消化性溃疡愈合质量与复发的研究
作者：赵景松
单位：赵景松(广西柳州市人民医院，广西柳州545001)
关键词：消化性溃疡；药物治疗；胃镜检查
右江民族医学院学报0004134 中图分类号：R573.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0659-02
药物治疗的进展已使95%以上的溃疡病患者免于外科手术，但溃疡病的复发仍是亟待解决的难题。溃疡病复发受许多因素影响，如十二指肠糜烂、吸烟、饮酒、精神刺激、服用NSAIDs等等[1]。近年研究提示：完全治愈的溃疡其复发率很低。Tmawski等[2]指出溃疡愈合不仅需要粘膜的修复，更需要粘膜下组织结构的修复及重建，而首先提出溃疡愈合质量(quality of ulcer heaiing，QOUH)的概念，QOUH在评价溃疡局部再生粘膜结构成熟度的同时，更重视其功能成熟度，判断QOUH与溃疡复发的关系，同时指出内镜所见愈合的溃疡仍残存许多病理改变，将成为溃疡病复发的病理基础。因此，QOUH己受到广泛重视。
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1 QOUH的评价标准
临床观察发现[3]，红色瘢痕期的溃疡较白色瘢痕期的溃疡更容易复发。胡伏莲等[4]通过对再生粘膜组织学的研究发现，较好的再生粘膜其肉芽组织的组织学成熟度，如粘膜血流量、粘膜中糖蛋白含量、氨基己糖含量及PGE2的活性均高于较差的再生粘膜。
1.1 内镜下再生粘膜成熟度的评价 对溃疡瘢痕局部的再生粘膜的细微形态及瘢痕的组织层次进行观察，进行更细致、更精确的分期，使形态及功能评价融为一体。
Takenlotot等[5]对十二指肠溃疡进行新的内镜分期，以白苔存在为再生期(R期)；白苔消失后为瘢痕期(S期)。
R0期：溃疡边缘无再生绒毛。R1期：溃疡边缘可见少量再生绒毛。R2期：溃疡边缘可见粗大颗粒状再生绒毛。Sa期：溃疡瘢痕中央部凹陷。Sb期：溃疡瘢痕中央部凹陷消失，再生粘膜呈粗大颗粒状。Sc期：溃疡瘢痕中央部凹陷消失，再生绒毛呈细颗粒状，瘢痕部粘膜平坦，接近正常粘膜形态。
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1.2 再生粘膜组织学成熟度的评价 ①上皮组织：用再生粘膜的厚度、腺体高度和数量及排列情况、腺体囊状扩张程度及腺细胞的形态、分化程度等衡量。②肉芽组织：用成纤维细胞及新生血管数量、分化构像、神经支配状况、胶原纤维及粘膜肌层的再生状况、炎性细胞浸润程度来衡量。
1.3 再生粘膜功能成熟度的评价 通过活检组织对再生粘膜功能进行评价。①微循环状况：粘膜血流量测定；②糖蛋白含量测定及糖蛋白构成分析；③PGs、EGF水平测定，ATP、ADP、AMP定量分析；④再生粘膜产生粘液功能检测；⑤受体表达状况。
2 影响QOUH的因素
2.1 血循环与QOUH 研究大鼠醋酸溃疡模型发现血管及微循环的改变是溃疡形成的关键因素，在溃疡愈合过程中上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽组织的形成及微血管的再生。溃疡周围的炎症反应使血流增加，H+清除加速，是被动防御过程。碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子和血管生成类固醇可刺激肉芽组织中微血管的形成，明显促进大鼠盐酸半胱胺诱发的十二指肠溃疡的愈合；非甾体类抗炎药抑制肉芽组织中微血管形成，造成溃疡愈合延迟。一氧化氮作为血管舒张剂和神经调节剂，使肉芽组织中血流量增加；而一氧化氮合成抑制剂显著减少渍疡边缘血流量，使溃疡愈合延迟[6]。在人类渍疡愈合过程中也观察到溃疡边缘血流量的增加，且先有血流增加，之后溃疡愈合，完全愈合的溃疡边缘血流量增加较未愈合的溃疡边缘血流量增加更显著。提示溃疡愈合再生粘膜微循环的质量与QOUH密切相关。
