细胞因子受体介导的信号传递JAK-STAT研究新进展
http://www.100md.com
国外医学免疫学分册 2000年第23卷第1期
中山医科大学附属第一医院肾科，广东广州 510089 李清刚
摘 要 细胞信号传递途径JAK-STAT是当今研究的热点，其参与细胞因子在细胞生成、分化、胚胎发育及机体免疫等生物学作用的基因调控，配体与大多数缺少激酶结构域的受体结合后，JAK激酶通过和受体聚合以及JAK的酪氨酸磷酸化激活，使受体和STAT蛋白磷酸化，后者直接参与基因调控。本文将对JAK-STAT的信号传递机制加以综述。
关键词：细胞因子 受体 信号传递 JAK-STAT
JAK-STAT[1,2]是近几年新发现的信号传递途径，其对细胞因子的生物学功能从分子水平加以调控，这与细胞因子及其受体、JAK-STAT自身等有密切关系。
, http://www.100md.com
1 细胞因子受体超家族 细胞因子受体是介导细胞因子生物学功能的第一个效应体，其大部分属于受体超家族，主要分为两型，见表1。
表1 不同细胞因子及其受体激活的JAK STAT
配体
JAK1
JAK2
JAK3
JYK2
STAT1
, 百拇医药
STAT2
STAT3
STAT4
STAT5
STAT6
Ⅱ
IFNα/β
+
+
+
+
+
, http://www.100md.com
IFNγ
+
+
+/-
+
型
IL-10？？
+
+
+
IL-2
+
+
+
, 百拇医药
+
IL-3？
+？
IL-4
+
+
+
IL-5
+/-
+
+
IL-6
+
+？
, http://www.100md.com
+
+
+
IL-7
+
+
Ⅰ
IL-11
+
+
型
IL-12
+
+
, http://www.100md.com
+
+
LIF
+？？？
+/-
+
G-CSF
+？？？
+/-
+
CNTF
+？？
+/-
, http://www.100md.com +/-
+
GM-CSF
+
+
EPO？？
+
GH？
+
PRL
-/+？
+/-
注：INF：干扰素：IL；白细胞介素：GM-CSF：粒巨噬细胞集落刺激因子：ILF：白血病抑制因子：CNTF：睫状神经营养因子：EPO：促红细胞生成素：GH：生长激素：PRL：催乳激素
, 百拇医药
Ⅰ型受体胞外部分含有四个保守的半脱氨酸和一个位于C端的WSXW序列，后者对配体的结合很重要。Ⅱ型受体胞外部分N、C端各有数对半脱氨酸，在结构和进化上都与Ⅰ型受体有关。这两型受体都不含有酪氨酸激酶的结构域。无激酶活性。受体近膜区端有一定的保守性，可结合不同非受体型的酪氨酸激酶，促使信号传递更有灵活性和多样性。Box1、Box2是受体的两个结构域，Box1、富含PRO，有疏水性；Box2位于C端，有30个氨基酸，它们是信号传递的正调控区，介导受体与JAK结合。
2 JAK家族 JAK(Janus kinase 或Just naother kinase)分子量为120～140KD。迄今已发现JAK1、2、3和TYK2四个家族成员，其中JAK1、2、3在人和小鼠分布广泛，而TYK2 仅见于造血细胞，髓样组织和肿瘤细胞等，分别位于人染色体1号(P31.3)、10号(P23-P24)、4号(q31)和19号(P13.2)上，同源性为40%～70%。
, http://www.100md.com
2.1 JAK家族结构征
JAK家族有7个高度保守的结构域(JAK homology domains,JH)(图1)无跨膜结构域。JH1,2具有催化功能，JH3～7中最保守的是JH4，中心的18个残基在所有家族均相同，但它们无催化活性，可能在受体与JAK偶联过程中发挥作用。
2.2 JAK与受体相互作用
近几年的研究证实，在细胞因子与受体结合后，JAK与受体相互作用，使后者磷酸化，参与信号传递。
