抗癫痫药物对癫痫患儿认知功能的影响
吴晔 王丽
关键词：认知功能 抗癫痫药物 影响因素
认知功能是指人们从所处环境中运用信息来适应环境的能力。影响癫痫患儿认知的因素是多方面的，例如癫痫本身、抗癫痫药、社会心理因素等，而其中抗癫痫药物因素是可为临床医师所控制的因素，因此自70年代以来，有大量研究试图揭示抗癫痫药对认知功能的影响。
(一)苯巴比妥对癫痫患儿认知功能的影响：苯巴比妥(phenobarbital)是一种传统抗癫痫药物，尽管目前已有多种抗癫痫药可供临床选择，但国内外儿科医师仍把它作为治疗癫痫的一线用药。因此，关于苯巴比妥对癫痫患儿认知的影响得到了较广泛研究。Chen等[1]给76例7～15岁的初治癫痫患儿随机服用苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸三种药物，分别于服药前、服药后6个月及1年进行韦氏儿童智力量表测验(WISC)、Bender-Gastalt测验(反映视觉空间能力)及事件相关电位P3潜伏期(反映认知速度)的测定，结果苯巴比妥组IQ值较服药前有所下降，P3潜伏期较服药前延长，说明苯巴比妥对癫痫患儿IQ、认知速度有一定影响。Calandre及Farwell等[2，3]的研究也支持上述观点。许克铭等[4]发现长期服用苯巴比妥对癫痫患儿的记忆功能有影响，此影响多为暂时的。但也有一些研究未发现上述变化[5]。
, 百拇医药
以上研究苯巴比妥血浓度均控制在治疗范围内，大多数结果表明长期服用苯巴比妥对认知速度、记忆及IQ等均有一定程度影响，其影响可能是比较轻微的，只有通过神经心理测验才能发现。但高浓度可引起明显的认知功能改变。因此，定期监测苯巴比妥血药浓度在癫痫治疗中是十分必要的。
(二)卡马西平对癫痫患儿认知功能的影响：卡马西平(carbamazepine)是一广谱抗癫痫药，常作为部分性发作癫痫的首选药物。Stores等[6]对63名学龄期初发癫痫患儿分别给予卡马西平及丙戊酸钠治疗，在治疗前、治疗后1、3、6、12个月对患儿进行神经心理测验，包括一般测验(WISC、阅读能力、数学能力)以及特定能力测验(注意力、记忆力、视动协调等)。治疗1年后患儿所有一般测验均较治疗前无变化，仅在治疗早期视动协调较对照组差，治疗12个月后仅持久注意力较对照组差。Mandelbaum等[7]对43名4～16岁的初发癫痫患儿的随访研究表明，服用卡马西平1年对IQ、视动协调、学习成绩及记忆力均无明显影响。另一些学者的研究也表明，卡马西平对事件相关电位P3潜伏期、记忆力、注意力、抽象思维、空间知觉能力等无明显影响[1，8]。另外，Scolnik等[9]研究了母孕期服用卡马西平的18～36个月的婴幼儿， 进行了Beyley量表、Reynell言语发育量表等测验，与正常对照组比较也无明显差异。
, 百拇医药
以上研究表明治疗浓度内长期服用卡马西平对患儿认知功能影响较小。
(三)苯妥英钠对癫痫患儿认知功能的影响:苯妥英钠(phenytoin)在儿童癫痫患者中的研究较成人少得多，可能与其应用相对较少有关。王延平等[8]在对全身强直阵挛发作的癫痫患儿的随访研究中发现，服用苯妥英钠3～4个月后患儿记忆力(短时记忆为主)、注意力、抽象思维、空间知觉能力均受影响。Scolnik等[9]研究了34例母亲孕期服用苯妥英钠的婴幼儿，结果表明其IQ及语言发育均落后于正常对照组。美国儿科学会药品委员会1985年的报告中认为苯妥英钠对问题解决能力、视动协调能力及注意力有影响。但有些结果与之不同，Aldenkamp等[10]对83例儿童癫痫患者进行了撤药后随访研究，其中10人服用苯妥英钠，分别于撤药前后进行速度测定(手指敲击速度、简单选择时间、双相选择反应时间)、信息处理、记忆力、注意力等多项神经心理测验，结果表明撤药后仅优势手敲击速度有显著提高，故认为苯妥英钠对患儿认知功能影响小。
, http://www.100md.com
上述临床研究结果虽不尽相同，但目前多数认为治疗浓度苯妥英钠在对癫痫患儿认知功能的某些方面有影响，这种影响并不严重。但高于治疗浓度会加重认知功能的损害[11]。
