美罗华治疗非霍奇金淋巴瘤
作者：朱敬华 陈嘉 黄富麟
单位：江苏省肿瘤医院内科，江苏南京 210009
关键词：Rituximab；药物治疗；不良反应；恶性淋巴瘤
医学研究生学报000518中图分类号： R733.4 文献标识码： B 文章编号： 1008-8199(2000)05-0344-02
免疫系统是一个既敏感又特异的整体，作为肿瘤治疗的靶目标，有很大的开发应用潜力。本文将详细介绍美罗华(Rituximab)这一治疗非Hodgkin淋巴瘤的单克隆抗体，并就曾诊治的1例报道如下：
1 Rituximab及其治疗
Rituximab(Rituxan,IDEC-C2B8)于1990年被研制成功，它是美国FDA第一个被批准用于治疗癌症的单克隆抗体。主要用于治疗复发的低度恶性或滤泡型非Hodgkin淋巴瘤。Rituximab特异性地与CD20抗原结合，是人鼠嵌合型单克隆抗体。CD20存在于90%的B细胞性非Hodgkin淋巴瘤细胞及所有的正常B细胞，而不表达于正常B细胞的前体细胞——干细胞，也不作为游离蛋白在血液中循环。CD20确切的功能尚不清楚。有人认为CD20与细胞调节有关，可能是一种钙通道。Rituximab由人IgG1抗体恒定区及小鼠IgG的可变化区复合而成。这种结构可使抗肿瘤作用最大化，而自身免疫作用最小(图1)。在体外，Rituximab参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDCC)。可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。另外，它被证实可使耐药的淋巴瘤细胞对化疗敏感。
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Rituximab使用时剂量范围为125～500 mg/m2(每周1次，共4周)。推荐剂量为375 mg/m2，用5%葡萄糖盐水或0.9%等渗盐水稀释后，以50 mg/h静脉滴注，每小时增加50 mg直至300 mg。Rituximab的平均半衰期为59.8 h[4]。Rituximab用于治疗低度恶性的非Hodgkin淋巴瘤有效率为40%～60%，中位缓解期近1年。且发现对于化疗耐药的复发性非Hodgkin淋巴瘤有效率也达到近50%。对于原先用Rituximab治疗过的患者再次复发时，再用Rituximab治疗仍有效。在一项研究中该有效率达到了41%[5]，甚至第三次治疗仍有效[6]。毒性主要表现为过敏反应，包括发热、乏力、皮疹、荨麻疹伴支气管痉挛、低血压和血管神经性水肿。首次注射时，80%患者发生流感样综合征，这可能与B淋巴细胞崩解有关[7，8]，在治疗后可消失；2%～11%患者可有短暂、轻微的血液学毒性，对少数患者有时是严重的；2%的患者可发生心动过速；也有严重不良反应的报道，甚至危及生命，尤其在首次注射时以及肿瘤体积较大的患者。在应用Rituximab的过程中，感染发生率并不增加[7]。外周血B淋巴细胞虽被耗竭，但血清免疫球蛋白水平无显著变化。中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤的治疗中，Coiffier等报道[9]总有效率为31%，中位缓解期为56天；在耐药患者中有效率更低。一些亚型，如套区细胞淋巴瘤对Rituximab的治疗相对敏感；肿瘤体积过大者(>5 cm)对原先治疗耐药者疗效差。
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图1 Rituximab结构与作用示意图
Rituximab的联合治疗，因其与CHOP方案无交叉耐药，毒性不重叠，在体外有协同作用，故可联合应用。在具体用法上，是序贯还是同时应用，目前尚不肯定。6周期CHOP方案化疗及6次Rituximab注射治疗低度恶性、初治的中度恶性非Hodgkin淋巴瘤的有效率达95%以上；中位缓解期超过40.5个月[10]。毒副反应与常规的CHOP方案化疗相似。研究中发现，联合治疗患者中原bcl-2呈阳性患者，在治疗结束时可转为阴性。而在单用CHOP方案或其他化疗方案治疗时未出现此情况，且bcl-2转为阴性患者预后相对较好。Rituximab与CHOP方案的联合是否为最佳组合，目前尚不肯定。
2 临床资料
我科曾用Rituximab联合化疗治疗1例患者。该患者男性，17岁，因咳嗽、发热伴体重下降，胸部CT考虑前上纵隔肿瘤，恶性淋巴瘤可能性大，给予化、放疗。曾用VP-16、VCR、IFO、THP、MTX、PDD等药物治疗，病情略有缓解，不久又出现进展。最后侵及肝、肺、心包、腹腔淋巴结，而行剖胸探查，心包切开引流术。术后病理示：右上肺叶恶性淋巴瘤B系，CD20抗原阳性。药敏实验示ARA-C、ADM、PDD等敏感。遂予ARA-C、PDD、ADM，泼尼松化疗1周期。化疗后病灶略有缩小。第二周期化疗第一周用Rituximab 375 mg/m2，用药前给予异丙嗪及百服宁，每周用相同剂量Rituximab。在Rituximab治疗过程中未出现任何不良反应。2次化疗后均予G-CSF或GM-CSF预防应用，但均出现Ⅳ度骨髓抑制。尤以第一次化疗的骨髓抑制明显。第一周期化疗后曾出现鼻衄，给予对症治疗后好转，2次化疗后1个月复查，CT示所有病灶均明显缩小好转，达PR。再过近1个月后复查CT示病灶有所进展，较第一周期化疗后的病灶增大。又给予第三周期化疗，用药同第二周期化疗。在化疗第二周时，患者出现Ⅳ度骨髓抑制，并伴发严重感染而终止化疗，缓解期为20天。患者治疗前、后CD19值从23.12%降到0.41%(正常值12.20±2.92，FCM测定)，远低于正常，说明总B细胞耗竭明显。CD20值在化疗后为0.91%(正常值12.20±2.92%)，远低于正常。