2.2.1 受体方面：除了上述受体的Box1、Box2参与信号的正调控外，近来发现Box1样位点，gP130也参与信号传递。Box1样位点(LPKS)[3]位于JAK作用的IFNγR1亚单位的近膜区，其包含一个必需脯氨酸残基，同时在与JAK2作用的IFNγR2单位也有Box1样位点，其对信号传递是必需的。
, 百拇医药
IL-6受体的gP130参与信号传递[4]，JAK1,2和TYK2可与之竞争相同的结构域，将其转换到不相关的受体上致多激酶的活化，Tanner等报道JAK2能与gP130或其它受体Box1的胞内区相作用。
2.2.2 JAK方面：JH区对磷酸化受体是不可缺少的，还发现JAK2的JH7和/或JH6区可对IFNγR2的特异作用有决定性影响。JAK可对多种底物发挥作用，主要包括JAK受体和结合到受体复合物中的信号蛋白。JAK的潜在底物是蛋白-酪氨酸酶，可正调节细胞信号传递。STAT是最能代表JAK底物的底物之一。Quelle[5]等学者研究中发现，在某种程度上控制底物特异性的不是JAK自身，而是与JAK相作用的受体。当JAK在哺乳动物细胞中过度表达和高度磷酸化时，通过直接相互作用，以配体一非依赖方式使STAT磷酸化。
, http://www.100md.com
总之，JAK在胞内主要集中分布于细胞膜的表面，参与各种细胞因子受体相结合，Box1,2在JAK与受体的相互作用中有重要作用，它们间的区域，与JAK活性调控有关，但仍待进一步研究。
2.3 JAK的催化活化
JAK在哺乳动物过度表达时，表现出非受体依赖性催化活性状态，这可能与二聚体化有关。JAK1的催化需要酪氨酸，而JAK3则可以不需要[6]。另一方面，在其固有的受体激酶复合物，这些酶处于潜在、非活化状态，在与受体结合后，可发生激酶活化。配体的诱导和/或受体二聚体化促进JAK活化。JAK活化也可由抗体介导的不相关的受体外部结构域融合到胞内区触发。如抗体或EGF来源的JAK2二聚体共价融合到CD6或EGF受体外部区，可激活此区。在JAK的催化活化中，激酶样结构域虽缺乏磷酸转换所需的关键位点，但无此结构域的JAK会失去催化活性，这可能因其介导底物提呈给酪激酶区所致。
, http://www.100md.com
3 STAT家族 自1992年Fu等在研究IFN诱导基因转录时首次发现了信号的转录因子和活化子(signal transducers and activator of transcription,STAT)以来，在人和动物已发现有8个STAT，其中7个在哺乳动物，分别为STAT1，2，3，4，5a，5b6，一个在DrosDphila (果蝇纲)[7]。
STAT分布于多种类型的组织和细胞，在小鼠发育早期，STAT1存在于蜕膜内，STAT3存在于蜕膜和内脏内胚层，STAT2和STAT6分布广泛，STAT4主要分布于骨髓细胞，睾丸和淋巴细胞，STAT5存在于其他组织和髓类细胞等。
3.1 STAT的结构特征
, 百拇医药
STAT分子大约有750～850个氨基酸，STAT2,6大约850个氨基酸，STAT1,3,4,5a,5b有780～790个氨基酸，分子量84～113KD。其功能区位置如图2所示，①SH结构域[8]：核心序列为GTFLLFSs(E/D)，SH2介导STAT与活化受体的酪氨酸残基相结合，并且STAT可形成二聚体；SH3结构域[9]：能与富含pro位点结合。②C末端：为转录激活结构域，其中的磷酸丝氨酸决定STAT的核转位，其只见于STAT1，3，4，5a，5b。N末端：其VTTE保守序列存在于所有STAT，参与DNA结合，如发生微小缺失，会使STAT失支被磷酸化的能力。③DNA结合区：其决定STAT与DNA结合。④酪氨酸磷酸化位点，位于所有STAT的701位氨基酸上，当其磷酸化时，STAT呈活化状态。见图2。
, 百拇医药
图2 STAT的结构