(四)丙戊酸对癫痫患儿认知功能的影响：丙戊酸(valproate)是一种广谱的抗癫痫药，无论在儿童还是成人癫痫治疗中均得到广泛使用。Calandre等[2]对26例服用丙戊酸至少6个月的患儿进行了9～12个月的随访，发现患儿第2次测验时IQ较前提高，与正常对照无差异，因此认为丙戊酸长期治疗对患儿IQ无负面影响。Mandelbaum等[7]对癫痫初治患儿的随访研究表明服用丙戊酸1年对IQ、视动协调能力、记忆力、学习成绩等均无明显影响。Stores等[6]研究表明服用丙戊酸1年对儿童癫痫初治患者的IQ、阅读及数学能力无影响，而对注意力及协调运动有一定负面影响。王延平等[8]的研究发现服用丙戊酸3～4个月后仅短时记忆有轻微影响，而注意力、抽象思维及空间知觉能力均不受影响。
, http://www.100md.com
综上所述，多数研究认为丙戊酸在治疗血浓度对癫痫患儿的认知功能无或仅有轻微影响。但随浓度增高，对认知某些方面的副作用会有所加重。已有高浓度(100 μg/ml)丙戊酸引起可逆性显著智力倒退及假性脑萎缩的文献报告[12]。因此，在癫痫治疗中监测丙戊酸血药浓度同样重要。
(五)苯二氮卓类药物对癫痫患儿认知功能影响：主要有安定(diazepam)、氯硝安定(clonazepam)、氯巴占(clobazam)等。此类药物对癫痫患者认知功能的影响缺乏与前述药物类似的系统性研究，可能与此类药物较少单独使用以及主要针对某些癫痫类型使用有关。一般认为氯硝安定可引起行为改变，尤其对儿童患者更加明显，表现为易激惹、攻击性、兴奋等，并对记忆力有影响。但Knudsen等[13]对289名高热惊厥儿童的随访研究表明，安定预防组与对照组在智商、记忆力、反应速度、视动协调及学习成绩等方面均无明显差异。目前研究结果不尽相同[14]。由于临床研究较少且缺乏系统性，因此其确切影响尚有待进一步的观察及研究。
, 百拇医药
(六)新药vigabatrin对癫痫患者认知功能的影响：近年来国外已有一些新药上市，如vigabatrin(VGB)、lamotrigine等，由于新的抗癫痫药在临床应用时间不长，因此有关研究相对较少，尤其在儿童中少见报告。目前大多数研究认为VGB对癫痫成人患者的认知功能无明显负性影响，至于有无正性效应尚不肯定，有人认为这种正效应是发作次数减少的表现[15，16]。其长期效应以及在儿童患者中的作用还有待进一步研究。
(七)抗癫痫药物对癫痫患者认知影响的比较研究：在抗癫痫效果类似情况下，对认知功能的影响程度也被作为选择应用抗癫痫药的考虑因素之一，因此有大量研究试图比较各抗癫痫药对认知的影响程度。
有较多研究进行了苯妥英钠与其他药物的比较。Gallassi等[17]在癫痫患者的撤药研究中比较了苯妥英钠与卡马西平的作用，发现服用苯妥英钠者IQ、视动协调及综合所有测验项目的“总操作分数”较卡马西平差，故认为苯妥英钠对认知影响较卡马西平大。Aldenkamp等[10]也在撤药研究中发现服用苯妥英钠者在运动速度及认知速度等方面较服用卡马西平者差。但另一些研究未能发现苯妥英钠与其他药的差异[18，19]。
, http://www.100md.com
一些研究比较了苯巴比妥与其他药物对认知功能的影响。Meador等[18]在健康志愿者研究中比较了苯巴比妥与苯妥英钠、丙戊酸对认知的影响，认为苯巴比妥较其他两药对认知影响大。Chen等[1]同样发现苯巴比妥较卡马西平及丙戊酸对癫痫患儿认知影响明显。因此目前多数认为苯巴比妥较其他抗癫痫药认知影响大，但这种差异可能是很轻微的。VGB对认知的影响较上述传统药物更小。药物之间的差异可能是微小的。
关于多药与单药治疗对认知功能影响的比较，一般认为多药较单药治疗副作用明显。但由于一部分癫痫患者单药治疗不能获得满意疗效，因此寻找高效而副作用小的组合方案非常重要。有作者认为由于VGB等新药独特的药理机制，可作为与其他传统抗癫痫药合用的选择。
另外，停用苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药可使认知功能的某些方面改善，也反映了药物对认知功能的可能影响，同时也说明了此影响的可逆性。
, http://www.100md.com
(八)影响癫痫患儿认知功能的其他因素：造成癫痫人群较非癫痫人群存在认知功能损害的原因是多方面的，与癫痫发作类型、发作持续时间及频率、癫痫综合征、遗传因素、发病年龄、脑电图改变、癫痫持续状态病史、抗癫痫药的使用以及心理社会因素等多方面有关[20]。抗癫痫药的作用仅为其中一小部分。患者认知功能的状态是由上述各因素相互影响作用而最终决定的，这也成为研究抗癫痫药对患者认知功能影响的混杂因素，为研究带来一定困难。
