新抗高血压药——血管紧张素Ⅱ受体阻断剂缬沙坦的研究
潘启超
摘要 缬沙坦(valsartan，VAL)为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)受体AT1的阻断剂，它可阻止AngⅡ所引起的血管收紧及醛固酮释放，对轻中度高血压的降压效果显著，不逊于现有降压药物。又可逆转高压所引起的心肌肥大，且不良反应少。
关键词：缬沙坦 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂 降高血压药
血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)转换酶抑制剂(ACEI)同时抑制缓激肽(bradykinin,BK)的降解而起降压作用，却使BK积累并引起干咳，是该类药共同的不良反应。因此，开发既可直接阻断AngⅡ受体，又具有与ACEI同样降压效果、不良反应少的药物是我们所关心的。氯沙坦(losartan,LOS)是该类药的第一代，现已开发出缬沙坦(valsartan,VAL)及依普沙坦(eprosartan)等。
, 百拇医药
缬沙坦是由戊醇代缬氨酸以N结合联苯三嗪而成。由Novartis公司开发，商品名为Diovan。结构式如下[1，2]：
1 药效学
1.1 对受体的作用 AngⅡ的受体至少有2种，即AT1和AT2。AT1主要对血管收缩、醛固酮释放、血管肥厚等起作用；AT2多存在于肾上腺、脑及生殖系统中，其功能不十分明确[3]。VAL在AT1受体上与AngⅡ竞争，而起降压作用。
VAL在大鼠主动脉平滑肌细胞上与放射标记的AngⅡ竞争AT1受体，其Ki=2.38 nmol/L，且无兴奋受体作用[4]。其对人子宫肌肉上的AT2受体亲和力与AT1受体相比低30 000倍。
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VAL对大鼠血管平滑肌细胞上的AT1与大鼠或狨猴的肾上腺与肝膜上的AT1亲和力相似(IC50为1.9～8.2 nmol/L)，亦与人的AT1亲和力相似，但与狗的AT1亲和力较小(IC50为62.0～23.7 nmol/L)。
VAL在10 mol/L浓度下与α1-，α1-，β1-肾上腺素受体，组胺H1-受体，P物质受体，γ-氨基丁酸受体A及B，毒蕈碱受体，5-羟色胺5-HT1与5-HT2受体及钙通道均无亲和力[5]。
1.2 功能试验的效果
1.2.1 对血管的作用 VAL可对抗体外人乳腺阻力动脉受AngⅡ诱导的血管收缩[6]。志愿者口服VAL 10，30，100或300 mg后，血浆肾素活性线性上升，AngⅡ水平亦上升，至4 h达峰。200 mg/次,qd,连用8 d，其血浆AngⅡ水平亦升高[7]。静注外源AngⅡ用VAL 40 mg/次或80 mg/次，使AngⅡ对升压及心率的效果被阻断，峰值在用药后2 h，可维持至24 h[8]。
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单次或多次口服80 mg VAL可抑制静滴AngⅡ所致升压[9]。对肾性高血压患者给予VAL 80 mg/次,qd，连用4 d，肌酐清除率可明显增加，但其临床意义可能不太大。
1.2.2 对心肌肥大的作用 对新西兰种高血压大鼠，VAL 10 mg/kg可减低血压及左心室重量至终点时为224 g，比依那普利(enalapril，ENA)(260 g)的作用强，但二药均比对照组(287 g)为优。
2 药代动力学
2.1 吸收 VAL一般po 80 mg/次迅速吸收，约于2 h达峰，峰浓度为1.64 mg/L。在另16个志愿者用200 mg中，达峰时间相同，但峰浓度可达3.46 mg/L。在12例男性志愿者，绝对生物利用度为23%，AUC为8.54 (mg.h)/L。生物利用度低可能因药物的蛋白结合率高达96%的缘故，这在14C-VAL 0.05～5 mg/L浓度作体外平衡透析所测出。此值与高血压患者qd 10～160 mg,po连用8周所测出血浆蛋白结合率85%～99%相符。进一步的体外试验表明VAL主要与白蛋白结合(92%)，其与α1-酸性糖蛋白结合较低(22%)，而与γ-球蛋白的结合很少[10]。高血压患者单次与多次用VAL 10～160 mg,po,qd，其药代动力学参数相差不多，可见药物并无积蓄。