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2.2 前列腺素(PGs)与QOUH PGs与溃疡的发生和愈合密切相关。糖皮质激素和非甾体类抗炎药对溃疡的延迟愈合作用均与PGs的合成减少有关，并使再生上皮变簿、腺体高度减低、腺体囊状扩张加重、粘膜肌层修复不良等，降低QOUH，增加溃疡复发的危险；给予PGE1可逆转非甾体类抗炎药对溃疡边缘上皮细胞DNA合成的抑制，并刺激损伤血管的修复及微循环的重建[7]。提高QOUH，减少溃疡复发。
2.3 表皮生长因子(EGF)与QOUH EGF是由53个氨基酸组成的多肽，有抑制胃酸分泌，促进粘膜细胞DNA、RNA及蛋白质的合成等作用，参与多种组织损伤的修复过程。临床观察[8,9]发现渍疡形成后，溃疡周围粘膜中EGF受体明显增加，并在渍疡区有聚集，部分直接与溃疡边缘细胞结合，也可能间接地通过PGs和生长抑素的作用而增加对再生粘膜及腺体的保护效应，并刺激肉芽组织内微血管的形成，改善QOUH。
2.4 幽门螺杆菌(HP)与QOUH 目前己知大多数胃渍疡和几乎全部十二指肠溃疡病人均存在HP的感染，根除HP可显著减少渍疡复发，如能永久清除HP，消化性溃疡可望治愈[10]。HP在溃疡病发病机制上的作用现仍不十分清楚，动物实验[11]发现，HP细胞毒素可抑制溃疡边缘的细胞增殖，影响溃疡瘢痕的形成。
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实验观察[12]发现，不合理的抗菌治疗导致HP的耐药及失去典型的螺杆状而发生V型、U型及球型转化，但仍保持有维持HP代谢的主要物质多聚磷酸盐的存在，提示变形的HP仍然具有活性，成为引起HP相关性消化性溃疡容易复发的危险因素。HP+的DU患者餐后胃泌素释放显著增高，HP-的DU患者胃泌素则正常。而且，HP+者较HP-者的基础酸排出量和五肽胃泌素刺激后的高峰酸排出量均增加，HP+者经抗菌治疗后，随HP的根除而胃泌素水平显著下降[13]。
2.5 抗渍疡药物与QOUH 法莫替丁与硫糖铝治疗十二指肠球部溃疡的疗效观察发现，两组溃疡愈合率差异无显著性，但通过光镜及电镜检测证实法莫替丁组再生粘膜组织学成熟度较硫糖铝组差，且复发时间也早于硫糖铝组。近年来，对硫糖铝的抗溃疡机制有了新的认识[10]，它不仅涉及EGF及内源性巯基的细胞保护作用，还可能与基底成纤维细胞生长因子(rFGF)的结合增加有关，这对慢性溃疡的愈合特别重要。
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动物实验和临床观察[3,14,15]均证实阿莫西林不但可以杀灭HP，还能防止盐酸半胱胺和乙酸所诱发的大鼠十二指肠溃疡和胃溃疡的形成，其保护作用与HP、胃酸、胃蛋白酶及空腹血清胃泌素无关，初步研究发现阿莫西林可增加大鼠胃、十二指肠粘膜血流量，并提高胃肠粘膜内PGE2水平。 通过对溃疡瘢痕定量组织学检测结果表明，阿莫西林治疗后溃疡瘢痕组织结构成熟度得以提高，经强的松再损伤，瘢痕组织结构未见发生改变，提示阿莫西林不仅提高大鼠胃、十二指肠溃疡愈合质量，还可增强溃疡瘢痕抗强的松再损伤的能力，临床上也观察到相似的结果，支持提高QOUH可减少渍疡复发。
呋喃唑酮为单胺氧化酶(MAO)抑制剂，有很好的杀灭HP作用，其治疗消化性溃疡己有20年，研究表明[16,17]，其抗溃疡机理除杀灭HP、促进粘液分泌外，还能提高脑内及十二指肠内多巴胺的含量，多巴胺对胃肠粘膜具有不依赖PGs的“多巴胺细胞保护作用”。提示联合用药可提高QOUH，减少溃疡复发。
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3 QOUE与溃疡复发的关系