(九)抗癫痫药对认知影响研究中存在的问题及研究方向：20多年来，在抗癫痫药对癫痫患儿认知功能影响方面已进行了大量的临床研究，但研究结果不尽相同，目前尚无肯定的结论。造成这种研究现状的原因是多方面的，其中最主要的是研究的方法学问题。目前临床常用的研究类型包括初治患者随访、已控制患者撤药、高热惊厥或脑外伤患者预防性服药及正常志愿者服药研究等多种形式。其中的方法学问题主要包括以下几方面：(1)实验对象及用药的选择偏倚；(2)研究设计未控制其他因素(如癫痫发作、EEG痫样放电、环境因素等)对结果的影响，从而不能确定单一药物因素对认知的影响；(3)统计方法选择不当；(4)研究者主观因素所致的偏倚等。另一个造成目前研究现状的重要原因是研究中缺乏统一的神经心理测验方法，从而造成各研究结果不一致甚至相互矛盾的现象。由于缺乏各种测验方法之间敏感性及适用范围的相互比较，为临床研究的选择造成困难。
, http://www.100md.com
随着我们对抗癫痫药对神经系统作用机制及认知有关机制的深入研究，才能最终对抗癫痫药对认知功能的影响得到透彻理解。
作者单位：100034 北京医科大学第一医院儿科
参考文献
1 Chen YL, Kang WM, So WCM. Comparison of antiepileptic drugs on cognitive function in newly diagnosed epileptic children: a psychometric and neurophysiological study. Epilepsia, 1996, 37: 81- 86.
2 Calandre EP, Dominguez GR, Gomez RM, et al. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children. Acta Neurol Scand, 1990, 81: 504- 506.
, 百拇医药
3 Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG, et al. Phenobarbital for febrile seizures-effects on intelligence and on seizure recurrence. N Engl J Med, 1990, 322: 364-369.
4 许克铭，罗桂芳，张丹，等. 癫痫患儿记忆功能的追踪观察. 中华儿科杂志, 1996, 34:81- 83.
5 王丽，王娟，徐中羲，等. 苯巴比妥对癫痫患儿智力影响的探讨. 中国实用儿科杂志, 1995， 10: 311-313.
6 Stores G, Williams PL, Styles E, et al. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Arch Dis Child, 1992, 67: 1330- 1337.
, http://www.100md.com
7 Mandelbaum DE, Burack GD. The effects of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Develop Med & Child Neurol ,1997, 39: 731- 735.
8 王延平，熊希民，陆雪芬，等. 苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平对癫痫患者智力影响. 卒中与神经疾病, 1996, 9: 121- 125.
9 Scolnik D, Nulman I, Rovet J, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to phenytoin and carbamazepine monotherapy. JAMA ,1994, 271: 767- 770.
, http://www.100md.com
10 Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G, et al. Withdrawal of antiepileptic medication in children-effects on cognitive function: the multicenter Holmfrid study. Neurology, 1993, 43: 41- 50.