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2.2 药物的处置与转化 对6例男性志愿者给14 C-VAL后，AUC24h约90%为VAL，回收放射性99%，其中85.7%由粪排出，13.2%由尿排出。消除半衰期为6.1 h，与非同位素法测得的7.05 h相近。肾排泄于2 d完成，但粪排泄则在d4。d7粪中测出少量放射性，至此基本上所有放射性已被回收。血浆放射HPLC表明有少量代谢物(约10%)，后证明为缬酰-4-羟-VAL，有微量这种代谢物(约8%)见于粪中，但原药仍占大多数(71%)。据查81%为原药被回收，上述代谢物占9%。
2.3 特殊患者的药代动力学 对6例轻度与6例中度高血压患者且肝功能不良者，po 160 mg后，其AUC约为健康志愿者的1倍(46∶21 (mg.h)/L)，Cmax于3.4 h为5.9 mg/L，轻度肝功能不良者于4 h达3.9 mg/L。健康人于2.5 h Cmax为3.3 mg/L。对肾功能不良者，药物无蓄积，肾功能不良为轻及重者，其药代动力学参数均无变化[12]。
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老年人(平均76岁)与年青人(平均23岁)比较，均用80 mg/次，老年人AUC较高。AUC0～24分别为23.7 (mg.h)/L和15.6 (mg.h)/L。这与各种试验因素均无关，可能为个体差异所致。老年人用药亦不必减量[13]。
3 对原发性高血压的疗效
3.1 寻找剂量研究 对舒张压>100 mmHg患者随机分两组qd VAL 20 mg组或安慰剂组，剂量每周或2周加倍[14]，至320 mg为止，血压限度为<110/60 mmHg或舒张压<85 mmHg的2项试验中，VAL比安慰剂(PLA)更有效。Oparil等[15]将患者随机分VAL 20，80，160，320 mg组与安慰剂组，每组140～150例，共736例，各剂量组的有效率(舒张压<90 mmHg或低于基线≥10 mmHg)依次为28%，43%，44%及52%，而PLA组仅21%(P<0.001)。随后将全部病例中376例进入公开标签的1年延长试验，剂量由160 mg开始，如单一治疗不能使舒张压降到要求可加入氢氯噻嗪(HCT)，结果197例要求≥1次用HCT，另179例只用VAL单药，舒张压绝对值减少11～15 mmHg。Chiysan等[14]对61例用VAL(20～320 mg)有效率49.1%，优于60例用PLA者的23.5%(P<0.007)。Strodter等亦证明用VAL(20～160 mg)比之18例用PLA者为优。另一组PLA对照试验以比较患者的24 h血压，VAL(20～320 mg)比PLA无论收缩或舒张压均较好，日间与晚间血压比亦较好。
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3.2 比较试验
3.2.1 与赖诺普利(lisinopril,LIS)相比 一组用VAL(40～80 mg)加HCT(12.5～25 mg)(313例)与LIS(2.5～20 mg)加HCT(同上量)(148例)相比，均用52周，有效率依次为81%与87%，效果相同。Black等，① 对177例予VAL 80 mg然后80 mg，bid，② 18例予VAL先80 mg然后160 mg，qd，③ 187例予LIS 10～20 mg，④ PLA 183例，均用药12周，有效率依次为46.3%，49.4%，59.3%(但统计上不显著)及22.2%，认为LIS≥VAL>PLA。
3.2.2 与依那普利(enalapril,ENA)相比 Grün等[16]对94例用VAL 80 mg加或不加HCT 12.5 mg，对比95例用ENA 20 mg加或不加HCT 12.5 mg，二药同效 。Holwerda等[17]对137例VAL 80 mg，69例ENA 20 mg,PLA 142例，用8周有效率依次为54%，58%及20%认为VAL＝ENA>PLA。Mallion等对86例用VAL 80 mg加或不加HCT 12.5 mg，对比83例用ENA 20 mg加不或加HCT 12.5 mg，均用12周，有效率分别为64%及63%。
