超顺磁性氧化铁的研究现状及其在肝增强磁共振成像的临床应用及前景
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国外医学临床放射学分册 2000年第23卷第1期
超顺磁性氧化铁的研究现状及其在肝增强磁共振成像的临床应用及前景
中国医科大学第二临床学院放射科 徐亮(综述) 郭启勇(审校)
摘要 本文综述了超顺磁性氧化铁作为磁共振对比剂的研究现状及其在肝磁共振成像中的临床应用前景。重点就目前常见的几种超顺磁性氧化铁的理化性质、摄入机制、毒副作用及临床应用现状等方面进行了讨论。
关键词：磁共振成像 磁共振血管造影术 磁力学 肝 铁化合物 造影剂
作为应用最广的顺磁共振(MR)对比剂，二乙二胺五醋酸钆(Gadolinium diethylene-triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)有效地提高了磁共振血管成像(MRI)的诊断水平。近年来，随着磁共振血管成像(Magnetic Resonance Angiography,MRA)的出现和迅速发展，Gd-DTPA又成为增强磁共振血管成像的主要对比剂。但Gd-DTPA有不少缺点，如：分布无特异性、入血后迅速进入细胞间隙、很快经肾脏排泄等，往往不能使MR图像对比明显改善，同时也要求设备要能够快速扫描；其价格昂贵。因此，人们将目光转向组织特异性MR对比剂，并开发出了一类具有组织特异性高，更安全的MR对比剂——超顺磁性氧化铁(superparamgnetic iron oxide.SPIO)。
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一、研究现状
(一)超顺磁性氧化铁的一般理化性质常见的超顺磁性氧化剂多为葡聚糖包裹氧化铁颗粒核心而得，直径从十几到几千nm不等。颗粒大小的不同将影响它们摄入机制和磁化特性。
自80年代后期以来，国内外超顺磁性氧化铁进行了广泛的动物实验及Ⅰ～Ⅲ期临床试验，所用制剂各不相同，目前多根据其颗粒大小分为两大类[1，2]：
1. 超顺磁性氧化颗粒(SPIOs):一般直径30～1 000nm。临床应用最多的是Ad-vanced Magnetics 公司的AMI-25(Ferumoxides),其平均直径80nm，核心氧化铁晶体的直径为20nm。AMI-25是SPIOs的原型，在美国、欧洲及日本均已完成Ⅲ期临床试验，并有商品出售。另一种常见制剂是Schering公司的SHU555A( Resovist )，已进入到Ⅲ期临床试验阶段，平均直径60nm。此外，还有MSM(Nycomed公司)，NSR0430(Nycomed公司)等，但仍处于动物实验阶段。
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2.超小型超顺磁性氧化铁颗粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxides,USPIOs)：最大直径小于30nm。目前见Ad-vanced Magnetics公司的AMI-227(Ferumoxtran)和Nyconed公司的FeO-BPA两种制剂，前者平均直径20nm，核心直径4～6nm，正处于Ⅲ期临床试验阶段，后者新近推出，颗粒更小，还外在动物实验阶段。
(二)超顺磁性氧化铁的摄入机制 超顺磁性氧化铁是一种网状内皮系统对比剂，可用于肝、脾、淋巴结、骨髓等富含网状皮状内皮细胞的组织和器官的增强。超顺磁性氧化铁颗粒入血后与血浆蛋白结合，并在调理素作用被网状内皮系统识别并摄入。吞噬细胞吞噬超顺磁性氧化铁颗粒后使相区域信号减低，而肿瘤组织因不含正常的吞噬细胞而保持信号不变。超顺磁性氧化铁的颗粒大小对于网状内皮系统吞噬能力影响颇大，一般直径较大的SPIOs主要为肝、脾的网状内皮系统所摄入，而USPIOs由于颗粒小，在淋巴结骨髓的蓄积多于肝脾。
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AWI-25的血循环半衷期短于10min，肝脾是其主要集聚部位。静注后数分钟内，就约有83%分布于肝脏，6%～10%分布于脾。静注后2小时，肝脏含量达最高值约89%[1，3]。USPIOs因其较小的颗粒和浓厚的包裹层，与血浆蛋白和调理素的作用减弱，影响了吞噬细胞对其的摄入，血循环半衷期长达100min以上。由于与SPIOs摄入的机制不同，USPIOs 在血管中停留较长时间使得其可以通过毛细血管，更广泛地分布于组织中，并可通过淋巴管，输送到淋巴结。
