维甲酸信号传递系统在癌化学预防中的作用
王儒鹏(综述) 张国威(审校)
关键词：维甲酸 信号传递途径 化学预防
癌变是一个极其复杂的生物过程，控制癌症的最好方法是预防。癌症的化学预防(Cance r chemoprevention)是指用化学药物预防肿瘤的发生，或使肿瘤细胞分化逆转，从而达到预 防恶性肿瘤的目的。目前已发现多种化合物具有癌化学预防作用，大量的研究证明维甲酸是 最有前途的一类化合物，它越来越受到人们的重视，已广泛应用于癌前期病变及肿瘤的防治 研究[1]。
维甲酸类化合物是一大类化合物，它包括维生素A的天然及人工合成的衍生物。维生素A (视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成维甲酸，三者在功能上各有不同，视黄醇 主要与生殖功能有关，视黄醛主要与视觉功能有关，而维甲酸则是维持生长发育不可缺少的 物质，主要参与调节细胞增殖分化，特别是对上皮组织分化生长及维持正常功能起重要作用 。维甲酸结构式由环状终末基团、多烯侧链和极性终末基团三部分组成，化学结构式与生物 活性关系密切，这三部分由不同基团取代时，可得到生物活性不同的化合物，目前维甲酸类 化合物根据结构不同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取代，其代表物为13-顺式维 甲酸；第二代为环状终末基团的改变，如依曲替酯(Etretinate)等；第三代维甲酸则是多烯 侧链被芳香环取代，如芳维甲酸乙酯(Arotinoid ethylester,Ro13-6298)。研究表明，维 甲酸具有广泛的生物活性，且结构不同的维甲酸及其代谢产物生物活性不完全相同。
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维甲酸信号传导途径是由维甲酸、视黄醇结合蛋白(Retinol binding protein, RBP)、 细胞内视黄醇结合蛋白(Intracellular retinol binding protein,CRBP)、细胞内维甲酸结 合蛋白(Intracellular retinoic acid binding protein,CRABP)、维甲酸受体(Retinoic a cid receptor,RAR)、维甲类X受体(Retinoid X receptor, RXR)、维甲酸顺式反应元件(Cis -retinoic acid responsive element,RARE)和靶基因组成，这条通路能够传递维甲酸信号 、控制基因表达。其中每一个环节都在维甲酸对癌症的化学预防中发挥作用。
1 维甲酸类结合蛋白在癌化学预防中的作用
维甲酸类化合物是一类脂溶性物质，需要与维甲酸结合蛋白结合才能贮存、运输和转化 。细胞内维甲酸类结合蛋白有细胞视黄醇结合蛋白Ⅰ、Ⅱ(CRBPⅠ、Ⅱ)和细胞维甲酸结合蛋 白Ⅰ、Ⅱ(CRABPⅠ、Ⅱ)，同时维甲酸还可与脂肪酸结合蛋白和类固醇运输蛋白等结合。维 甲酸在血浆中多数以视黄醇结合蛋白(RBP)结合的形式运输，经靶细胞膜上的RBP受体与RB P结合摄入细胞内。视黄醇是全反式维甲酸(ATRA)、9-顺式维甲酸(9-cisRA)和双脱氢维甲 酸(ddRA)等活性物质的代谢前体。视黄醇进入细胞后与胞浆内的CRBP结合，通过辅酶Ⅱ(NAD P)介导的脱氢酶和细胞视黄醛脱氢酶的作用生成维甲酸。CRBP和视黄醇结合，防止视黄醇被 非特异微粒体氧化。CRABPs也是膜脂质蛋白超家族(LBPs)成员，参与内源性维甲酸的产生和 分泌调节[2]，介导维甲酸对生长发育、分化的作用以及维持维甲酸水平的动态平 衡。其中CRABPⅡ的表达似乎起着更重要的作用，维甲酸对HNSCC生长抑制作用与CRABPⅡ的 表达呈负相关。有实验表明Acitretin对CRABPs具有很高的亲和力，但与RAR-RXR二聚体亲 和力却很低，它能将与CRABPs结合的全反式维甲酸替换出来，增加全反式维甲酸与RAR-RXR 的结合，因而某些维甲酸可能是通过改变内源性维甲酸在CRABPs与受体之间的分配而发挥其 生物学作用[3]。维甲酸和CRABP结合后，易被肝微粒体细胞色素P450氧化成 无活性的物质，只有游离的维甲酸才能通过核膜与核内的受体结合。