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3.2.3 与LOS比较 Oddou-Stock等[18]对VAL先用80 mg后用160 mg共545例，对比予LOS 50 mg然后100 mg 534例及PLA 269例，均用8周，有效率依次为61.6%及54.5%，29.3%认为二药等效。
3.2.4 与HCT比较 Hegner等[19]将82例用VAL 80 mg±阿替洛尔(Atenolol,ATN)50 mg,对比85例用HCT 25 mg加同量ATN，均用12周，有效率分别为73.8%及61.7%，统计差异不显著。103例DBP在110～120 mmHg之间的患者随机分到VAL 160 mg/d组及ATN 100 mg/d组，单用或合并其他抗高血压药，均用6周。结果2组收缩压下降30/20 mmHg，而舒张压下降25/20 mmHg，2组有效率分别为85%及86%[20]。
3.2.5 与氨氯地平(amlodipin,AML)相比 Corea等[21]对84例VAL 80 mg加或不加AML 5 mg对比单用AML 5～10 mg的等例数，均用药12周，有效率分别为66.7%及60.2%，亦认为二药等效。28.6%随机分到VAL者为33.7%，随机分到AML者要求加药治疗。
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3.3 对原发性高血压及肾功能不良者的疗效 188例轻中度高血压并肾功能不良者，肌酐清除率20～70 ml/(min.173 m2)。患者先经2周安慰剂卷入期后，随机分为VAL 40 mg/次组,qd给药或LIS 2.5或5 mg/次组，qd给药。1周后每药剂量加倍，8周后用速尿。结果2组DBP<95 mmHg者，依次为43%及39.8%。2药对于肾功能参数，如小球滤过率(GFR)、血浆蛋白部分清除及24 h尿中蛋白排泄等均无明显影响。
4 不良反应
在与安慰剂对比的2 316例用VAL 40～160 mg，qd给药，不良反应表现为头痛、眩晕、疲倦均超过1%，但比之888例安慰剂对照组的发生率无显著差异。VAL组体位性低血压发生率0.3%，而安慰剂组为0.2%。在一次研究咳嗽的试验中，患者被分为VAL 80 mg/d,LIS 10 mg/d和HCT 25 mg/d分入3组，结果咳嗽发生率依次为21.4%，71.1%及19%。2 316例中因不良反应停药者7.1%，这与333例用ACEI的8.5%及888例安慰剂的10.5%相近。
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1～2年公开标签的对照试验未发现不良反应的发生率与种类有所增加。
实验室异常在VAL组比在ACEI组少见。胆红质增加一倍者在VAL组为6.0%，而用ACEI组为12.9%；血清肌酐增加50%者，两组分别为0.8%与1.6%；血钾增高20%者，分别为4.4%及6.4%。
近日，血管紧张素受体拮抗剂引起咳嗽的临床报告陆续出现[22]，总共报告了37例该类药引起的咳嗽，包括干咳。
5 小结
VAL为AT1的选择性阻断剂，它阻断AngⅡ对受体的作用，阻断血管的收缩等，因而使血管舒张、醛固酮分别减少而降低血压，且可逆转高血压所致心肌肥大。其半衰期约7 h，一般用于轻中度高血压症，qd口服给药,剂量为80(40～160)mg。其降血压效果不逊于现有各种降压药物。不良反应较少，特别是ACEI所致咳嗽的不良反应较少，为患者所乐用。
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作者单位：中山医科大学肿瘤研究所，广州 510060
参考文献