STAT2.6处于上部分，下部分为STAT1，3，4，5a，5b Con：保守区；DNA binding：结合区；
TAD：转录激活结构域；PY：磷酸酪氨酸；PS：磷酸丝氨酸
3.2 激活STAT的配体
活化STAT的配体见表1，受体酪氨酸家族(EGF，PDGF和CSF-1)也可活化STAT。还有一些配体如胰岛素、视黄酸、TNF或增加/抑制其表达，或调节丝氨酸活化而发挥间接作用。
3.3 STAT的核转位和DNA结合
活化的STAT转位到核内，依赖于STAT和它的丝氨酸状态以及同、异源二聚体形式和提供配体的途径(作为单次、持续或脉冲刺激)。另外GTP结合蛋白“Ran”亦参与STAT转位[11]，这表明多调节步骤参加与控制STAT转位。已证明所有STAT识别高度相关的DNA序列，大多数STAT可结合到9bp的回文序5’-TTN5AA3’的GAS上，其亲和力依赖于回文序列或周围的寡核苷酸或TT与AA两核苷酸之间的距离。已发现IFN-α、IFN-γ诱导STAT结合DNA序列分别为ISRF(AGT3CN2T3CNC/T)、GAS(TTN5A2)。EGF、PDGF和CSF-1诱导STAT与SIF(GT2C3GTCA2)结合，并且STAT1，3也能结合这些序列。TTCN3GA3序列被认为STAT1，3，4，5的最佳结合点。
, 百拇医药
另外，IL-5、6和PRL的基因转录调控元件IL-6RE、PIRE、prolactin都和GAS非常相似，有共同保守的9bp回文核心序列T2NCN3AA。细胞因子对其结合序列的特异性是由激活的不同STAT复合物决定的，STAT的C末端对调节其转录活性是很重要的，并且丝氨酸磷酸化对调节其转录活性是必需的。
4 JAK-STAT途径 细胞因子与受体结合后，使其二聚体化，JAK相互靠近、磷酸化、使受体上的酪氨酸残基也磷酸化，通过STAT形成二聚体后，STAT与受体分离，转位到核内，结合到DNA序列，从而调控基因表达。但也有STAT直接结合到活化的JAK上发生信号传递：如STAT5D在IL-6受体被磷酸化，即与JAK2的一个结构域直接作用[11]。
在细胞信号传递中，其特异性作用是由以下几个方面决定的：①细胞因子受体、JAK、STAT在不同的细胞分布及量的差异，并且它们之间的结合也有选择性。②有些受体胞质可选择性结合STAT。③STAT同/异源二聚体会有不同的功能，识别DNA序列、亲和力有差别，并且其尚可与其他蛋白分子形成复合物，调控基因转录。
, 百拇医药
5 JAK-STAT的生物学功能 现在已发现有些疾病是由信号传递分子突变引起的。T-B型免疫缺陷(SCID)就与JAK3变异有关[13]，常染色体显性良性红细胞增多症是由EPO受体突变，导致其受体失去SH-PTP2的结合位点，从而信号传递异常。另外，在人肿瘤细胞，尽管没有发现JAK编码基因染色体异常或突变[13]，但这些酶的重要作用是作为几个受体的底物控制生长，其失调可致肿瘤或其他疾病。另有学者发现，在体内外可用特异的JAK2抑制剂阻断白血病细胞的生长。
STAT本身也具有重要的功能：STAT1可抑制细胞生长，参与细胞周期调控。在哺乳动物，STAT3对PRL有反应性，调节乳蛋白表达，STAT5参与细胞的增生和分化过程。
在动物利用“基因敲除”技术，除去STAT1，4或5或6基因[14-18]，生长、发育虽无异常，缺乏了STAT1，4，6小鼠分别不能对IFNα/γ，IL12，4反应，但对其他细胞因子可正常反应；缺乏STAT2，3在胚胎期即可死亡；STAT5a缺乏鼠乳房发育受损，不能泌乳。缺乏STAT6，B细胞不能增生和成熟，T细胞功能降低。经研究还发现STAT1，2对先天性免疫起关键作用，STAT4，6在获得性免疫中起重要作用。
, http://www.100md.com
