非甾体类抗炎药物的研究进展
施桂英
摘要 阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物，其作用机制系通过抑制环氧化酶(COX)而减少前列腺素合成。已发现COX-1和COX-2为同功酶，并认为抗炎药物对COX-1的抑制与产生不良反应有关，而对COX-2的抑制则带来治疗效果。因此，国外已研制出新的选择性COX-2抑制剂。
关键词：非甾体类抗炎药物 环氧化酶抑制剂
非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非固醇类药物。1899年，德国拜耳公司发明阿司匹林，为NSAID的第1个产品。阿司匹林的问世标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。其后半个世纪，阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物。
本世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保太松，因其抗炎和止痛作用强曾风行临床20余年。但因其对骨髓和其他系统的严重毒性，近年国外有学者提议为慎用或废弃。60年代上市的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛，以其强抗炎、止痛和解热作用，以及价格低廉，至今仍不失为治疗强直性脊柱炎的首选药物和解热药的地位，但因该药的严重不良反应，特别对胃肠、肝和肾，以及不适于老年人和有胃肠、肝、肾和心血管并发症者，现已逐渐被80年代研制的同类产品舒林酸和阿西美辛替代。70年代以来相继推出的以布洛芬为代表的丙酸类药物，以双氯芬酸为代表的苯乙酸类药物，以吡罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物，及以依托芬那酯为代表的芬酯衍生物类等，均以疗效较好和不良反应较少而在临床上广泛被采用。80年代的新产品有舒林酸、阿西美辛和萘丁美酮等。90年代争相研究和已经或将要上市的药物主要为选择性环氧化酶-2抑制剂。
, 百拇医药
1 非甾体类抗炎药物作用的机制及新观点
抗炎药物治疗炎性疾病的疗效已在临床上得到公认。但其发挥治疗作用的机制则长期未明。
1971年，Vane和其同事发现[1]，阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶(cyclooxygenase,下称COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。他们的观点被广泛接受。
在近20多年中，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上改进很多，出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力，都将使同类药物在普通剂型基础上，向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而，各种抗炎药物的抗炎机制未变，且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在。
, 百拇医药
70年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶制品，对阿司匹林类药物的反应不尽相同。提示不同组织中存在同功酶，并认为前列腺素合成受花生四烯酸的限制是不可调节的。但是，在80年代中期有资料显示，在炎症时，COX持续增加，说明在有些情况下，COX是可诱导产生的，如细胞因子可上调其水平。另外，还发现皮质激素可下调COX。以上提示可能存在第2种环氧化酶同功酶。
1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实现称为环氧化酶-2(COX-2)的第2种同功酶。此后的许多资料证实，动物COX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。看来COX-2可作为NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应[2]。因此，诱导性COX-2的发现，引出研制选择性COX-2抑制剂的新趋势。
2 COX-1和COX-2
现已知有2种COX，称COX-1和COX-2。国外已对羊COX-1的三维结构和人COX-2的X线结晶结构进行测定。COX-1为结构酶，表达在大多数组织中(胃、肾、血小板和内皮细胞)，实施生理性管家功能，参与合成正常细胞活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃粘膜[3]，维持肾血流量，及调节血小板聚集。相反，COX-2为诱导酶，表达在单核、巨噬细胞，滑膜细胞，软骨细胞，成纤维细胞和内皮细胞等。在正常情况下COX-2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子时，即诱导产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。两种酶的结构、分布和调节均不同，但二者有60%的氨基酸序列有同源性。
, 百拇医药
观察发现，许多NSAID对COX-1的抑制作用强，而对COX-2的抑制作用弱。换言之，大多数能抑制COX-2的NSAID几乎都能抑制COX-1。药物对COX-1的抑制力越强引起的不良反应越大，对COX-2的抑制作用越强则取得的疗效越好。目前，普遍将NSAID对COX-1和COX-2的抑制作用，用IC50 COX-2/COX-1的比值表示[4]。如二者的比值越大，说明某药物对COX-1的抑制作用强，则该药物的不良反应越大；反之，比值越小则不良反应也越小。如双氯芬酸钠和美洛昔康的比值分别为2.03和0.33，而吲哚美辛为60.1。临床应用也证实前2种药物的不良反应明显低于后者。
90年代，由于确定了COX-1和COX-2二种同功酶的新观点，在其推动下，试图得到高效低毒的选择性COX-2抑制剂的研究工作，有了很大发展。
3 NSAID和选择性COX-2抑制剂的临床应用
, 百拇医药
NSAID有广泛的临床适应证，尤其适用于各种急、慢性炎性关节炎，软组织风湿症，运动性损伤，头痛，痛经，拔牙后痛，及癌性疼痛等。因此，包括我国在内的各国NSAID消耗量都呈明显上升趋势。美国几年前的一项统计表明，每年至少有1 500万人需要长期使用这类药物，其中还不包括非处方药布洛芬和阿司匹林。