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摘要 缬沙坦(valsartan，VAL)为血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)受体AT1的阻断剂，它可阻止AngⅡ所引起的血管收紧及醛固酮释放，对轻中度高血压的降压效果显著，不逊于现有降压药物。又可逆转高压所引起的心肌肥大，且不良反应少。
关键词：缬沙坦 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂 降高血压药
血管紧张素Ⅱ(AngiotensinⅡ，AngⅡ)转换酶抑制剂(ACEI)同时抑制缓激肽(bradykinin,BK)的降解而起降压作用，却使BK积累并引起干咳，是该类药共同的不良反应。因此，开发既可直接阻断AngⅡ受体，又具有与ACEI同样降压效果、不良反应少的药物是我们所关心的。氯沙坦(losartan,LOS)是该类药的第一代，现已开发出缬沙坦(valsartan,VAL)及依普沙坦(eprosartan)等。
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缬沙坦是由戊醇代缬氨酸以N结合联苯三嗪而成。由Novartis公司开发，商品名为Diovan。结构式如下[1，2]：
1 药效学
1.1 对受体的作用 AngⅡ的受体至少有2种，即AT1和AT2。AT1主要对血管收缩、醛固酮释放、血管肥厚等起作用；AT2多存在于肾上腺、脑及生殖系统中，其功能不十分明确[3]。VAL在AT1受体上与AngⅡ竞争，而起降压作用。
VAL在大鼠主动脉平滑肌细胞上与放射标记的AngⅡ竞争AT1受体，其Ki=2.38 nmol/L，且无兴奋受体作用[4]。其对人子宫肌肉上的AT2受体亲和力与AT1受体相比低30 000倍。
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VAL对大鼠血管平滑肌细胞上的AT1与大鼠或狨猴的肾上腺与肝膜上的AT1亲和力相似(IC50为1.9～8.2 nmol/L)，亦与人的AT1亲和力相似，但与狗的AT1亲和力较小(IC50为62.0～23.7 nmol/L)。
VAL在10 mol/L浓度下与α1-，α1-，β1-肾上腺素受体，组胺H1-受体，P物质受体，γ-氨基丁酸受体A及B，毒蕈碱受体，5-羟色胺5-HT1与5-HT2受体及钙通道均无亲和力[5]。
1.2 功能试验的效果
1.2.1 对血管的作用 VAL可对抗体外人乳腺阻力动脉受AngⅡ诱导的血管收缩[6]。志愿者口服VAL 10，30，100或300 mg后，血浆肾素活性线性上升，AngⅡ水平亦上升，至4 h达峰。200 mg/次,qd,连用8 d，其血浆AngⅡ水平亦升高[7]。静注外源AngⅡ用VAL 40 mg/次或80 mg/次，使AngⅡ对升压及心率的效果被阻断，峰值在用药后2 h，可维持至24 h[8]。
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单次或多次口服80 mg VAL可抑制静滴AngⅡ所致升压[9]。对肾性高血压患者给予VAL 80 mg/次,qd，连用4 d，肌酐清除率可明显增加，但其临床意义可能不太大。
1.2.2 对心肌肥大的作用 对新西兰种高血压大鼠，VAL 10 mg/kg可减低血压及左心室重量至终点时为224 g，比依那普利(enalapril，ENA)(260 g)的作用强，但二药均比对照组(287 g)为优。
2 药代动力学
2.1 吸收 VAL一般po 80 mg/次迅速吸收，约于2 h达峰，峰浓度为1.64 mg/L。在另16个志愿者用200 mg中，达峰时间相同，但峰浓度可达3.46 mg/L。在12例男性志愿者，绝对生物利用度为23%，AUC为8.54 (mg.h)/L。生物利用度低可能因药物的蛋白结合率高达96%的缘故，这在14C-VAL 0.05～5 mg/L浓度作体外平衡透析所测出。此值与高血压患者qd 10～160 mg,po连用8周所测出血浆蛋白结合率85%～99%相符。进一步的体外试验表明VAL主要与白蛋白结合(92%)，其与α1-酸性糖蛋白结合较低(22%)，而与γ-球蛋白的结合很少[10]。高血压患者单次与多次用VAL 10～160 mg,po,qd，其药代动力学参数相差不多，可见药物并无积蓄。