它可能与长时间使用维 甲酸引起的维甲酸耐药有关，药代动力学研究显示，长期应用全反式维甲酸(All-trans -retinoid acid)后，可诱导胞浆维甲酸结合蛋白升高，它能与维甲酸结合而起到隔 离作用，并 诱导细胞色素P450增强分解代谢，使血浆血药浓度显著降低，不能达到有效药物浓度 ，引起APL对全反式维甲酸不敏感(即维甲酸获得性抵抗)，导致临床复发[4]。CRBP 与CRABP具有互补作用，当组织需要维甲酸时CRBP表达增高；反之，则CRABP表达增高，因此 ，CRBP和CRABP对控制细胞内维甲酸的浓度的动态平衡起着重要的作用。
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2 维甲酸受体在癌化学预防中的作用
维甲酸类化合物需要通过与其核受体结合发挥生物学作用，维甲酸受体属于甾醇甲状腺 素核转录因子超家庭，现已发现两大类受体可与维甲酸结合，介导维甲酸作用，即维甲酸受 体(RAR)和维甲类X受体(RXR)，RAR受体有三个亚型(RARα，RARβ，RARγ)，而RXR也有三个 亚型(RXRα，RXRβ，RXRγ)，由于同一个基因可选用不同的启动子和不同的剪接方式，RXR 和RAR受体的每一成员均有许多异构体，如RARα有 α1、α2，RARβ有β1、β2。RAR和RXR 受体的共同特征为与其靶向基因上的一小段特定的DNA调节区域结合，调节基因的转录，这 段DNA序列称为维甲酸顺式反应元件(RARE)，它一般存在于靶基因的启动子及调控顺序部分 。RXR不仅能和RAR形成异二聚体，而且能和核受体家族的其它成员，包括一些“孤儿”受体 (没有已知配体的受体)，如新发现的OR-1，形成异二聚体，二聚体之间的相互变构作用能 产生具有独特性质的复合物，可能RXR正是通过这种方法控制与配基的反应。
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维甲酸受体的不同亚型介导的生物学反应各有差异，与其在对肿瘤细胞作用时表现出的 不同生物学行为密切相关，对不同受体亚型的研究是最近对维甲酸研究的热点，大量的研究 表明RARβ在维甲酸对肿瘤的预防中起关键性作用[5]，细胞RFLP分析证实人类肺癌 组织或细胞株有3p21-24的缺失，而RARβ基因定位接近此区，肺癌细胞对维甲酸信息传递 途径的异常主要表现在RARβ mRNA表达异常及RARβ基因对维甲酸的反应异常上，实验证明 ：肺癌细胞株RARβ表达异常，两种mRNA片段(3.3 kb,2.9 kb)完全缺失(H82，H441)，或选 择性缺失(H60，H187)，或少量表达(SK-MES-1)，或以比正常高的水平过量表达(calu-3) ，并且RARβ基因对维甲酸的反应性发生改变，有的不能被诱导，有的少量诱导，有的只选 择诱导一个片段。维甲酸能够调节气管支气管上皮的增长分化，Li[6]等人研究了 全反式维甲酸和受体亚型选择性维甲酸对人肺癌细胞生长和凋亡的影响，全反式维甲酸能抑 制Calu-6和H460的生长，同时诱导RARβ表达，但它对H292，SKMES-1和H661肺癌细胞系无 作用，并且在这些细胞中RARβ没有被诱导表达，向这两种全反式维甲酸抵抗的细胞中加入R ARβ，在低血浆浓度环境中，能恢复全反式维甲酸的生长抑制作用。激活RAR或RXR选择性维 甲酸，也能对全反式维甲酸敏感的肺癌细胞产生抑制，当两种受体选择性维甲酸同时应用时 ，表现出对生长抑制和诱导RARβ表达的协同作用，说明RARβ的表达在维甲酸介导的对肺癌 细胞反应中起关键作用。全反式维甲酸诱导角膜、结膜成纤维细胞RARβ mRNA的表达，而在 角膜上皮细胞中未出现这种现象，同时，全反式维甲酸抑制角膜、结膜成纤维细胞的增殖， 但对角膜上皮的生长没影响[7]。Cheung[8]将三种RAR亚型的cDNAs分别转 染给人成神经细胞瘤，在没有外源性维甲酸时，只有转染RARβ表现出明显的生长抑制。
