发现荷瘤鼠脾淋巴细胞及肿瘤患者外周血淋巴细胞在体外经IL-2激活，培养后能杀伤自体及同种异体肿瘤细胞，继后又发现TIL在体外经IL-2激活，扩增后也具有识别和杀伤自身肿瘤细胞的作用，并成功地应用于临床。JacobsYoshida等[15，16]相继用LAK治疗恶性脑肿瘤取得了一定疗效。但制备LAK需抽取患者大量外周血，且体内应用时须同时应用大量IL-2。TIL具有高效、特异性抗肿瘤活性和低IL-2依赖性，体外可长期培养等优点，克服了LAK的不足之处。实验研究证实TIL抗肿瘤活力比LAK强50～100倍，被誉为第二代抗肿瘤效应细胞[17]，初步临床应用取得了可喜的效果，为恶性脑瘤的综合治疗开辟了一条新的途径。
, 百拇医药
基因治疗是近年来较热门的研究课题[18，19]。已经证实，胶质瘤的发生和发展与癌基因(如表皮生长因子及其受体基因)的扩增或过表达及抑癌基因(如P53Rb基因)的突变或丢失有关。脑肿瘤基因治疗的原理和方法主要有：(1)利用基因工程表达抗肿瘤生物活性物质，如在体外将淋巴因子基因装入对肿瘤有天然亲和性的淋巴细胞，再回输给机体，使之在肿瘤内产生大量淋巴因子，或将淋巴因子直接转入肿瘤细胞，使其在肿瘤细胞表达，从而杀伤肿瘤细胞；(2)在切除或灭活突变基因的同时，原位插入新的功能基因，或将具有特定功能的目的基因转移至宿主细胞(称基因置换或添加)，通过目的基因的表达促使肿瘤细胞自杀，如由逆转录病毒载体介导的HSV-TK基因就是一种对Ganciclovir(抗病毒药)敏感的目的基因，其表达产物是DNA聚合酶的抑制物，当使用Ganci-clovir时，整合了这种基因的肿瘤细胞就会因DNA合成受到抑制而死亡；(3)也可将克隆好的抑癌基因(如P53、Rb基因)转染给肿瘤细胞，通过其表达来抑制肿瘤生长。除常用的逆转录病毒载体介导的基因转移技术外，还可采用理化方法(如磷酸钙介导的DNA吸收、显微注射、电穿通等)和膜融合法(利用膜性载体、如脂质体、原生质体、红细胞膜等包裹DNA，输入机体与其受体发生融合而导入外源基因)。基因治疗历史尚短，大部分仍处于实验研究阶段，但已展示其光辉的前景。
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5 温热疗法[20]
基础研究表明，肿瘤细胞对热的敏感性较正常细胞高，而且肿瘤组织血液循环差，血流缓慢甚至瘀滞，故散热较慢，受热时肿瘤内温度可高于正常组织5～9.5℃。高热状态下细胞膜破坏，核凝固，致细胞死亡。坏死细胞的分解产物能刺激人体免疫功能，热疗后的肿瘤又可增加对放疗及化疗的敏感性。故有人称温热治疗是恶性肿瘤的“第五疗法”。破坏肿瘤细胞的有效温度为41～43℃，脑肿瘤适于局部加温，具体方法有射频、超声、微波等。
6 综合治疗
单纯用任何一种方法均不能彻底根治恶性脑瘤。神经外科医生绝不能满足于切除了肿瘤就完成任务。外科手术仅仅是治疗工作的开始，还必需根据肿瘤生物学、细胞动力学、放射治疗学、药物学和免疫学等多学科的有关知识，分阶段应用多种方法进行综合治疗，才能获得较好的疗效。综合治疗的原则步骤是：首先在尽量保存重要神经功能的前提下，最大限度地切除肿瘤减轻瘤负荷；然后进行放疗以减少残存的瘤细胞，使其进入缓解期；再用化疗或与放疗同步进行化疗，进一步减少瘤细胞，巩固缓介期疗效；最后用生物疗法包括单抗交联物、TIL过继免疫治疗等。缓介期还可适时配合温热疗法、中医中药等治疗，争取根治。
作者单位：213003苏州医学院附属第三医院神经外科(龚德生 刘信基)；南京医科大学第一附属医院神经外科(付 震)
参考文献(略) , 百拇医药