NSAID可引起多种不良反应，如对胃肠、肝、肾、血液和神经系统，以及引起过敏反应。如有报道，20%的血透患者和3%的急性肾衰患者与用NSAID有关。老年人、高血压、动脉硬化及慢性肾病患者，并用不适当的NSAID诱发肾功衰竭的可能性达30%以上。因此，人们注意选择不良反应小的NSAID或选择性COX-2抑制剂。
目前，国外已经上市和即将上市的选择性COX-2抑制剂有：① 美洛昔康(meloxicam)，已在许多国家临床治疗数以万计的病例，尤其多用于骨关节炎和类风湿关节炎；② SC-58635(又名(celecoxib)在动物关节炎和疼痛模型显示对COX-2的选择性抑制，在人的类似情况证实有效；③ MK966在北美已用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛；④ 尼美舒利(nimesulide)在美国和欧洲己用于临床，国内已有产品问世；⑤ 其他还有Dup697，CGP 28238及NS398等。已有的资料提示，和以往的NSAID对比，选择性COX-2抑制剂都有相当的或更好的治疗效果及更低的不良反应。
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4 NSAID和COX-2抑制剂的其他用途
从国外资料提示以下用途或前景：① NSAID有抗肿瘤作用。经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌[5]，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAID治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。另报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40%～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAID的应用，肿瘤的多重性减少50%～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。② NSAID对老年痴呆(Alzheimer’s病)的作用。经观察证实，长期服NSAID可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄[6]。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2mRNA在该细胞的表达和前列腺素E2的释放。有些NSAID作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAID对Alzheimer病伴发炎性过程的影响。③ NSAID对脑损伤后炎症影响。观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。④ 预防血栓病变。血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成[7]。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。
, 百拇医药
作者单位：中国人民解放军总医院风湿科，北京 100853
参考文献
1 Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs.Nature,1971,231(25)∶232
2 Needleman P.Development of novel COX-2 inhibitors.In:Van SJ eds. Present a Conference on Selective COX-2 Inhibitors:pharmacology,clinical effects and therapeutic potential.Canes,France:William Harvey Research Ltd,1997.24
, 百拇医药
3 Kargman S,Charleson S,Cartwright M,et al.Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat ,dog,monkey and human gastrointestinal tracts.Gastroenterology,1996,111(2)∶445
4 Fenner H.Differntial target tissue presentation and cyclooxygenase-2 and -1 inhibition by non-steroidal anti-inflammatory drugs.In：Vane SJ,Botting R,eds.Clinical signficance and potential of selective COX-2 inhibitors.London:William Harvey Press，1998.34～37
, 百拇医药
5 Kutchera W,Jones DA,Matsunami N,et al.Prostaglandin H synthase 2 is expressed abnormally in human colon cancer:evidence for a transcriptional effect.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(10)∶4816
6 Breitner JCS.The role of anti-inflammatory drugs in the prevention and treatment of Alzheimer's disease.Annu Rev Med,1996,47∶401
7 Patrono C.Aspirin as an antiplatelet drug.N Engl J Med,1994,330(18)∶1287, http://www.100md.com