11 Aman MG, Werry JS, Paxton JW, et al. Effects of phenytoin on cognitive-motor performance in children as a function of drug concentration, seizure type, and time of medication. Epilepsia,1994, 35: 172- 180.
12 Guerrini R, Belmont A, Canapicchi R, et al. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproate treatment. Epilepsia, 1998, 39: 27- 32.
, http://www.100md.com
13 Knudsen FU, Paerregaard A, Anderson R, et al. Long-tern outcome of prophylaxis for febrile convulsions. Arch Dis Child, 1996, 74: 13- 18.
14 Van der Meyden CH, Bartel PR, Sommers DK, et al. Effects of clobazam and clonazepam on saccaadic eye movements and other parameters of psychomotor performance. Eur J Clin Pharmacol, 1989, 37: 365- 369.
15 Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, et al. Evaluation of the effects of vigabatrin on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Neurology, 1993, 43: 2501- 2507.
, 百拇医药
16 Ylinen A, Kalvainen R, Riekkinen Sr PJ. Long-term efficacy and cognitive effects of vigabatrin. Acta Neurol Scand, 1995, 162 Suppl: 47- 50.
17 Gallassi R, Morreala A, Lorusso S, et al. Carbamazepine and Phenytoin, comparison of cognitive effects in epileptic patients during monotherapy and withdrawal.Arch Neurol, 1988, 45: 892- 894.
18 Meador KJ, Loring DW, Abney OL, et al. Effects of carbamazepine and phenytoin on EEG and memory in healthy adults. Epilepsia, 1993, 34: 153- 157.
, 百拇医药
19 Craig I, Tallis R. Impact of valproate and phenytoin on cognitive function in elderly patients: results of a single-blind randomized comparative study. Epilepsia ,1994, 35:381- 390.
20 Pestana EM, Sardinas N, Trujillo C. Factors to consider in the evolution of intellectual achievement of an epileptic child. Rev Neurol, 1997, 25: 1225-1228., 百拇医药
关键词：认知功能 抗癫痫药物 影响因素
认知功能是指人们从所处环境中运用信息来适应环境的能力。影响癫痫患儿认知的因素是多方面的，例如癫痫本身、抗癫痫药、社会心理因素等，而其中抗癫痫药物因素是可为临床医师所控制的因素，因此自70年代以来，有大量研究试图揭示抗癫痫药对认知功能的影响。