6 展望 细胞信号传递JAK-STAT途径，是细胞生长、分化乃至机体免疫发育等一系列生理反应的关键环节，目前虽对信赖传递的调控、途径间的相互影响等有了较深入的研究，但仍需进一步探讨，在此领域，有可能为诊治人类某些疾病开辟新的途径，并取得突破进展，为最终治疗此类疾病奠定实验和理论基础。
基金项目：国家卫生基金资助：编号15
作者简介：李清刚，男(1970-)，男(汉族)，中山医科大学附属第一医院肾内科，博士
审校者：中山医科大学附属第一医院肾科 李幼姬
参考文献Taniguchj T.Science,1995;268:251Ihle JN et al .Nature,1995;377:591Kaplan DH et al .J Biol Chem,1996;271:9Kim IT et al .J Biol Chem,1997;272:30741Quelle FW et al .J Biol Chem,1995;270:20775Mahajan S et al .J Biol Chem,1999;274:9587Yan R et al .Cell,1996;421Chem X et al .Cell,1998;93:827Vihinen M et al .Biochem Biophys Res Commun,1998;242:351Subramaniam PS et al .J Biol Chem,1999;274:403Futani Y et al .On Cogene,1997;14:751Cacalann NA et al .J Biol Chem,1999;90:9587Meydan N et al .Nature,1996;379:645Durbin JE et al .ell.1996；84:445Kaplan MH et al .Mol Cell Biol,1998;18:1996Thierfelder WE et al .Nature,1996;382:171Attacked D et al .Nature ,1996;380:627Kaplan MH et al .J Ieukoc Biol,1998;640:2, 百拇医药
摘 要 细胞信号传递途径JAK-STAT是当今研究的热点，其参与细胞因子在细胞生成、分化、胚胎发育及机体免疫等生物学作用的基因调控，配体与大多数缺少激酶结构域的受体结合后，JAK激酶通过和受体聚合以及JAK的酪氨酸磷酸化激活，使受体和STAT蛋白磷酸化，后者直接参与基因调控。本文将对JAK-STAT的信号传递机制加以综述。
关键词：细胞因子 受体 信号传递 JAK-STAT
JAK-STAT[1,2]是近几年新发现的信号传递途径，其对细胞因子的生物学功能从分子水平加以调控，这与细胞因子及其受体、JAK-STAT自身等有密切关系。
, http://www.100md.com
1 细胞因子受体超家族 细胞因子受体是介导细胞因子生物学功能的第一个效应体，其大部分属于受体超家族，主要分为两型，见表1。
表1 不同细胞因子及其受体激活的JAK STAT
配体
JAK1
JAK2
JAK3
JYK2
STAT1
, 百拇医药
STAT2
STAT3
STAT4
STAT5
STAT6
Ⅱ
IFNα/β
+
+
+
+
+
, http://www.100md.com
IFNγ
+
+
+/-
+
型
IL-10？？
+
+
+
IL-2
+
+
+
, 百拇医药
+
IL-3？
+？
IL-4
+
+
+
IL-5
+/-
+
+
IL-6
+
+？
, http://www.100md.com
+
+
+
IL-7
+
+
Ⅰ
IL-11
+
+
型
IL-12
+
+
, http://www.100md.com
+
+
LIF
+？？？
+/-
+
G-CSF
+？？？
+/-
+
CNTF
+？？
+/-
, http://www.100md.com +/-
+
GM-CSF
+
+
EPO？？
+
GH？
+
PRL