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2.2 药物的处置与转化 对6例男性志愿者给14 C-VAL后，AUC24h约90%为VAL，回收放射性99%，其中85.7%由粪排出，13.2%由尿排出。消除半衰期为6.1 h，与非同位素法测得的7.05 h相近。肾排泄于2 d完成，但粪排泄则在d4。d7粪中测出少量放射性，至此基本上所有放射性已被回收。血浆放射HPLC表明有少量代谢物(约10%)，后证明为缬酰-4-羟-VAL，有微量这种代谢物(约8%)见于粪中，但原药仍占大多数(71%)。据查81%为原药被回收，上述代谢物占9%。
2.3 特殊患者的药代动力学 对6例轻度与6例中度高血压患者且肝功能不良者，po 160 mg后，其AUC约为健康志愿者的1倍(46∶21 (mg.h)/L)，Cmax于3.4 h为5.9 mg/L，轻度肝功能不良者于4 h达3.9 mg/L。健康人于2.5 h Cmax为3.3 mg/L。对肾功能不良者，药物无蓄积，肾功能不良为轻及重者，其药代动力学参数均无变化[12]。
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老年人(平均76岁)与年青人(平均23岁)比较，均用80 mg/次，老年人AUC较高。AUC0～24分别为23.7 (mg.h)/L和15.6 (mg.h)/L。这与各种试验因素均无关，可能为个体差异所致。老年人用药亦不必减量[13]。
3 对原发性高血压的疗效
3.1 寻找剂量研究 对舒张压>100 mmHg患者随机分两组qd VAL 20 mg组或安慰剂组，剂量每周或2周加倍[14]，至320 mg为止，血压限度为<110/60 mmHg或舒张压<85 mmHg的2项试验中，VAL比安慰剂(PLA)更有效。Oparil等[15]将患者随机分VAL 20，80，160，320 mg组与安慰剂组，每组140～150例，共736例，各剂量组的有效率(舒张压<90 mmHg或低于基线≥10 mmHg)依次为28%，43%，44%及52%，而PLA组仅21%(P<0.001)。随后将全部病例中376例进入公开标签的1年延长试验，剂量由160 mg开始，如单一治疗不能使舒张压降到要求可加入氢氯噻嗪(HCT)，结果197例要求≥1次用HCT，另179例只用VAL单药，舒张压绝对值减少11～15 mmHg。Chiysan等[14]对61例用VAL(20～320 mg)有效率49.1%，优于60例用PLA者的23.5%(P<0.007)。Strodter等亦证明用VAL(20～160 mg)比之18例用PLA者为优。另一组PLA对照试验以比较患者的24 h血压，VAL(20～320 mg)比PLA无论收缩或舒张压均较好，日间与晚间血压比亦较好。
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3.2 比较试验
3.2.1 与赖诺普利(lisinopril,LIS)相比 一组用VAL(40～80 mg)加HCT(12.5～25 mg)(313例)与LIS(2.5～20 mg)加HCT(同上量)(148例)相比，均用52周，有效率依次为81%与87%，效果相同。Black等，① 对177例予VAL 80 mg然后80 mg，bid，② 18例予VAL先80 mg然后160 mg，qd，③ 187例予LIS 10～20 mg，④ PLA 183例，均用药12周，有效率依次为46.3%，49.4%，59.3%(但统计上不显著)及22.2%，认为LIS≥VAL>PLA。
3.2.2 与依那普利(enalapril,ENA)相比 Grün等[16]对94例用VAL 80 mg加或不加HCT 12.5 mg，对比95例用ENA 20 mg加或不加HCT 12.5 mg，二药同效 。Holwerda等[17]对137例VAL 80 mg，69例ENA 20 mg,PLA 142例，用8周有效率依次为54%，58%及20%认为VAL＝ENA>PLA。Mallion等对86例用VAL 80 mg加或不加HCT 12.5 mg，对比83例用ENA 20 mg加不或加HCT 12.5 mg，均用12周，有效率分别为64%及63%。