(一)苯巴比妥对癫痫患儿认知功能的影响：苯巴比妥(phenobarbital)是一种传统抗癫痫药物，尽管目前已有多种抗癫痫药可供临床选择，但国内外儿科医师仍把它作为治疗癫痫的一线用药。因此，关于苯巴比妥对癫痫患儿认知的影响得到了较广泛研究。Chen等[1]给76例7～15岁的初治癫痫患儿随机服用苯巴比妥、卡马西平及丙戊酸三种药物，分别于服药前、服药后6个月及1年进行韦氏儿童智力量表测验(WISC)、Bender-Gastalt测验(反映视觉空间能力)及事件相关电位P3潜伏期(反映认知速度)的测定，结果苯巴比妥组IQ值较服药前有所下降，P3潜伏期较服药前延长，说明苯巴比妥对癫痫患儿IQ、认知速度有一定影响。Calandre及Farwell等[2，3]的研究也支持上述观点。许克铭等[4]发现长期服用苯巴比妥对癫痫患儿的记忆功能有影响，此影响多为暂时的。但也有一些研究未发现上述变化[5]。
, 百拇医药
以上研究苯巴比妥血浓度均控制在治疗范围内，大多数结果表明长期服用苯巴比妥对认知速度、记忆及IQ等均有一定程度影响，其影响可能是比较轻微的，只有通过神经心理测验才能发现。但高浓度可引起明显的认知功能改变。因此，定期监测苯巴比妥血药浓度在癫痫治疗中是十分必要的。
(二)卡马西平对癫痫患儿认知功能的影响：卡马西平(carbamazepine)是一广谱抗癫痫药，常作为部分性发作癫痫的首选药物。Stores等[6]对63名学龄期初发癫痫患儿分别给予卡马西平及丙戊酸钠治疗，在治疗前、治疗后1、3、6、12个月对患儿进行神经心理测验，包括一般测验(WISC、阅读能力、数学能力)以及特定能力测验(注意力、记忆力、视动协调等)。治疗1年后患儿所有一般测验均较治疗前无变化，仅在治疗早期视动协调较对照组差，治疗12个月后仅持久注意力较对照组差。Mandelbaum等[7]对43名4～16岁的初发癫痫患儿的随访研究表明，服用卡马西平1年对IQ、视动协调、学习成绩及记忆力均无明显影响。另一些学者的研究也表明，卡马西平对事件相关电位P3潜伏期、记忆力、注意力、抽象思维、空间知觉能力等无明显影响[1，8]。另外，Scolnik等[9]研究了母孕期服用卡马西平的18～36个月的婴幼儿， 进行了Beyley量表、Reynell言语发育量表等测验，与正常对照组比较也无明显差异。
, 百拇医药
以上研究表明治疗浓度内长期服用卡马西平对患儿认知功能影响较小。
(三)苯妥英钠对癫痫患儿认知功能的影响:苯妥英钠(phenytoin)在儿童癫痫患者中的研究较成人少得多，可能与其应用相对较少有关。王延平等[8]在对全身强直阵挛发作的癫痫患儿的随访研究中发现，服用苯妥英钠3～4个月后患儿记忆力(短时记忆为主)、注意力、抽象思维、空间知觉能力均受影响。Scolnik等[9]研究了34例母亲孕期服用苯妥英钠的婴幼儿，结果表明其IQ及语言发育均落后于正常对照组。美国儿科学会药品委员会1985年的报告中认为苯妥英钠对问题解决能力、视动协调能力及注意力有影响。但有些结果与之不同，Aldenkamp等[10]对83例儿童癫痫患者进行了撤药后随访研究，其中10人服用苯妥英钠，分别于撤药前后进行速度测定(手指敲击速度、简单选择时间、双相选择反应时间)、信息处理、记忆力、注意力等多项神经心理测验，结果表明撤药后仅优势手敲击速度有显著提高，故认为苯妥英钠对患儿认知功能影响小。
, http://www.100md.com
上述临床研究结果虽不尽相同，但目前多数认为治疗浓度苯妥英钠在对癫痫患儿认知功能的某些方面有影响，这种影响并不严重。但高于治疗浓度会加重认知功能的损害[11]。
(四)丙戊酸对癫痫患儿认知功能的影响：丙戊酸(valproate)是一种广谱的抗癫痫药，无论在儿童还是成人癫痫治疗中均得到广泛使用。Calandre等[2]对26例服用丙戊酸至少6个月的患儿进行了9～12个月的随访，发现患儿第2次测验时IQ较前提高，与正常对照无差异，因此认为丙戊酸长期治疗对患儿IQ无负面影响。Mandelbaum等[7]对癫痫初治患儿的随访研究表明服用丙戊酸1年对IQ、视动协调能力、记忆力、学习成绩等均无明显影响。Stores等[6]研究表明服用丙戊酸1年对儿童癫痫初治患者的IQ、阅读及数学能力无影响，而对注意力及协调运动有一定负面影响。王延平等[8]的研究发现服用丙戊酸3～4个月后仅短时记忆有轻微影响，而注意力、抽象思维及空间知觉能力均不受影响。
, http://www.100md.com
综上所述，多数研究认为丙戊酸在治疗血浓度对癫痫患儿的认知功能无或仅有轻微影响。但随浓度增高，对认知某些方面的副作用会有所加重。已有高浓度(100 μg/ml)丙戊酸引起可逆性显著智力倒退及假性脑萎缩的文献报告[12]。因此，在癫痫治疗中监测丙戊酸血药浓度同样重要。