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3 小 结
本病例从临床表现来看，应属中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤，疗效较差。且本次治疗时已属晚期，肿瘤负荷较大，均影响了疗效。影响Rituximab作用的原因与长期处在抗体暴露的情况下，可产生耐药(抗原阴性)，以及同时产生的HAMA(human anti-mouse antibodies)对注入的抗体产生了中和作用有关。总之，Rituximab是治疗复发的低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效的、且毒性相对较低的药物。治疗中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤方面资料不多。与CHOP方案的联合治疗对低度恶性或滤泡型非Hodgkin淋巴瘤初治患者有效率高，而毒性与单用CHOP方案无区别。Rituximab的治疗尚无对长期生存方面益处的报道，有待于临床进一步研究。
朱敬华(1971),女,江苏海门人,医师,医学学士,从事肿瘤内科专业.
参考文献：
, 百拇医药
[1] Anderson Kc,Bates Mp,Slaughenhoupt BL,et al.Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lmphomas:a model of human B cell differention[J].Blood,1984,63:1424-1433.
[2] Demidem A,Lam T,Alas S,et al.Chimeric anti-CD20(IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs[J].Cancer Biother Radiopharm,1997,12:177-186.
[3] Taji H,Kagami Y,Okada Y,et al.Growth inhibition of CD20-positive B lymphoma cell lines by IDEC-C2B8 anti-CD20 monoclonal antibody[J].Jpn J Cancer Res,1998,89:748-756.
, 百拇医药
[4] Maloney DG.Preclinical and phase 1 and 2 trials of rituximab[J].Semin Oncol,1999,26:74-78.
[5] Davis T,Levy R,White CA,et al.Rituximab:phase 2(P2) retretment(ReRx) study in patients(pts) with low-grade or follicular(LG/F) NHL[abstract][J].Blood,1998,92:414.
[6] Davis T,Levy R,White CA,et al.Retretments with RITUXAN(rituximab,Idec-C2B8) have significant efficacy,do not cause harm,and are a viable minimally toxic altern-ative in relapsed or refractory nom-Hodgkins lymphoma(NHL)[abstract][J].Blood,1997,90:509.
, 百拇医药
[7] Onrust SV,Lamb HM,Balfour JB.Rituximab[J].Drugs,1999,58(1):79-88.
[8] IDEC Pharmaceuticals Corporation,Genentech Inc.Rituxan(rituximab)prescribing infortion[J].Revised,1998 Sep.
[9] Coiffier B,Haioun C,Ketterer N,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for replased indolent lymphoma;half of patients respond to a fourdose treatment program[J].J Clin Oncol,1998,16:2825-2833.
, 百拇医药
[10] Hoffmann-La Roche AG.Mabthera(rituximab) prescribing information[J].Revised, 27 Nov 1998.
[11] Czuczman Ms,Crillo-Lopez AT,White CA,et al.Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD-20 monoclonal antibody And CHOP chemotherapy[J].J Clin Oncol,1999,17:268-276.