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RXR除可形成同源二聚体外，还可和RAR形成异二聚体，RXR和RAR结合DNA区的高度同源 性说明它们能调控一些相同的基因转录，但它们的特异性配体产生的不同生物活性可能与RX R-RXR、RXR-RAR调节不同的基因表达有关，尤其是RXR还可与甲状腺受体(TR)、维生素D 3(VD3R)等多种甾体类激素受体形成异源二聚体，激活或抑制特定基因的转录活性，广泛 调控核基因的表达活性，因而RXR是调节细胞生长发育的一个非常重要的环节。有人在白 血病研究中发现，维甲酸对生长和分化的作用是通过RARs介导的，而凋亡则是通过RXRs介导 的[9]。LGD1069(Targretin)是RXR选择性配基[10]，与RXR有很高的亲和 力，其对N-亚硝基-N-甲脲诱导的大鼠乳腺癌，具有与三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)相同的 化学预防作用，引起72%的肿瘤完全退化，并减少荷瘤数，且耐受性好，长期使用未出现典 型的维甲酸相关毒性的征象。组织病理显示诱导分化，显著抑制增殖。尤其是有学者认为RX R特异性激动剂与RAR特异性激动剂相比很少出现维甲酸过多综合征，体外致畸实验发现维甲 酸致畸能力与激动RAR能力平行，但随激动RXR的能力下降[11]。
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3 维甲酸癌化学预防作用中可能存在的其它传导途径
尽管维甲酸核受体RAR和RXR在维甲酸的信号传导中起重要作用，但有证据表明仍然存在 其它维甲酸调节途径，包括有可能存在其它维甲酸受体，维甲酸抑制某些细胞增殖的作用可 能是通过抑制转录活性因子AP-1来实现的，并没有激活RARs[12]，可能为维甲酸 的另一条信号传导途径，AP-1即活性蛋白-1(Active protein-1)是一种转录因子，通常 以jun(c-jun、junB、junD)与Fos(Fra-1、Fra-2、c-fos、fosB)家族成员的同源或异源 二聚体表达其活性，即结合于5′-GTGAGCTCAG-3′序列，能刺激肿瘤形成，实验证明抑制 AP-1表达可抑制肿瘤的形成[13]，目前研究发现维甲酸的作用与它有一定的关系 。Retinyl methyl ether (RME)被公认能阻止乳腺癌的发生，能抑制AP-1基因位点的 转录 ，抑制TPA、生长因子、c-Jun和c-Fos等致癌因子对AP-1的诱导。在Hela细胞中，转染RA Rα和或RXRα能见到这种抑制作用，而RARβ和RARγ不能。RME阻止肿瘤进展原因之一在于 抑制AP-1应答基因[14]。Huang[15]等人用AP-1虫荧光素酶转基因小鼠 作为动物模型，检测一种新维甲酸的作用途径，是通过抑制AP-1或是通过RARE的激活，发 现用特异性抑制AP-1的维甲酸SR11302等能显著抑制TPA所致的乳头状瘤形成，并抑制用DMB A作为启动剂处理的小鼠皮肤的AP-1活性。相反，反复应用SR11238(一种RARE转录激活的维 甲酸，但无AP-1抑制作用)于小鼠模型，不能明显抑制乳头状瘤的形成和AP-1的活性。提 示维甲酸抗乳头状瘤作用是通过介导阻断AP-1活性，而不是通过激活RARE的途径。但在一 些其它种类癌细胞中，单纯抗AP-1的维甲酸对癌细胞无作用，如抗AP-1的维甲酸SR11238 对前列腺癌细胞的克隆生长无作用[16]。RXRγ选择性维甲酸(CD2325，CD2247，CD 666 and CD437)对乳腺癌细胞的抗增殖作用以及维甲酸对成神经细胞瘤的抑制作用[17 ]也与AP-1无关。
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维甲酸在体内的代谢、运输、信号传导各个环节都与维持细胞正常生长分化及对肿瘤细 胞的抗增殖、诱导分化和凋亡作用有密切关系，并且与维甲酸耐药以及其毒副作用有密切联 系，对维甲酸的信号传导过程的进一步理解有利于寻找高效、低毒、选择性强的新型维甲酸 类化合物，充分发挥其癌症的化学预防潜能。
注：acitretin无中文译名
作者简介：王儒鹏，男，28岁，住院医师，硕士研究生
作者单位：(第三军医大学附属新桥医院皮肤科) 重庆，400037
参考文献
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关键词：维甲酸 信号传递途径 化学预防