-/+？
+/-
注：INF：干扰素：IL；白细胞介素：GM-CSF：粒巨噬细胞集落刺激因子：ILF：白血病抑制因子：CNTF：睫状神经营养因子：EPO：促红细胞生成素：GH：生长激素：PRL：催乳激素
, 百拇医药
Ⅰ型受体胞外部分含有四个保守的半脱氨酸和一个位于C端的WSXW序列，后者对配体的结合很重要。Ⅱ型受体胞外部分N、C端各有数对半脱氨酸，在结构和进化上都与Ⅰ型受体有关。这两型受体都不含有酪氨酸激酶的结构域。无激酶活性。受体近膜区端有一定的保守性，可结合不同非受体型的酪氨酸激酶，促使信号传递更有灵活性和多样性。Box1、Box2是受体的两个结构域，Box1、富含PRO，有疏水性；Box2位于C端，有30个氨基酸，它们是信号传递的正调控区，介导受体与JAK结合。
2 JAK家族 JAK(Janus kinase 或Just naother kinase)分子量为120～140KD。迄今已发现JAK1、2、3和TYK2四个家族成员，其中JAK1、2、3在人和小鼠分布广泛，而TYK2 仅见于造血细胞，髓样组织和肿瘤细胞等，分别位于人染色体1号(P31.3)、10号(P23-P24)、4号(q31)和19号(P13.2)上，同源性为40%～70%。
, http://www.100md.com
2.1 JAK家族结构征
JAK家族有7个高度保守的结构域(JAK homology domains,JH)(图1)无跨膜结构域。JH1,2具有催化功能，JH3～7中最保守的是JH4，中心的18个残基在所有家族均相同，但它们无催化活性，可能在受体与JAK偶联过程中发挥作用。
2.2 JAK与受体相互作用
近几年的研究证实，在细胞因子与受体结合后，JAK与受体相互作用，使后者磷酸化，参与信号传递。
2.2.1 受体方面：除了上述受体的Box1、Box2参与信号的正调控外，近来发现Box1样位点，gP130也参与信号传递。Box1样位点(LPKS)[3]位于JAK作用的IFNγR1亚单位的近膜区，其包含一个必需脯氨酸残基，同时在与JAK2作用的IFNγR2单位也有Box1样位点，其对信号传递是必需的。
, 百拇医药
IL-6受体的gP130参与信号传递[4]，JAK1,2和TYK2可与之竞争相同的结构域，将其转换到不相关的受体上致多激酶的活化，Tanner等报道JAK2能与gP130或其它受体Box1的胞内区相作用。
2.2.2 JAK方面：JH区对磷酸化受体是不可缺少的，还发现JAK2的JH7和/或JH6区可对IFNγR2的特异作用有决定性影响。JAK可对多种底物发挥作用，主要包括JAK受体和结合到受体复合物中的信号蛋白。JAK的潜在底物是蛋白-酪氨酸酶，可正调节细胞信号传递。STAT是最能代表JAK底物的底物之一。Quelle[5]等学者研究中发现，在某种程度上控制底物特异性的不是JAK自身，而是与JAK相作用的受体。当JAK在哺乳动物细胞中过度表达和高度磷酸化时，通过直接相互作用，以配体一非依赖方式使STAT磷酸化。
, http://www.100md.com
总之，JAK在胞内主要集中分布于细胞膜的表面，参与各种细胞因子受体相结合，Box1,2在JAK与受体的相互作用中有重要作用，它们间的区域，与JAK活性调控有关，但仍待进一步研究。
2.3 JAK的催化活化
JAK在哺乳动物过度表达时，表现出非受体依赖性催化活性状态，这可能与二聚体化有关。JAK1的催化需要酪氨酸，而JAK3则可以不需要[6]。另一方面，在其固有的受体激酶复合物，这些酶处于潜在、非活化状态，在与受体结合后，可发生激酶活化。配体的诱导和/或受体二聚体化促进JAK活化。JAK活化也可由抗体介导的不相关的受体外部结构域融合到胞内区触发。如抗体或EGF来源的JAK2二聚体共价融合到CD6或EGF受体外部区，可激活此区。在JAK的催化活化中，激酶样结构域虽缺乏磷酸转换所需的关键位点，但无此结构域的JAK会失去催化活性，这可能因其介导底物提呈给酪激酶区所致。