消化性溃疡的复发多在原位或邻近部位，Tanrawskl认为溃疡病在愈合过程中再生粘膜存在某些组织结构上的缺陷将成为溃疡病复发的病理基础。杨雪松筹[3]对55例愈合的十二指肠溃疡病人进行2年的内镜随访，发现按传统分期处于红色瘢痕期及白色瘢痕期的病人2年溃疡复发率分别为54.1%(13/24)和38.4%(10/26)(P>0.05)；而按新的内镜分期则发现处于Sa、Sb、Sc各期的病人2年溃疡复发率分别为87.5%(14/16)，47.3%(9/19)及0%(0/15)(P<0.05)。Takemoto等[5]对80例愈合后的胃溃疡病人进行2年的内镜随访结果与此相近，并指出组织缺损的程度决定了内镜下瘢痕的形态，组织缺损重QOUH差，组织缺损轻QOUH好。
总之，QOUH着重于对溃疡愈合后局部瘟痕组织状态的分析、评价，QOUH与溃疡复发关系极为密切。对溃疡愈合后瘢痕组织进行更细致、更精确的评价，将为选择药物、联合用药及寻找控制溃疡病复发的方法提供新途径。
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参考文献：
[1] 王亮陛.消化性溃疡预防与复发的研究现状[J].新消化病学杂志，1996；4(3)：160.
[2] Tarnawski A, Stachura J, William JK, et al. Quality of ulcer healing: a new, emerging concept [J]. J Clin Gastroenterol，1991；13(suppl 1)：42.
[3] 杨雪松，李益农，叶嗣懋，等.十二指肠溃疡愈合质量的内镜诊断及与复发的关系[J].中华消化内镜杂志，1996；35(3)：327.
[4] 胡伏莲，贾博琦，陈寿坡，等.替普瑞酮对胃溃疡愈合及其愈合质量的影响[J].中华内科杂志，1996；35(12)：807.
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[5] Takemoto T, Sasaki N, Tada M, et al. Evaluation of peptic ulcer healing with a highly magnifying endosope: potential prognostic and therapeuti implications [J]. J Clin Gastroenterol，1991；13(suppl 1)：125.
[6] 张忠兵.一氧化氮在消化系统的生成和分布及其临床意义[J].中华消化杂志，1994；14(4)：236.
[7] 徐永玲，郑芝田，Szabo S.胃粘膜保护的新概念[J].中华消化杂志，1990；10(3)：170.
[8] 陈寿坡，陆国均，温淑豪.消化性溃疡患者唾液、胃液和血中表皮生长因子含量的研究[J].中华消化杂志，1994；14(1)：15.
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[9] 于正龙，沈炳棣.表皮生长因子治疗消化性溃疡的研究[J].中华消化杂志，1994；14(2)：119.
[10] 张尚志.消化性溃疡的药物治疗及某些值得探讨的问题[J].中华消化杂志，1993；13(1)：1.
[11] 王继德，周殿元，张亚力，等.螺杆菌致病的动物实验观察[J].中华消化杂志，1997；17(6)：315.
[12] 周琳瑛，梁平，佘菲菲，等.亚抑制浓度甲硝唑致胃幽门螺杆菌球形转变的实验观察[J].中华消化杂志，1997；17(1)：55.
[13] 李子旭，张万岱，周殿元，等.幽门螺杆菌与十二指肠溃疡的关系[J].新消化病学杂志，1996；4(3)：153.
[14] 顾芳，李益农，叶嗣懋.阿莫西林的粘膜保护作用—动物实验及临床研究[J].中华消化杂志，1996；16(2)：85.
[15] 杨雪松，李益农，叶嗣懋，等.阿莫西林对大鼠乙酸胃溃疡愈合质量及抗强的松再损伤能力的影响[J].中华消化杂志，1996；16(2)：105.
[16] 邢联平，郑芝田.呋喃唑酮治疗溃疡病机制的研究—对胃肠道单胺神经递质影响[J].中华内科杂志，1988；27(5)：282.
[17] 黄春玮，郑芝田.呋喃唑酮在治疗溃疡病中对脑内单胺类神经递质的影响[J].中华医学杂志，1989；69(4)：195.