收稿日期：2000-05-31, 百拇医药
单位：江苏省肿瘤医院内科，江苏南京 210009
关键词：Rituximab；药物治疗；不良反应；恶性淋巴瘤
医学研究生学报000518中图分类号： R733.4 文献标识码： B 文章编号： 1008-8199(2000)05-0344-02
免疫系统是一个既敏感又特异的整体，作为肿瘤治疗的靶目标，有很大的开发应用潜力。本文将详细介绍美罗华(Rituximab)这一治疗非Hodgkin淋巴瘤的单克隆抗体，并就曾诊治的1例报道如下：
1 Rituximab及其治疗
Rituximab(Rituxan,IDEC-C2B8)于1990年被研制成功，它是美国FDA第一个被批准用于治疗癌症的单克隆抗体。主要用于治疗复发的低度恶性或滤泡型非Hodgkin淋巴瘤。Rituximab特异性地与CD20抗原结合，是人鼠嵌合型单克隆抗体。CD20存在于90%的B细胞性非Hodgkin淋巴瘤细胞及所有的正常B细胞，而不表达于正常B细胞的前体细胞——干细胞，也不作为游离蛋白在血液中循环。CD20确切的功能尚不清楚。有人认为CD20与细胞调节有关，可能是一种钙通道。Rituximab由人IgG1抗体恒定区及小鼠IgG的可变化区复合而成。这种结构可使抗肿瘤作用最大化，而自身免疫作用最小(图1)。在体外，Rituximab参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDCC)。可抑制细胞增殖，促进细胞凋亡。另外，它被证实可使耐药的淋巴瘤细胞对化疗敏感。
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Rituximab使用时剂量范围为125～500 mg/m2(每周1次，共4周)。推荐剂量为375 mg/m2，用5%葡萄糖盐水或0.9%等渗盐水稀释后，以50 mg/h静脉滴注，每小时增加50 mg直至300 mg。Rituximab的平均半衰期为59.8 h[4]。Rituximab用于治疗低度恶性的非Hodgkin淋巴瘤有效率为40%～60%，中位缓解期近1年。且发现对于化疗耐药的复发性非Hodgkin淋巴瘤有效率也达到近50%。对于原先用Rituximab治疗过的患者再次复发时，再用Rituximab治疗仍有效。在一项研究中该有效率达到了41%[5]，甚至第三次治疗仍有效[6]。毒性主要表现为过敏反应，包括发热、乏力、皮疹、荨麻疹伴支气管痉挛、低血压和血管神经性水肿。首次注射时，80%患者发生流感样综合征，这可能与B淋巴细胞崩解有关[7，8]，在治疗后可消失；2%～11%患者可有短暂、轻微的血液学毒性，对少数患者有时是严重的；2%的患者可发生心动过速；也有严重不良反应的报道，甚至危及生命，尤其在首次注射时以及肿瘤体积较大的患者。在应用Rituximab的过程中，感染发生率并不增加[7]。外周血B淋巴细胞虽被耗竭，但血清免疫球蛋白水平无显著变化。中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤的治疗中，Coiffier等报道[9]总有效率为31%，中位缓解期为56天；在耐药患者中有效率更低。一些亚型，如套区细胞淋巴瘤对Rituximab的治疗相对敏感；肿瘤体积过大者(>5 cm)对原先治疗耐药者疗效差。
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图1 Rituximab结构与作用示意图
Rituximab的联合治疗，因其与CHOP方案无交叉耐药，毒性不重叠，在体外有协同作用，故可联合应用。在具体用法上，是序贯还是同时应用，目前尚不肯定。6周期CHOP方案化疗及6次Rituximab注射治疗低度恶性、初治的中度恶性非Hodgkin淋巴瘤的有效率达95%以上；中位缓解期超过40.5个月[10]。毒副反应与常规的CHOP方案化疗相似。研究中发现，联合治疗患者中原bcl-2呈阳性患者，在治疗结束时可转为阴性。而在单用CHOP方案或其他化疗方案治疗时未出现此情况，且bcl-2转为阴性患者预后相对较好。Rituximab与CHOP方案的联合是否为最佳组合，目前尚不肯定。
2 临床资料
我科曾用Rituximab联合化疗治疗1例患者。该患者男性，17岁，因咳嗽、发热伴体重下降，胸部CT考虑前上纵隔肿瘤，恶性淋巴瘤可能性大，给予化、放疗。曾用VP-16、VCR、IFO、THP、MTX、PDD等药物治疗，病情略有缓解，不久又出现进展。最后侵及肝、肺、心包、腹腔淋巴结，而行剖胸探查，心包切开引流术。术后病理示：右上肺叶恶性淋巴瘤B系，CD20抗原阳性。药敏实验示ARA-C、ADM、PDD等敏感。遂予ARA-C、PDD、ADM，泼尼松化疗1周期。化疗后病灶略有缩小。第二周期化疗第一周用Rituximab 375 mg/m2，用药前给予异丙嗪及百服宁，每周用相同剂量Rituximab。在Rituximab治疗过程中未出现任何不良反应。2次化疗后均予G-CSF或GM-CSF预防应用，但均出现Ⅳ度骨髓抑制。尤以第一次化疗的骨髓抑制明显。第一周期化疗后曾出现鼻衄，给予对症治疗后好转，2次化疗后1个月复查，CT示所有病灶均明显缩小好转，达PR。再过近1个月后复查CT示病灶有所进展，较第一周期化疗后的病灶增大。又给予第三周期化疗，用药同第二周期化疗。在化疗第二周时，患者出现Ⅳ度骨髓抑制，并伴发严重感染而终止化疗，缓解期为20天。患者治疗前、后CD19值从23.12%降到0.41%(正常值12.20±2.92，FCM测定)，远低于正常，说明总B细胞耗竭明显。CD20值在化疗后为0.91%(正常值12.20±2.92%)，远低于正常。