, http://www.100md.com
3 STAT家族 自1992年Fu等在研究IFN诱导基因转录时首次发现了信号的转录因子和活化子(signal transducers and activator of transcription,STAT)以来，在人和动物已发现有8个STAT，其中7个在哺乳动物，分别为STAT1，2，3，4，5a，5b6，一个在DrosDphila (果蝇纲)[7]。
STAT分布于多种类型的组织和细胞，在小鼠发育早期，STAT1存在于蜕膜内，STAT3存在于蜕膜和内脏内胚层，STAT2和STAT6分布广泛，STAT4主要分布于骨髓细胞，睾丸和淋巴细胞，STAT5存在于其他组织和髓类细胞等。
3.1 STAT的结构特征
, 百拇医药
STAT分子大约有750～850个氨基酸，STAT2,6大约850个氨基酸，STAT1,3,4,5a,5b有780～790个氨基酸，分子量84～113KD。其功能区位置如图2所示，①SH结构域[8]：核心序列为GTFLLFSs(E/D)，SH2介导STAT与活化受体的酪氨酸残基相结合，并且STAT可形成二聚体；SH3结构域[9]：能与富含pro位点结合。②C末端：为转录激活结构域，其中的磷酸丝氨酸决定STAT的核转位，其只见于STAT1，3，4，5a，5b。N末端：其VTTE保守序列存在于所有STAT，参与DNA结合，如发生微小缺失，会使STAT失支被磷酸化的能力。③DNA结合区：其决定STAT与DNA结合。④酪氨酸磷酸化位点，位于所有STAT的701位氨基酸上，当其磷酸化时，STAT呈活化状态。见图2。
, 百拇医药
图2 STAT的结构
STAT2.6处于上部分，下部分为STAT1，3，4，5a，5b Con：保守区；DNA binding：结合区；
TAD：转录激活结构域；PY：磷酸酪氨酸；PS：磷酸丝氨酸
3.2 激活STAT的配体
活化STAT的配体见表1，受体酪氨酸家族(EGF，PDGF和CSF-1)也可活化STAT。还有一些配体如胰岛素、视黄酸、TNF或增加/抑制其表达，或调节丝氨酸活化而发挥间接作用。
3.3 STAT的核转位和DNA结合
活化的STAT转位到核内，依赖于STAT和它的丝氨酸状态以及同、异源二聚体形式和提供配体的途径(作为单次、持续或脉冲刺激)。另外GTP结合蛋白“Ran”亦参与STAT转位[11]，这表明多调节步骤参加与控制STAT转位。已证明所有STAT识别高度相关的DNA序列，大多数STAT可结合到9bp的回文序5’-TTN5AA3’的GAS上，其亲和力依赖于回文序列或周围的寡核苷酸或TT与AA两核苷酸之间的距离。已发现IFN-α、IFN-γ诱导STAT结合DNA序列分别为ISRF(AGT3CN2T3CNC/T)、GAS(TTN5A2)。EGF、PDGF和CSF-1诱导STAT与SIF(GT2C3GTCA2)结合，并且STAT1，3也能结合这些序列。TTCN3GA3序列被认为STAT1，3，4，5的最佳结合点。
, 百拇医药
另外，IL-5、6和PRL的基因转录调控元件IL-6RE、PIRE、prolactin都和GAS非常相似，有共同保守的9bp回文核心序列T2NCN3AA。细胞因子对其结合序列的特异性是由激活的不同STAT复合物决定的，STAT的C末端对调节其转录活性是很重要的，并且丝氨酸磷酸化对调节其转录活性是必需的。
4 JAK-STAT途径 细胞因子与受体结合后，使其二聚体化，JAK相互靠近、磷酸化、使受体上的酪氨酸残基也磷酸化，通过STAT形成二聚体后，STAT与受体分离，转位到核内，结合到DNA序列，从而调控基因表达。但也有STAT直接结合到活化的JAK上发生信号传递：如STAT5D在IL-6受体被磷酸化，即与JAK2的一个结构域直接作用[11]。