(五)苯二氮卓类药物对癫痫患儿认知功能影响：主要有安定(diazepam)、氯硝安定(clonazepam)、氯巴占(clobazam)等。此类药物对癫痫患者认知功能的影响缺乏与前述药物类似的系统性研究，可能与此类药物较少单独使用以及主要针对某些癫痫类型使用有关。一般认为氯硝安定可引起行为改变，尤其对儿童患者更加明显，表现为易激惹、攻击性、兴奋等，并对记忆力有影响。但Knudsen等[13]对289名高热惊厥儿童的随访研究表明，安定预防组与对照组在智商、记忆力、反应速度、视动协调及学习成绩等方面均无明显差异。目前研究结果不尽相同[14]。由于临床研究较少且缺乏系统性，因此其确切影响尚有待进一步的观察及研究。
, 百拇医药
(六)新药vigabatrin对癫痫患者认知功能的影响：近年来国外已有一些新药上市，如vigabatrin(VGB)、lamotrigine等，由于新的抗癫痫药在临床应用时间不长，因此有关研究相对较少，尤其在儿童中少见报告。目前大多数研究认为VGB对癫痫成人患者的认知功能无明显负性影响，至于有无正性效应尚不肯定，有人认为这种正效应是发作次数减少的表现[15，16]。其长期效应以及在儿童患者中的作用还有待进一步研究。
(七)抗癫痫药物对癫痫患者认知影响的比较研究：在抗癫痫效果类似情况下，对认知功能的影响程度也被作为选择应用抗癫痫药的考虑因素之一，因此有大量研究试图比较各抗癫痫药对认知的影响程度。
有较多研究进行了苯妥英钠与其他药物的比较。Gallassi等[17]在癫痫患者的撤药研究中比较了苯妥英钠与卡马西平的作用，发现服用苯妥英钠者IQ、视动协调及综合所有测验项目的“总操作分数”较卡马西平差，故认为苯妥英钠对认知影响较卡马西平大。Aldenkamp等[10]也在撤药研究中发现服用苯妥英钠者在运动速度及认知速度等方面较服用卡马西平者差。但另一些研究未能发现苯妥英钠与其他药的差异[18，19]。
, http://www.100md.com
一些研究比较了苯巴比妥与其他药物对认知功能的影响。Meador等[18]在健康志愿者研究中比较了苯巴比妥与苯妥英钠、丙戊酸对认知的影响，认为苯巴比妥较其他两药对认知影响大。Chen等[1]同样发现苯巴比妥较卡马西平及丙戊酸对癫痫患儿认知影响明显。因此目前多数认为苯巴比妥较其他抗癫痫药认知影响大，但这种差异可能是很轻微的。VGB对认知的影响较上述传统药物更小。药物之间的差异可能是微小的。
关于多药与单药治疗对认知功能影响的比较，一般认为多药较单药治疗副作用明显。但由于一部分癫痫患者单药治疗不能获得满意疗效，因此寻找高效而副作用小的组合方案非常重要。有作者认为由于VGB等新药独特的药理机制，可作为与其他传统抗癫痫药合用的选择。
另外，停用苯妥英钠、卡马西平等抗癫痫药可使认知功能的某些方面改善，也反映了药物对认知功能的可能影响，同时也说明了此影响的可逆性。
, http://www.100md.com
(八)影响癫痫患儿认知功能的其他因素：造成癫痫人群较非癫痫人群存在认知功能损害的原因是多方面的，与癫痫发作类型、发作持续时间及频率、癫痫综合征、遗传因素、发病年龄、脑电图改变、癫痫持续状态病史、抗癫痫药的使用以及心理社会因素等多方面有关[20]。抗癫痫药的作用仅为其中一小部分。患者认知功能的状态是由上述各因素相互影响作用而最终决定的，这也成为研究抗癫痫药对患者认知功能影响的混杂因素，为研究带来一定困难。
(九)抗癫痫药对认知影响研究中存在的问题及研究方向：20多年来，在抗癫痫药对癫痫患儿认知功能影响方面已进行了大量的临床研究，但研究结果不尽相同，目前尚无肯定的结论。造成这种研究现状的原因是多方面的，其中最主要的是研究的方法学问题。目前临床常用的研究类型包括初治患者随访、已控制患者撤药、高热惊厥或脑外伤患者预防性服药及正常志愿者服药研究等多种形式。其中的方法学问题主要包括以下几方面：(1)实验对象及用药的选择偏倚；(2)研究设计未控制其他因素(如癫痫发作、EEG痫样放电、环境因素等)对结果的影响，从而不能确定单一药物因素对认知的影响；(3)统计方法选择不当；(4)研究者主观因素所致的偏倚等。另一个造成目前研究现状的重要原因是研究中缺乏统一的神经心理测验方法，从而造成各研究结果不一致甚至相互矛盾的现象。由于缺乏各种测验方法之间敏感性及适用范围的相互比较，为临床研究的选择造成困难。
, http://www.100md.com
随着我们对抗癫痫药对神经系统作用机制及认知有关机制的深入研究，才能最终对抗癫痫药对认知功能的影响得到透彻理解。
作者单位：100034 北京医科大学第一医院儿科
参考文献
1 Chen YL, Kang WM, So WCM. Comparison of antiepileptic drugs on cognitive function in newly diagnosed epileptic children: a psychometric and neurophysiological study. Epilepsia, 1996, 37: 81- 86.