收稿日期：1999-07-02, 百拇医药
单位：赵景松(广西柳州市人民医院，广西柳州545001)
关键词：消化性溃疡；药物治疗；胃镜检查
右江民族医学院学报0004134 中图分类号：R573.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0659-02
药物治疗的进展已使95%以上的溃疡病患者免于外科手术，但溃疡病的复发仍是亟待解决的难题。溃疡病复发受许多因素影响，如十二指肠糜烂、吸烟、饮酒、精神刺激、服用NSAIDs等等[1]。近年研究提示：完全治愈的溃疡其复发率很低。Tmawski等[2]指出溃疡愈合不仅需要粘膜的修复，更需要粘膜下组织结构的修复及重建，而首先提出溃疡愈合质量(quality of ulcer heaiing，QOUH)的概念，QOUH在评价溃疡局部再生粘膜结构成熟度的同时，更重视其功能成熟度，判断QOUH与溃疡复发的关系，同时指出内镜所见愈合的溃疡仍残存许多病理改变，将成为溃疡病复发的病理基础。因此，QOUH己受到广泛重视。
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1 QOUH的评价标准
临床观察发现[3]，红色瘢痕期的溃疡较白色瘢痕期的溃疡更容易复发。胡伏莲等[4]通过对再生粘膜组织学的研究发现，较好的再生粘膜其肉芽组织的组织学成熟度，如粘膜血流量、粘膜中糖蛋白含量、氨基己糖含量及PGE2的活性均高于较差的再生粘膜。
1.1 内镜下再生粘膜成熟度的评价 对溃疡瘢痕局部的再生粘膜的细微形态及瘢痕的组织层次进行观察，进行更细致、更精确的分期，使形态及功能评价融为一体。
Takenlotot等[5]对十二指肠溃疡进行新的内镜分期，以白苔存在为再生期(R期)；白苔消失后为瘢痕期(S期)。
R0期：溃疡边缘无再生绒毛。R1期：溃疡边缘可见少量再生绒毛。R2期：溃疡边缘可见粗大颗粒状再生绒毛。Sa期：溃疡瘢痕中央部凹陷。Sb期：溃疡瘢痕中央部凹陷消失，再生粘膜呈粗大颗粒状。Sc期：溃疡瘢痕中央部凹陷消失，再生绒毛呈细颗粒状，瘢痕部粘膜平坦，接近正常粘膜形态。
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1.2 再生粘膜组织学成熟度的评价 ①上皮组织：用再生粘膜的厚度、腺体高度和数量及排列情况、腺体囊状扩张程度及腺细胞的形态、分化程度等衡量。②肉芽组织：用成纤维细胞及新生血管数量、分化构像、神经支配状况、胶原纤维及粘膜肌层的再生状况、炎性细胞浸润程度来衡量。
1.3 再生粘膜功能成熟度的评价 通过活检组织对再生粘膜功能进行评价。①微循环状况：粘膜血流量测定；②糖蛋白含量测定及糖蛋白构成分析；③PGs、EGF水平测定，ATP、ADP、AMP定量分析；④再生粘膜产生粘液功能检测；⑤受体表达状况。
2 影响QOUH的因素
2.1 血循环与QOUH 研究大鼠醋酸溃疡模型发现血管及微循环的改变是溃疡形成的关键因素，在溃疡愈合过程中上皮再生之前，首先要有粘膜下肉芽组织的形成及微血管的再生。溃疡周围的炎症反应使血流增加，H+清除加速，是被动防御过程。碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子和血管生成类固醇可刺激肉芽组织中微血管的形成，明显促进大鼠盐酸半胱胺诱发的十二指肠溃疡的愈合；非甾体类抗炎药抑制肉芽组织中微血管形成，造成溃疡愈合延迟。一氧化氮作为血管舒张剂和神经调节剂，使肉芽组织中血流量增加；而一氧化氮合成抑制剂显著减少渍疡边缘血流量，使溃疡愈合延迟[6]。在人类渍疡愈合过程中也观察到溃疡边缘血流量的增加，且先有血流增加，之后溃疡愈合，完全愈合的溃疡边缘血流量增加较未愈合的溃疡边缘血流量增加更显著。提示溃疡愈合再生粘膜微循环的质量与QOUH密切相关。