癌变是一个极其复杂的生物过程，控制癌症的最好方法是预防。癌症的化学预防(Cance r chemoprevention)是指用化学药物预防肿瘤的发生，或使肿瘤细胞分化逆转，从而达到预 防恶性肿瘤的目的。目前已发现多种化合物具有癌化学预防作用，大量的研究证明维甲酸是 最有前途的一类化合物，它越来越受到人们的重视，已广泛应用于癌前期病变及肿瘤的防治 研究[1]。
维甲酸类化合物是一大类化合物，它包括维生素A的天然及人工合成的衍生物。维生素A (视黄醇)进入人体后转变成视黄醛，再经氧化变成维甲酸，三者在功能上各有不同，视黄醇 主要与生殖功能有关，视黄醛主要与视觉功能有关，而维甲酸则是维持生长发育不可缺少的 物质，主要参与调节细胞增殖分化，特别是对上皮组织分化生长及维持正常功能起重要作用 。维甲酸结构式由环状终末基团、多烯侧链和极性终末基团三部分组成，化学结构式与生物 活性关系密切，这三部分由不同基团取代时，可得到生物活性不同的化合物，目前维甲酸类 化合物根据结构不同分为三代：第一代为极性末端被不同基团取代，其代表物为13-顺式维 甲酸；第二代为环状终末基团的改变，如依曲替酯(Etretinate)等；第三代维甲酸则是多烯 侧链被芳香环取代，如芳维甲酸乙酯(Arotinoid ethylester,Ro13-6298)。研究表明，维 甲酸具有广泛的生物活性，且结构不同的维甲酸及其代谢产物生物活性不完全相同。
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维甲酸信号传导途径是由维甲酸、视黄醇结合蛋白(Retinol binding protein, RBP)、 细胞内视黄醇结合蛋白(Intracellular retinol binding protein,CRBP)、细胞内维甲酸结 合蛋白(Intracellular retinoic acid binding protein,CRABP)、维甲酸受体(Retinoic a cid receptor,RAR)、维甲类X受体(Retinoid X receptor, RXR)、维甲酸顺式反应元件(Cis -retinoic acid responsive element,RARE)和靶基因组成，这条通路能够传递维甲酸信号 、控制基因表达。其中每一个环节都在维甲酸对癌症的化学预防中发挥作用。
1 维甲酸类结合蛋白在癌化学预防中的作用
维甲酸类化合物是一类脂溶性物质，需要与维甲酸结合蛋白结合才能贮存、运输和转化 。细胞内维甲酸类结合蛋白有细胞视黄醇结合蛋白Ⅰ、Ⅱ(CRBPⅠ、Ⅱ)和细胞维甲酸结合蛋 白Ⅰ、Ⅱ(CRABPⅠ、Ⅱ)，同时维甲酸还可与脂肪酸结合蛋白和类固醇运输蛋白等结合。维 甲酸在血浆中多数以视黄醇结合蛋白(RBP)结合的形式运输，经靶细胞膜上的RBP受体与RB P结合摄入细胞内。视黄醇是全反式维甲酸(ATRA)、9-顺式维甲酸(9-cisRA)和双脱氢维甲 酸(ddRA)等活性物质的代谢前体。视黄醇进入细胞后与胞浆内的CRBP结合，通过辅酶Ⅱ(NAD P)介导的脱氢酶和细胞视黄醛脱氢酶的作用生成维甲酸。CRBP和视黄醇结合，防止视黄醇被 非特异微粒体氧化。CRABPs也是膜脂质蛋白超家族(LBPs)成员，参与内源性维甲酸的产生和 分泌调节[2]，介导维甲酸对生长发育、分化的作用以及维持维甲酸水平的动态平 衡。其中CRABPⅡ的表达似乎起着更重要的作用，维甲酸对HNSCC生长抑制作用与CRABPⅡ的 表达呈负相关。有实验表明Acitretin对CRABPs具有很高的亲和力，但与RAR-RXR二聚体亲 和力却很低，它能将与CRABPs结合的全反式维甲酸替换出来，增加全反式维甲酸与RAR-RXR 的结合，因而某些维甲酸可能是通过改变内源性维甲酸在CRABPs与受体之间的分配而发挥其 生物学作用[3]。维甲酸和CRABP结合后，易被肝微粒体细胞色素P450氧化成 无活性的物质，只有游离的维甲酸才能通过核膜与核内的受体结合。它可能与长时间使用维 甲酸引起的维甲酸耐药有关，药代动力学研究显示，长期应用全反式维甲酸(All-trans -retinoid acid)后，可诱导胞浆维甲酸结合蛋白升高，它能与维甲酸结合而起到隔 离作用，并 诱导细胞色素P450增强分解代谢，使血浆血药浓度显著降低，不能达到有效药物浓度 ，引起APL对全反式维甲酸不敏感(即维甲酸获得性抵抗)，导致临床复发[4]。CRBP 与CRABP具有互补作用，当组织需要维甲酸时CRBP表达增高；反之，则CRABP表达增高，因此 ，CRBP和CRABP对控制细胞内维甲酸的浓度的动态平衡起着重要的作用。