(三)超顺磁性氧化铁的磁化特性及与成像的关系 传统的顺磁性MR对比剂，如Gd-DTPA，由于钆元素外层轨道上具有不成对电子而出现极性，称为“分子磁矩”可使局部磁场波动增强，促使氢质子弛豫回快，从而缩短了组织的弛豫时间。Gd-DTPA对组织弛豫时间影响具有“双相效应”，即在低浓度时，主要缩短纵向弛豫时间(T1)，而随着浓度的增加，横向弛豫时间(T2)也越来越短，抵消了T1缩短引起的组织信号增高，不利于MR图像中一些信号的解释。
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超顺磁性氧化铁由于其特殊的化学结构，在较弱的外磁场中就可产生巨大的磁性，而外磁场撤消后无剩余磁，具有这种性质的物质称为超顺磁性物质。超顺磁性氧化铁颗粒分布于组织后，扰乱了周围磁场，引起质子去相位，从而缩短了组织的T2和/或T1值，使组织信号降低(阴性增强)或增高(阳性增强)。
T2弛豫率(1/T2，R2)/T1弛豫率(1/T1，R1)值已被广泛用来评价超顺磁性氧化铁对组织信号强度的影响[1]：比值越高，T2效应(信号降低)就越强。SPIOs颗粒越大，主要促进组织的T2弛豫，而对T1弛豫影响甚小，故R2较大，R1较小。几种常见的SPIOs的R2和R1值分别为：AMI-25，160mmol/L.s-1和40mmol/L.s-1；SHU555A,164mmol/L.s-1和24mmol/L.s-1；NSR0430,230mmol/L.s-1和35mmol/L,s-1。SPIOs的R2/R1值高(约4～8)，从而有效地缩短了组织的T2值，使组织信号降低，在T2WI上尤为明显，但对T1值影响甚小。USPIOs由于颗粒小，血中半衷期长，诱导了显著的T1值缩短效应，在缩短T2值的同时引起了明显的T1值缩短，R2/R1值较小(约等于2)，如AMI-227的R2和R1的值分别为53mmol/L.s-1和24mmol/L.s-1,从而使T1WI上组织的信号增高，同时T2WI上的组织信号降低[4]。
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(四)超顺磁性氧化铁的毒副作用 人体内铁的总量如果超过15g，人体就会出现亚急性和慢性中毒反应—血色素沉着症。正常人肝内铁含量为200μg/g肝组织，而当超过4000μg/g肝组织后，就会发展成为肝硬化和肝细胞癌。从目前临床应用来看，AMI-25的剂量小于20μmolFe/Kg就可以满足诊断需要。这样，70Kg体重的成年人只需要接受约80mg Fe,远远低于引起肝中毒反应的阈值[3]。Weissleder等[3] 通过小鼠模型研究了AMI-25的毒理学。最大剂量用到3000μmolFe/kg时，亦没有引起明显的急性中毒反应，从而提示MAI-25的半数致死量(LD50)必定超过这一剂量。
自1988年Stark[5]开始了对AMI-25进行了广泛的临床研究，常用剂量10～15μmolFe/Kg，结果轻度副作用最多见，发生率为10%～15%，包括潮红、皮疹、呼吸困难和腰痛(最常见，3%～4%)等，均能自行恢复，无须治疗；低血压等中度中毒反应则相当少见[11]。
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为了在克服AMI-25在临床应用中引起的剂量信赖性心血管副反应，SHU 555A作为一种低剂量SPIOs出现了。Ⅱ期临床试验表明[6]，由于其较高的浓度，一般剂量8μmolFe/Kg已足以满足诊断需要：在注药过程中及注药后，未引起病人任何疼痛及不适，也没有发现明显的心血管改变。
AMI-227开发较晚，报道较少，未见严重副反应的发生。Bellin等[7]报道副反应的发生率为20%，但均较轻微，并可在25min内恢复。反应包括：心动过速、心率不齐、热感、腰腹痛、头痛、脸红、低血压等，血液学及临床生物学指标未见具有临床意义的改变。
所以，可以说SPIOs和USPIOs是两类安全、可靠的对比剂，当使用一般临床常用剂量，缓慢注射时，副反应几可忽略不计。
二、在肝脏增强磁共振成像中的临床应用