摘要 阿司匹林类的非甾体类抗炎药是治疗关节炎和风湿病的主要药物，其作用机制系通过抑制环氧化酶(COX)而减少前列腺素合成。已发现COX-1和COX-2为同功酶，并认为抗炎药物对COX-1的抑制与产生不良反应有关，而对COX-2的抑制则带来治疗效果。因此，国外已研制出新的选择性COX-2抑制剂。
关键词：非甾体类抗炎药物 环氧化酶抑制剂
非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID)是指一大类具有抗炎、止痛和解热作用的非固醇类药物。1899年，德国拜耳公司发明阿司匹林，为NSAID的第1个产品。阿司匹林的问世标志着人类用合成药物抗炎治疗的开始。其后半个世纪，阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物。
本世纪50年代出现的吡唑啉酮类药物如保太松，因其抗炎和止痛作用强曾风行临床20余年。但因其对骨髓和其他系统的严重毒性，近年国外有学者提议为慎用或废弃。60年代上市的吲哚乙酸类药物如吲哚美辛，以其强抗炎、止痛和解热作用，以及价格低廉，至今仍不失为治疗强直性脊柱炎的首选药物和解热药的地位，但因该药的严重不良反应，特别对胃肠、肝和肾，以及不适于老年人和有胃肠、肝、肾和心血管并发症者，现已逐渐被80年代研制的同类产品舒林酸和阿西美辛替代。70年代以来相继推出的以布洛芬为代表的丙酸类药物，以双氯芬酸为代表的苯乙酸类药物，以吡罗昔康为代表的苯并噻嗪类药物，及以依托芬那酯为代表的芬酯衍生物类等，均以疗效较好和不良反应较少而在临床上广泛被采用。80年代的新产品有舒林酸、阿西美辛和萘丁美酮等。90年代争相研究和已经或将要上市的药物主要为选择性环氧化酶-2抑制剂。
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1 非甾体类抗炎药物作用的机制及新观点
抗炎药物治疗炎性疾病的疗效已在临床上得到公认。但其发挥治疗作用的机制则长期未明。
1971年，Vane和其同事发现[1]，阿司匹林类NSAID是通过抑制氧化酶(cyclooxygenase,下称COX)，阻断花生四烯酸转化为前列腺素，从而发挥抗炎、止痛和解热的作用。Vane还提出，用NSAID所见的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致。他们的观点被广泛接受。
在近20多年中，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上改进很多，出现了如栓剂、肠溶剂、缓释剂、肠溶微粒、复方制剂和载体药等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药也取得不少进展。所有这些努力，都将使同类药物在普通剂型基础上，向更高疗效和更低不良反应的新剂型推进了一大步。然而，各种抗炎药物的抗炎机制未变，且伴随疗效出现的或轻或重的不良反应依然存在。
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70年代中期，人们注意到不同组织来源的环氧化酶制品，对阿司匹林类药物的反应不尽相同。提示不同组织中存在同功酶，并认为前列腺素合成受花生四烯酸的限制是不可调节的。但是，在80年代中期有资料显示，在炎症时，COX持续增加，说明在有些情况下，COX是可诱导产生的，如细胞因子可上调其水平。另外，还发现皮质激素可下调COX。以上提示可能存在第2种环氧化酶同功酶。
1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实现称为环氧化酶-2(COX-2)的第2种同功酶。此后的许多资料证实，动物COX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。看来COX-2可作为NSAID的靶。相反，COX-1受抑制可用来解释NSAID引起的一些不良反应[2]。因此，诱导性COX-2的发现，引出研制选择性COX-2抑制剂的新趋势。
2 COX-1和COX-2
现已知有2种COX，称COX-1和COX-2。国外已对羊COX-1的三维结构和人COX-2的X线结晶结构进行测定。COX-1为结构酶，表达在大多数组织中(胃、肾、血小板和内皮细胞)，实施生理性管家功能，参与合成正常细胞活动所需的前列腺素，以调节外周血管阻力，保护胃粘膜[3]，维持肾血流量，及调节血小板聚集。相反，COX-2为诱导酶，表达在单核、巨噬细胞，滑膜细胞，软骨细胞，成纤维细胞和内皮细胞等。在正常情况下COX-2表达极少。当纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等暴露到内毒素、脂多糖、炎性因子或细胞因子时，即诱导产生大量COX-2，并促使合成大量前列腺素，引起炎症反应。两种酶的结构、分布和调节均不同，但二者有60%的氨基酸序列有同源性。
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观察发现，许多NSAID对COX-1的抑制作用强，而对COX-2的抑制作用弱。换言之，大多数能抑制COX-2的NSAID几乎都能抑制COX-1。药物对COX-1的抑制力越强引起的不良反应越大，对COX-2的抑制作用越强则取得的疗效越好。目前，普遍将NSAID对COX-1和COX-2的抑制作用，用IC50 COX-2/COX-1的比值表示[4]。如二者的比值越大，说明某药物对COX-1的抑制作用强，则该药物的不良反应越大；反之，比值越小则不良反应也越小。如双氯芬酸钠和美洛昔康的比值分别为2.03和0.33，而吲哚美辛为60.1。临床应用也证实前2种药物的不良反应明显低于后者。
90年代，由于确定了COX-1和COX-2二种同功酶的新观点，在其推动下，试图得到高效低毒的选择性COX-2抑制剂的研究工作，有了很大发展。
3 NSAID和选择性COX-2抑制剂的临床应用
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NSAID有广泛的临床适应证，尤其适用于各种急、慢性炎性关节炎，软组织风湿症，运动性损伤，头痛，痛经，拔牙后痛，及癌性疼痛等。因此，包括我国在内的各国NSAID消耗量都呈明显上升趋势。美国几年前的一项统计表明，每年至少有1 500万人需要长期使用这类药物，其中还不包括非处方药布洛芬和阿司匹林。