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3.2.3 与LOS比较 Oddou-Stock等[18]对VAL先用80 mg后用160 mg共545例，对比予LOS 50 mg然后100 mg 534例及PLA 269例，均用8周，有效率依次为61.6%及54.5%，29.3%认为二药等效。
3.2.4 与HCT比较 Hegner等[19]将82例用VAL 80 mg±阿替洛尔(Atenolol,ATN)50 mg,对比85例用HCT 25 mg加同量ATN，均用12周，有效率分别为73.8%及61.7%，统计差异不显著。103例DBP在110～120 mmHg之间的患者随机分到VAL 160 mg/d组及ATN 100 mg/d组，单用或合并其他抗高血压药，均用6周。结果2组收缩压下降30/20 mmHg，而舒张压下降25/20 mmHg，2组有效率分别为85%及86%[20]。
3.2.5 与氨氯地平(amlodipin,AML)相比 Corea等[21]对84例VAL 80 mg加或不加AML 5 mg对比单用AML 5～10 mg的等例数，均用药12周，有效率分别为66.7%及60.2%，亦认为二药等效。28.6%随机分到VAL者为33.7%，随机分到AML者要求加药治疗。
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3.3 对原发性高血压及肾功能不良者的疗效 188例轻中度高血压并肾功能不良者，肌酐清除率20～70 ml/(min.173 m2)。患者先经2周安慰剂卷入期后，随机分为VAL 40 mg/次组,qd给药或LIS 2.5或5 mg/次组，qd给药。1周后每药剂量加倍，8周后用速尿。结果2组DBP<95 mmHg者，依次为43%及39.8%。2药对于肾功能参数，如小球滤过率(GFR)、血浆蛋白部分清除及24 h尿中蛋白排泄等均无明显影响。
4 不良反应
在与安慰剂对比的2 316例用VAL 40～160 mg，qd给药，不良反应表现为头痛、眩晕、疲倦均超过1%，但比之888例安慰剂对照组的发生率无显著差异。VAL组体位性低血压发生率0.3%，而安慰剂组为0.2%。在一次研究咳嗽的试验中，患者被分为VAL 80 mg/d,LIS 10 mg/d和HCT 25 mg/d分入3组，结果咳嗽发生率依次为21.4%，71.1%及19%。2 316例中因不良反应停药者7.1%，这与333例用ACEI的8.5%及888例安慰剂的10.5%相近。
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1～2年公开标签的对照试验未发现不良反应的发生率与种类有所增加。
实验室异常在VAL组比在ACEI组少见。胆红质增加一倍者在VAL组为6.0%，而用ACEI组为12.9%；血清肌酐增加50%者，两组分别为0.8%与1.6%；血钾增高20%者，分别为4.4%及6.4%。
近日，血管紧张素受体拮抗剂引起咳嗽的临床报告陆续出现[22]，总共报告了37例该类药引起的咳嗽，包括干咳。
5 小结
VAL为AT1的选择性阻断剂，它阻断AngⅡ对受体的作用，阻断血管的收缩等，因而使血管舒张、醛固酮分别减少而降低血压，且可逆转高血压所致心肌肥大。其半衰期约7 h，一般用于轻中度高血压症，qd口服给药,剂量为80(40～160)mg。其降血压效果不逊于现有各种降压药物。不良反应较少，特别是ACEI所致咳嗽的不良反应较少，为患者所乐用。
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作者单位：中山医科大学肿瘤研究所，广州 510060
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