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(一)肝肿瘤在检出和鉴别诊断 1988年Stark等[5]首次在0.6T场强下对15例肝转移瘤使用AMI-25进行增强扫描,与增强前的MR图像相比,病灶检出数量多增加了16倍,检出最小直径未增强的1.5cm降到了0.3cm,有关超顺磁性氧化铁在肝肿瘤检出有效性方面的临床研究发现,SPIOs明显提高了肿瘤与正常肝组织的对比度噪声比(CNR),提高了两者间的对比,在不同场强的MR机均能检出比增强前更多的病灶[1]。
超顺磁性氧化铁分布于含有大量吞噬细胞的正常肝组织，使其于T2WI信号减弱，而肝转移瘤和原发性肝细胞癌等肝恶性肿瘤都缺乏吞噬细胞，信号不降低，表现为相对高信号区，从而增加了肿瘤与肝组织之间的对比。80%的肝转移瘤在T1WI还可表现为环形的信号升高，有助于肝转移瘤的定性和鉴别[8]。据报道[9]，肝恶性肿瘤的检出率一般在80%以上，肝转移瘤具有特征性表现，梯度回波(GRE)序列T1WI检出特异度可高达99%。
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肿良性肿瘤由于含吞噬细胞(局灶性结节增生、肿细胞腺瘤)或富含血池(血管瘤)，引起的T2WI肿瘤信号降低，从而可与恶性肿瘤鉴别[1，10]，但与高分化肝细胞瘤(含有吞噬细胞)鉴别困难。同时，胆良性肿瘤的信号降低弱于正常肝组织，又具有一些特征性表现，其检出率并没有受到影响，仍可达90%以上。局灶性结节增生(FNH)在T2WI表现为稍高信号区，其中心见星形高信号的疤痕，周边则是线状高信号的假包膜；肝细胞腺瘤的表现与FNH相似，但无中心疤痕区，两者的鉴别往往很困难[11]。肝血管瘤通常缺乏吞噬细胞，但当超顺磁性氧化铁在血流和血管瘤血池之间达到动态平衡时，可以引起象Gd-DTPA一样的T1效应，同时肿瘤细胞(吞噬细胞、上皮细胞)自身也可摄入超顺磁性氧化铁，从而特征性地在T1WI表现为肿瘤信号增高，同时T2WI肿瘤信号降低(可达60%)，可与其它肝良性肿瘤鉴别[12]。USPIOs由于血循环半衷期长和可观的T1效应，较SPIOs更有助于肝血管瘤的检出和定性，因为它还提供了肿瘤的血管特性[1]。
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不同的研究在具体的肿瘤与肝的CNR上并不一致，导致了肿瘤检出率的差异。有学者将其归因于场强的不同，但主要因素在于应用了不同的脉冲序列、时间参数、层厚和病人选择等，其中脉冲序列的选择是最主要的[1]。超顺磁性氧化铁主要缩短组织的T2弛豫时间，常规均作自旋回波(SE)序列影响T2WI。但SE T2WI成像时间长，易受呼吸伪影影响。Oudkerk等[13]研究发现，超顺磁性氧化铁增强GRE T1WI在肝肿瘤尤其是肝转移瘤的检出率方面要优于SE T2WI，原因可能是GRE序列对超顺磁性氧化铁引起的局部磁场不均匀，进而诱导的额外的T2*效应(横向相干快速去相位)敏感性高。GRE序列每单位时间内提供了最大的肿瘤-肝GNR，引起了最显著的增强。GRE序列对肝肿瘤的定性诊断也要优于SE序列。有研究表明：GRE T1WI对肝转移瘤和血管瘤的定性最具有特异性，而SE T2WI仅对肝肿瘤良恶性鉴别有所帮助。
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(二)肝弥漫性疾病的诊断 超顺磁性氧化铁的应用提高了MRI对于肝硬化、肝炎等弥散性肝脏疾病的检出敏感性，在T2WI上表现为不同程度的肝脏信号降低。
Elizondo等[14]用AMI-25临床研究表明：正常肝组织在T2WI表现为均匀的明显信号降低；肝硬化由于增生的纤维间隔和再生结节缺乏吞噬细胞，表现为不均匀性的信号降低，且信号降低程度低于正常肝组织；而活动性肝炎则表现为均匀的轻度信号降低，归因于肿吞噬细胞的功能受损。Clement等[15]的研究结果也显示：肝硬化引起超顺磁性氧化铁的增强效果减弱，但对合并肝硬化的肝细胞癌的诊断没有影响。然而有一问题仍待解决：超顺磁性氧化铁对肝脏强化(阴性增强)程度的降低是否与肝硬化或肝炎的损害程度有关？最近，Kreft等[16]在动物实验发现：超顺磁性氧化铁对肝硬化小鼠肝强化程度的降低与慢性肝疾病的损害程度并无直接关联，这在一定程度上消弱了超顺磁性氧化铁对弥散性肝疾病的诊断价值。