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2 维甲酸受体在癌化学预防中的作用
维甲酸类化合物需要通过与其核受体结合发挥生物学作用，维甲酸受体属于甾醇甲状腺 素核转录因子超家庭，现已发现两大类受体可与维甲酸结合，介导维甲酸作用，即维甲酸受 体(RAR)和维甲类X受体(RXR)，RAR受体有三个亚型(RARα，RARβ，RARγ)，而RXR也有三个 亚型(RXRα，RXRβ，RXRγ)，由于同一个基因可选用不同的启动子和不同的剪接方式，RXR 和RAR受体的每一成员均有许多异构体，如RARα有 α1、α2，RARβ有β1、β2。RAR和RXR 受体的共同特征为与其靶向基因上的一小段特定的DNA调节区域结合，调节基因的转录，这 段DNA序列称为维甲酸顺式反应元件(RARE)，它一般存在于靶基因的启动子及调控顺序部分 。RXR不仅能和RAR形成异二聚体，而且能和核受体家族的其它成员，包括一些“孤儿”受体 (没有已知配体的受体)，如新发现的OR-1，形成异二聚体，二聚体之间的相互变构作用能 产生具有独特性质的复合物，可能RXR正是通过这种方法控制与配基的反应。
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维甲酸受体的不同亚型介导的生物学反应各有差异，与其在对肿瘤细胞作用时表现出的 不同生物学行为密切相关，对不同受体亚型的研究是最近对维甲酸研究的热点，大量的研究 表明RARβ在维甲酸对肿瘤的预防中起关键性作用[5]，细胞RFLP分析证实人类肺癌 组织或细胞株有3p21-24的缺失，而RARβ基因定位接近此区，肺癌细胞对维甲酸信息传递 途径的异常主要表现在RARβ mRNA表达异常及RARβ基因对维甲酸的反应异常上，实验证明 ：肺癌细胞株RARβ表达异常，两种mRNA片段(3.3 kb,2.9 kb)完全缺失(H82，H441)，或选 择性缺失(H60，H187)，或少量表达(SK-MES-1)，或以比正常高的水平过量表达(calu-3) ，并且RARβ基因对维甲酸的反应性发生改变，有的不能被诱导，有的少量诱导，有的只选 择诱导一个片段。维甲酸能够调节气管支气管上皮的增长分化，Li[6]等人研究了 全反式维甲酸和受体亚型选择性维甲酸对人肺癌细胞生长和凋亡的影响，全反式维甲酸能抑 制Calu-6和H460的生长，同时诱导RARβ表达，但它对H292，SKMES-1和H661肺癌细胞系无 作用，并且在这些细胞中RARβ没有被诱导表达，向这两种全反式维甲酸抵抗的细胞中加入R ARβ，在低血浆浓度环境中，能恢复全反式维甲酸的生长抑制作用。激活RAR或RXR选择性维 甲酸，也能对全反式维甲酸敏感的肺癌细胞产生抑制，当两种受体选择性维甲酸同时应用时 ，表现出对生长抑制和诱导RARβ表达的协同作用，说明RARβ的表达在维甲酸介导的对肺癌 细胞反应中起关键作用。全反式维甲酸诱导角膜、结膜成纤维细胞RARβ mRNA的表达，而在 角膜上皮细胞中未出现这种现象，同时，全反式维甲酸抑制角膜、结膜成纤维细胞的增殖， 但对角膜上皮的生长没影响[7]。Cheung[8]将三种RAR亚型的cDNAs分别转 染给人成神经细胞瘤，在没有外源性维甲酸时，只有转染RARβ表现出明显的生长抑制。