2 Calandre EP, Dominguez GR, Gomez RM, et al. Cognitive effects of long-term treatment with phenobarbital and valproic acid in school children. Acta Neurol Scand, 1990, 81: 504- 506.
, 百拇医药
3 Farwell JR, Lee YJ, Hirtz DG, et al. Phenobarbital for febrile seizures-effects on intelligence and on seizure recurrence. N Engl J Med, 1990, 322: 364-369.
4 许克铭，罗桂芳，张丹，等. 癫痫患儿记忆功能的追踪观察. 中华儿科杂志, 1996, 34:81- 83.
5 王丽，王娟，徐中羲，等. 苯巴比妥对癫痫患儿智力影响的探讨. 中国实用儿科杂志, 1995， 10: 311-313.
6 Stores G, Williams PL, Styles E, et al. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Arch Dis Child, 1992, 67: 1330- 1337.
, http://www.100md.com
7 Mandelbaum DE, Burack GD. The effects of seizure type and medication on cognitive and behavioral functioning in children with idiopathic epilepsy. Develop Med & Child Neurol ,1997, 39: 731- 735.
8 王延平，熊希民，陆雪芬，等. 苯妥英钠、丙戊酸、卡马西平对癫痫患者智力影响. 卒中与神经疾病, 1996, 9: 121- 125.
9 Scolnik D, Nulman I, Rovet J, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to phenytoin and carbamazepine monotherapy. JAMA ,1994, 271: 767- 770.
, http://www.100md.com
10 Aldenkamp AP, Alpherts WCJ, Blennow G, et al. Withdrawal of antiepileptic medication in children-effects on cognitive function: the multicenter Holmfrid study. Neurology, 1993, 43: 41- 50.
11 Aman MG, Werry JS, Paxton JW, et al. Effects of phenytoin on cognitive-motor performance in children as a function of drug concentration, seizure type, and time of medication. Epilepsia,1994, 35: 172- 180.
12 Guerrini R, Belmont A, Canapicchi R, et al. Reversible pseudoatrophy of the brain and mental deterioration associated with valproate treatment. Epilepsia, 1998, 39: 27- 32.
, http://www.100md.com
13 Knudsen FU, Paerregaard A, Anderson R, et al. Long-tern outcome of prophylaxis for febrile convulsions. Arch Dis Child, 1996, 74: 13- 18.
14 Van der Meyden CH, Bartel PR, Sommers DK, et al. Effects of clobazam and clonazepam on saccaadic eye movements and other parameters of psychomotor performance. Eur J Clin Pharmacol, 1989, 37: 365- 369.
15 Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, et al. Evaluation of the effects of vigabatrin on cognitive abilities and quality of life in epilepsy. Neurology, 1993, 43: 2501- 2507.
, 百拇医药
16 Ylinen A, Kalvainen R, Riekkinen Sr PJ. Long-term efficacy and cognitive effects of vigabatrin. Acta Neurol Scand, 1995, 162 Suppl: 47- 50.
17 Gallassi R, Morreala A, Lorusso S, et al. Carbamazepine and Phenytoin, comparison of cognitive effects in epileptic patients during monotherapy and withdrawal.Arch Neurol, 1988, 45: 892- 894.
18 Meador KJ, Loring DW, Abney OL, et al. Effects of carbamazepine and phenytoin on EEG and memory in healthy adults. Epilepsia, 1993, 34: 153- 157.
, 百拇医药
19 Craig I, Tallis R. Impact of valproate and phenytoin on cognitive function in elderly patients: results of a single-blind randomized comparative study. Epilepsia ,1994, 35:381- 390.
20 Pestana EM, Sardinas N, Trujillo C. Factors to consider in the evolution of intellectual achievement of an epileptic child. Rev Neurol, 1997, 25: 1225-1228., 百拇医药