NSAID可引起多种不良反应，如对胃肠、肝、肾、血液和神经系统，以及引起过敏反应。如有报道，20%的血透患者和3%的急性肾衰患者与用NSAID有关。老年人、高血压、动脉硬化及慢性肾病患者，并用不适当的NSAID诱发肾功衰竭的可能性达30%以上。因此，人们注意选择不良反应小的NSAID或选择性COX-2抑制剂。
目前，国外已经上市和即将上市的选择性COX-2抑制剂有：① 美洛昔康(meloxicam)，已在许多国家临床治疗数以万计的病例，尤其多用于骨关节炎和类风湿关节炎；② SC-58635(又名(celecoxib)在动物关节炎和疼痛模型显示对COX-2的选择性抑制，在人的类似情况证实有效；③ MK966在北美已用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛；④ 尼美舒利(nimesulide)在美国和欧洲己用于临床，国内已有产品问世；⑤ 其他还有Dup697，CGP 28238及NS398等。已有的资料提示，和以往的NSAID对比，选择性COX-2抑制剂都有相当的或更好的治疗效果及更低的不良反应。
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4 NSAID和COX-2抑制剂的其他用途
从国外资料提示以下用途或前景：① NSAID有抗肿瘤作用。经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人肠癌[5]，85%的人直结肠癌组织COX-2表达增加2～50倍，而COX-1的水平无变化。经NSAID治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。另报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险性可减少40%～50%，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着NSAID的应用，肿瘤的多重性减少50%～80%。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。② NSAID对老年痴呆(Alzheimer’s病)的作用。经观察证实，长期服NSAID可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄[6]。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2mRNA在该细胞的表达和前列腺素E2的释放。有些NSAID作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解NSAID对Alzheimer病伴发炎性过程的影响。③ NSAID对脑损伤后炎症影响。观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导COX-2。提示针对抑制COX-2和COX-2抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。④ 预防血栓病变。血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对COX-1有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成[7]。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。
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作者单位：中国人民解放军总医院风湿科，北京 100853
参考文献
1 Vane JR.Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for the aspirin-like drugs.Nature,1971,231(25)∶232
2 Needleman P.Development of novel COX-2 inhibitors.In:Van SJ eds. Present a Conference on Selective COX-2 Inhibitors:pharmacology,clinical effects and therapeutic potential.Canes,France:William Harvey Research Ltd,1997.24
, 百拇医药
3 Kargman S,Charleson S,Cartwright M,et al.Characterization of prostaglandin G/H synthase 1 and 2 in rat ,dog,monkey and human gastrointestinal tracts.Gastroenterology,1996,111(2)∶445
4 Fenner H.Differntial target tissue presentation and cyclooxygenase-2 and -1 inhibition by non-steroidal anti-inflammatory drugs.In：Vane SJ,Botting R,eds.Clinical signficance and potential of selective COX-2 inhibitors.London:William Harvey Press，1998.34～37
, 百拇医药
5 Kutchera W,Jones DA,Matsunami N,et al.Prostaglandin H synthase 2 is expressed abnormally in human colon cancer:evidence for a transcriptional effect.Proc Natl Acad Sci USA,1996,93(10)∶4816
6 Breitner JCS.The role of anti-inflammatory drugs in the prevention and treatment of Alzheimer's disease.Annu Rev Med,1996,47∶401
7 Patrono C.Aspirin as an antiplatelet drug.N Engl J Med,1994,330(18)∶1287, http://www.100md.com