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2.2 前列腺素(PGs)与QOUH PGs与溃疡的发生和愈合密切相关。糖皮质激素和非甾体类抗炎药对溃疡的延迟愈合作用均与PGs的合成减少有关，并使再生上皮变簿、腺体高度减低、腺体囊状扩张加重、粘膜肌层修复不良等，降低QOUH，增加溃疡复发的危险；给予PGE1可逆转非甾体类抗炎药对溃疡边缘上皮细胞DNA合成的抑制，并刺激损伤血管的修复及微循环的重建[7]。提高QOUH，减少溃疡复发。
2.3 表皮生长因子(EGF)与QOUH EGF是由53个氨基酸组成的多肽，有抑制胃酸分泌，促进粘膜细胞DNA、RNA及蛋白质的合成等作用，参与多种组织损伤的修复过程。临床观察[8,9]发现渍疡形成后，溃疡周围粘膜中EGF受体明显增加，并在渍疡区有聚集，部分直接与溃疡边缘细胞结合，也可能间接地通过PGs和生长抑素的作用而增加对再生粘膜及腺体的保护效应，并刺激肉芽组织内微血管的形成，改善QOUH。
2.4 幽门螺杆菌(HP)与QOUH 目前己知大多数胃渍疡和几乎全部十二指肠溃疡病人均存在HP的感染，根除HP可显著减少渍疡复发，如能永久清除HP，消化性溃疡可望治愈[10]。HP在溃疡病发病机制上的作用现仍不十分清楚，动物实验[11]发现，HP细胞毒素可抑制溃疡边缘的细胞增殖，影响溃疡瘢痕的形成。
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实验观察[12]发现，不合理的抗菌治疗导致HP的耐药及失去典型的螺杆状而发生V型、U型及球型转化，但仍保持有维持HP代谢的主要物质多聚磷酸盐的存在，提示变形的HP仍然具有活性，成为引起HP相关性消化性溃疡容易复发的危险因素。HP+的DU患者餐后胃泌素释放显著增高，HP-的DU患者胃泌素则正常。而且，HP+者较HP-者的基础酸排出量和五肽胃泌素刺激后的高峰酸排出量均增加，HP+者经抗菌治疗后，随HP的根除而胃泌素水平显著下降[13]。
2.5 抗渍疡药物与QOUH 法莫替丁与硫糖铝治疗十二指肠球部溃疡的疗效观察发现，两组溃疡愈合率差异无显著性，但通过光镜及电镜检测证实法莫替丁组再生粘膜组织学成熟度较硫糖铝组差，且复发时间也早于硫糖铝组。近年来，对硫糖铝的抗溃疡机制有了新的认识[10]，它不仅涉及EGF及内源性巯基的细胞保护作用，还可能与基底成纤维细胞生长因子(rFGF)的结合增加有关，这对慢性溃疡的愈合特别重要。
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动物实验和临床观察[3,14,15]均证实阿莫西林不但可以杀灭HP，还能防止盐酸半胱胺和乙酸所诱发的大鼠十二指肠溃疡和胃溃疡的形成，其保护作用与HP、胃酸、胃蛋白酶及空腹血清胃泌素无关，初步研究发现阿莫西林可增加大鼠胃、十二指肠粘膜血流量，并提高胃肠粘膜内PGE2水平。 通过对溃疡瘢痕定量组织学检测结果表明，阿莫西林治疗后溃疡瘢痕组织结构成熟度得以提高，经强的松再损伤，瘢痕组织结构未见发生改变，提示阿莫西林不仅提高大鼠胃、十二指肠溃疡愈合质量，还可增强溃疡瘢痕抗强的松再损伤的能力，临床上也观察到相似的结果，支持提高QOUH可减少渍疡复发。
呋喃唑酮为单胺氧化酶(MAO)抑制剂，有很好的杀灭HP作用，其治疗消化性溃疡己有20年，研究表明[16,17]，其抗溃疡机理除杀灭HP、促进粘液分泌外，还能提高脑内及十二指肠内多巴胺的含量，多巴胺对胃肠粘膜具有不依赖PGs的“多巴胺细胞保护作用”。提示联合用药可提高QOUH，减少溃疡复发。
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3 QOUE与溃疡复发的关系