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3 小 结
本病例从临床表现来看，应属中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤，疗效较差。且本次治疗时已属晚期，肿瘤负荷较大，均影响了疗效。影响Rituximab作用的原因与长期处在抗体暴露的情况下，可产生耐药(抗原阴性)，以及同时产生的HAMA(human anti-mouse antibodies)对注入的抗体产生了中和作用有关。总之，Rituximab是治疗复发的低度恶性或滤泡型淋巴瘤有效的、且毒性相对较低的药物。治疗中、高度恶性非Hodgkin淋巴瘤方面资料不多。与CHOP方案的联合治疗对低度恶性或滤泡型非Hodgkin淋巴瘤初治患者有效率高，而毒性与单用CHOP方案无区别。Rituximab的治疗尚无对长期生存方面益处的报道，有待于临床进一步研究。
朱敬华(1971),女,江苏海门人,医师,医学学士,从事肿瘤内科专业.
参考文献：
, 百拇医药
[1] Anderson Kc,Bates Mp,Slaughenhoupt BL,et al.Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lmphomas:a model of human B cell differention[J].Blood,1984,63:1424-1433.
[2] Demidem A,Lam T,Alas S,et al.Chimeric anti-CD20(IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs[J].Cancer Biother Radiopharm,1997,12:177-186.
[3] Taji H,Kagami Y,Okada Y,et al.Growth inhibition of CD20-positive B lymphoma cell lines by IDEC-C2B8 anti-CD20 monoclonal antibody[J].Jpn J Cancer Res,1998,89:748-756.
, 百拇医药
[4] Maloney DG.Preclinical and phase 1 and 2 trials of rituximab[J].Semin Oncol,1999,26:74-78.
[5] Davis T,Levy R,White CA,et al.Rituximab:phase 2(P2) retretment(ReRx) study in patients(pts) with low-grade or follicular(LG/F) NHL[abstract][J].Blood,1998,92:414.
[6] Davis T,Levy R,White CA,et al.Retretments with RITUXAN(rituximab,Idec-C2B8) have significant efficacy,do not cause harm,and are a viable minimally toxic altern-ative in relapsed or refractory nom-Hodgkins lymphoma(NHL)[abstract][J].Blood,1997,90:509.
, 百拇医药
[7] Onrust SV,Lamb HM,Balfour JB.Rituximab[J].Drugs,1999,58(1):79-88.
[8] IDEC Pharmaceuticals Corporation,Genentech Inc.Rituxan(rituximab)prescribing infortion[J].Revised,1998 Sep.
[9] Coiffier B,Haioun C,Ketterer N,et al.Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for replased indolent lymphoma;half of patients respond to a fourdose treatment program[J].J Clin Oncol,1998,16:2825-2833.
, 百拇医药
[10] Hoffmann-La Roche AG.Mabthera(rituximab) prescribing information[J].Revised, 27 Nov 1998.
[11] Czuczman Ms,Crillo-Lopez AT,White CA,et al.Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD-20 monoclonal antibody And CHOP chemotherapy[J].J Clin Oncol,1999,17:268-276.
收稿日期：2000-05-31, 百拇医药