在细胞信号传递中，其特异性作用是由以下几个方面决定的：①细胞因子受体、JAK、STAT在不同的细胞分布及量的差异，并且它们之间的结合也有选择性。②有些受体胞质可选择性结合STAT。③STAT同/异源二聚体会有不同的功能，识别DNA序列、亲和力有差别，并且其尚可与其他蛋白分子形成复合物，调控基因转录。
, 百拇医药
5 JAK-STAT的生物学功能 现在已发现有些疾病是由信号传递分子突变引起的。T-B型免疫缺陷(SCID)就与JAK3变异有关[13]，常染色体显性良性红细胞增多症是由EPO受体突变，导致其受体失去SH-PTP2的结合位点，从而信号传递异常。另外，在人肿瘤细胞，尽管没有发现JAK编码基因染色体异常或突变[13]，但这些酶的重要作用是作为几个受体的底物控制生长，其失调可致肿瘤或其他疾病。另有学者发现，在体内外可用特异的JAK2抑制剂阻断白血病细胞的生长。
STAT本身也具有重要的功能：STAT1可抑制细胞生长，参与细胞周期调控。在哺乳动物，STAT3对PRL有反应性，调节乳蛋白表达，STAT5参与细胞的增生和分化过程。
在动物利用“基因敲除”技术，除去STAT1，4或5或6基因[14-18]，生长、发育虽无异常，缺乏了STAT1，4，6小鼠分别不能对IFNα/γ，IL12，4反应，但对其他细胞因子可正常反应；缺乏STAT2，3在胚胎期即可死亡；STAT5a缺乏鼠乳房发育受损，不能泌乳。缺乏STAT6，B细胞不能增生和成熟，T细胞功能降低。经研究还发现STAT1，2对先天性免疫起关键作用，STAT4，6在获得性免疫中起重要作用。
, http://www.100md.com
6 展望 细胞信号传递JAK-STAT途径，是细胞生长、分化乃至机体免疫发育等一系列生理反应的关键环节，目前虽对信赖传递的调控、途径间的相互影响等有了较深入的研究，但仍需进一步探讨，在此领域，有可能为诊治人类某些疾病开辟新的途径，并取得突破进展，为最终治疗此类疾病奠定实验和理论基础。
基金项目：国家卫生基金资助：编号15
作者简介：李清刚，男(1970-)，男(汉族)，中山医科大学附属第一医院肾内科，博士
审校者：中山医科大学附属第一医院肾科 李幼姬
参考文献Taniguchj T.Science,1995;268:251Ihle JN et al .Nature,1995;377:591Kaplan DH et al .J Biol Chem,1996;271:9Kim IT et al .J Biol Chem,1997;272:30741Quelle FW et al .J Biol Chem,1995;270:20775Mahajan S et al .J Biol Chem,1999;274:9587Yan R et al .Cell,1996;421Chem X et al .Cell,1998;93:827Vihinen M et al .Biochem Biophys Res Commun,1998;242:351Subramaniam PS et al .J Biol Chem,1999;274:403Futani Y et al .On Cogene,1997;14:751Cacalann NA et al .J Biol Chem,1999;90:9587Meydan N et al .Nature,1996;379:645Durbin JE et al .ell.1996；84:445Kaplan MH et al .Mol Cell Biol,1998;18:1996Thierfelder WE et al .Nature,1996;382:171Attacked D et al .Nature ,1996;380:627Kaplan MH et al .J Ieukoc Biol,1998;640:2, 百拇医药