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RXR除可形成同源二聚体外，还可和RAR形成异二聚体，RXR和RAR结合DNA区的高度同源 性说明它们能调控一些相同的基因转录，但它们的特异性配体产生的不同生物活性可能与RX R-RXR、RXR-RAR调节不同的基因表达有关，尤其是RXR还可与甲状腺受体(TR)、维生素D 3(VD3R)等多种甾体类激素受体形成异源二聚体，激活或抑制特定基因的转录活性，广泛 调控核基因的表达活性，因而RXR是调节细胞生长发育的一个非常重要的环节。有人在白 血病研究中发现，维甲酸对生长和分化的作用是通过RARs介导的，而凋亡则是通过RXRs介导 的[9]。LGD1069(Targretin)是RXR选择性配基[10]，与RXR有很高的亲和 力，其对N-亚硝基-N-甲脲诱导的大鼠乳腺癌，具有与三苯氧胺(Tamoxifen,TAM)相同的 化学预防作用，引起72%的肿瘤完全退化，并减少荷瘤数，且耐受性好，长期使用未出现典 型的维甲酸相关毒性的征象。组织病理显示诱导分化，显著抑制增殖。尤其是有学者认为RX R特异性激动剂与RAR特异性激动剂相比很少出现维甲酸过多综合征，体外致畸实验发现维甲 酸致畸能力与激动RAR能力平行，但随激动RXR的能力下降[11]。
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3 维甲酸癌化学预防作用中可能存在的其它传导途径
尽管维甲酸核受体RAR和RXR在维甲酸的信号传导中起重要作用，但有证据表明仍然存在 其它维甲酸调节途径，包括有可能存在其它维甲酸受体，维甲酸抑制某些细胞增殖的作用可 能是通过抑制转录活性因子AP-1来实现的，并没有激活RARs[12]，可能为维甲酸 的另一条信号传导途径，AP-1即活性蛋白-1(Active protein-1)是一种转录因子，通常 以jun(c-jun、junB、junD)与Fos(Fra-1、Fra-2、c-fos、fosB)家族成员的同源或异源 二聚体表达其活性，即结合于5′-GTGAGCTCAG-3′序列，能刺激肿瘤形成，实验证明抑制 AP-1表达可抑制肿瘤的形成[13]，目前研究发现维甲酸的作用与它有一定的关系 。Retinyl methyl ether (RME)被公认能阻止乳腺癌的发生，能抑制AP-1基因位点的 转录 ，抑制TPA、生长因子、c-Jun和c-Fos等致癌因子对AP-1的诱导。在Hela细胞中，转染RA Rα和或RXRα能见到这种抑制作用，而RARβ和RARγ不能。RME阻止肿瘤进展原因之一在于 抑制AP-1应答基因[14]。Huang[15]等人用AP-1虫荧光素酶转基因小鼠 作为动物模型，检测一种新维甲酸的作用途径，是通过抑制AP-1或是通过RARE的激活，发 现用特异性抑制AP-1的维甲酸SR11302等能显著抑制TPA所致的乳头状瘤形成，并抑制用DMB A作为启动剂处理的小鼠皮肤的AP-1活性。相反，反复应用SR11238(一种RARE转录激活的维 甲酸，但无AP-1抑制作用)于小鼠模型，不能明显抑制乳头状瘤的形成和AP-1的活性。提 示维甲酸抗乳头状瘤作用是通过介导阻断AP-1活性，而不是通过激活RARE的途径。但在一 些其它种类癌细胞中，单纯抗AP-1的维甲酸对癌细胞无作用，如抗AP-1的维甲酸SR11238 对前列腺癌细胞的克隆生长无作用[16]。RXRγ选择性维甲酸(CD2325，CD2247，CD 666 and CD437)对乳腺癌细胞的抗增殖作用以及维甲酸对成神经细胞瘤的抑制作用[17 ]也与AP-1无关。
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维甲酸在体内的代谢、运输、信号传导各个环节都与维持细胞正常生长分化及对肿瘤细 胞的抗增殖、诱导分化和凋亡作用有密切关系，并且与维甲酸耐药以及其毒副作用有密切联 系，对维甲酸的信号传导过程的进一步理解有利于寻找高效、低毒、选择性强的新型维甲酸 类化合物，充分发挥其癌症的化学预防潜能。
注：acitretin无中文译名
作者简介：王儒鹏，男，28岁，住院医师，硕士研究生
作者单位：(第三军医大学附属新桥医院皮肤科) 重庆，400037
参考文献
1 Hong W K, Itri L M. Retinoids and human cancer. In: Sporn M B, Roberts A B, Goodman D S. The Retinoids. New York: Raven Press,1994.597～658
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