消化性溃疡的复发多在原位或邻近部位，Tanrawskl认为溃疡病在愈合过程中再生粘膜存在某些组织结构上的缺陷将成为溃疡病复发的病理基础。杨雪松筹[3]对55例愈合的十二指肠溃疡病人进行2年的内镜随访，发现按传统分期处于红色瘢痕期及白色瘢痕期的病人2年溃疡复发率分别为54.1%(13/24)和38.4%(10/26)(P>0.05)；而按新的内镜分期则发现处于Sa、Sb、Sc各期的病人2年溃疡复发率分别为87.5%(14/16)，47.3%(9/19)及0%(0/15)(P<0.05)。Takemoto等[5]对80例愈合后的胃溃疡病人进行2年的内镜随访结果与此相近，并指出组织缺损的程度决定了内镜下瘢痕的形态，组织缺损重QOUH差，组织缺损轻QOUH好。
总之，QOUH着重于对溃疡愈合后局部瘟痕组织状态的分析、评价，QOUH与溃疡复发关系极为密切。对溃疡愈合后瘢痕组织进行更细致、更精确的评价，将为选择药物、联合用药及寻找控制溃疡病复发的方法提供新途径。
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参考文献：
[1] 王亮陛.消化性溃疡预防与复发的研究现状[J].新消化病学杂志，1996；4(3)：160.
[2] Tarnawski A, Stachura J, William JK, et al. Quality of ulcer healing: a new, emerging concept [J]. J Clin Gastroenterol，1991；13(suppl 1)：42.
[3] 杨雪松，李益农，叶嗣懋，等.十二指肠溃疡愈合质量的内镜诊断及与复发的关系[J].中华消化内镜杂志，1996；35(3)：327.
[4] 胡伏莲，贾博琦，陈寿坡，等.替普瑞酮对胃溃疡愈合及其愈合质量的影响[J].中华内科杂志，1996；35(12)：807.
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[5] Takemoto T, Sasaki N, Tada M, et al. Evaluation of peptic ulcer healing with a highly magnifying endosope: potential prognostic and therapeuti implications [J]. J Clin Gastroenterol，1991；13(suppl 1)：125.
[6] 张忠兵.一氧化氮在消化系统的生成和分布及其临床意义[J].中华消化杂志，1994；14(4)：236.
[7] 徐永玲，郑芝田，Szabo S.胃粘膜保护的新概念[J].中华消化杂志，1990；10(3)：170.
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[9] 于正龙，沈炳棣.表皮生长因子治疗消化性溃疡的研究[J].中华消化杂志，1994；14(2)：119.
[10] 张尚志.消化性溃疡的药物治疗及某些值得探讨的问题[J].中华消化杂志，1993；13(1)：1.
[11] 王继德，周殿元，张亚力，等.螺杆菌致病的动物实验观察[J].中华消化杂志，1997；17(6)：315.
[12] 周琳瑛，梁平，佘菲菲，等.亚抑制浓度甲硝唑致胃幽门螺杆菌球形转变的实验观察[J].中华消化杂志，1997；17(1)：55.
[13] 李子旭，张万岱，周殿元，等.幽门螺杆菌与十二指肠溃疡的关系[J].新消化病学杂志，1996；4(3)：153.
[14] 顾芳，李益农，叶嗣懋.阿莫西林的粘膜保护作用—动物实验及临床研究[J].中华消化杂志，1996；16(2)：85.
[15] 杨雪松，李益农，叶嗣懋，等.阿莫西林对大鼠乙酸胃溃疡愈合质量及抗强的松再损伤能力的影响[J].中华消化杂志，1996；16(2)：105.
[16] 邢联平，郑芝田.呋喃唑酮治疗溃疡病机制的研究—对胃肠道单胺神经递质影响[J].中华内科杂志，1988；27(5)：282.
[17] 黄春玮，郑芝田.呋喃唑酮在治疗溃疡病中对脑内单胺类神经递质的影响[J].中华医学杂志，1989；69(4)：195.
收稿日期：1999-07-02, 百拇医药