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(三)在肝脏磁共振血管成像(MRA)方面的应用 近年来，MRA作为一种无创性血管成像技术迅速发展，大有取代传统血管造影之势；而针对常规MRA存在问题出现的增强MRA技术更是研究的热点。
1. SPIOs:Bock等[17]对8只小猪静注3种剂量的SHU 555A用同一种二维快速小角度回波(2D FLASH)序列进行增强前后的门脉系统成像，测量门脉及肝实质的信号强度并计算CNR。结果显示：在静脉SHU 555A后肝实质信号强度降低，SHU 555A浓度越高，信号强度下降越显著。肝实质信号降低，改善了门脉的CNR，以门脉左主支为甚。静注超顺磁性氧化铁改善了门脉系统的显示,为更准确地诊断门脉病变提供了可能性。
Ono等[18]对5例临床疑诊肝细胞癌的病人静注SHU 555A,然后将二维时飞(2D TOF)影像通过计算机重建得到了3D MRA影响,在同一图像上清楚显示了肝细胞癌、门脉及肝静脉。这种方法对肝脏手术计划的制订有很大价值。
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Reimer等[19]用Resovist(SHU 555A)对48例病人进行了临床试验。用2D TOF法作静注Resovis 前后的门脉系统检查，并对肝实质、门脉系统及背景的信号强度进行了统计学分析。结果表明，肝的信噪比(SNR)在静注Resovist后明显下降，而门脉及肝静脉的SNR则几无变化，明显改善了门脉系统的显示，三级分支的显示率由增强前的15.2%,增强后上升到87.0%。
2.USPIOs:与SPIOs主要降低T2不同,USPIOs对T1的降低作用很明显。Frank等[20]通过全血模型及动物实验对一种USPIOs制剂---单晶本氧化铁(MION)进行了研究,发现MION可以较长时间的降低全血的T1值(小鼠血循环半衰期为180min),由于在血中停留时间长,MION可作为MRA对比剂。用于MRA理想的氧化铁制剂应该是一个长的血循环半衰期,使得在成像过程中血中的对比剂浓度最大程度地保持不变。要达到这一点，可以通过减小氧化铁核心的大小，这又将导致更可观的T1缩短作用，使之更加适用于MRA。Frank指出：虽然只对MION进行了研究，目前临床试验的某些氧化铁制品同样可能有显著的缩短T1作用。
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AMI-227是一种目前正处于Ⅲ期临床试验的uSPIOs，Mago-Smith等[21]用0.8.1.1或1.7mg Fe/Kg三种剂量的AMI-227对16例病人进行了增强。静注前及静注45min后分别获得屏气梯度回波的T1WI，测量了腹主动脉、下腔静脉、门脉及肌肉在增强前后图像上的信号上的信号强度。结果发现所有血管在静注45min后都获得了充分增强,并且三种剂量的增强程度无显著差别。AMI-227在T1WI上引起了充分的血管增强,而背景噪声不增加；由于其相对长的血循环半衰期,AMI-227可作为一种血池对比剂,使注射时间无关紧要，在病人扫描床前就可以注射，减少了时间的耽搁。在该研究中，门静脉显示34.6%的强化,其原因是在未增强图像上门静脉由于血流饱和,信号很低。这种对比剂的优点是:由于其备血循环半衰期长,一次增强可作多种成像序列；可增加扭曲血管及慢血流血管的信号。故AMI-227有希望成为一各MPA对比剂,但有待进行更深入的研究。
FeO-BPA是新近推出的一种USPIOs血池对比剂，与AMI-227相比，其直径更小(<20nm),R2/R1值更低，T1效应更强，也更加适用于MPA。Nolte-Ernstiny等[4]在小猪模型上将FeO-BPA应用于腹部血管MPA，发现FeO-BPA的应用便得在普通场强下就可行MPA，而无须快速梯度序列。其提供了长达2小时的有效成像时间，不仅利于得到高质量的MRA图像，在MR引导下的血管介入中也有着潜在的应用价值，这也许会是feO-BPA等血池对比剂最主要的用途之一。
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三、前景和展望
十年来，超顺磁性氧化铁作为肝脏磁共振对比剂的研究，取得了很大成果。SHU555A和AMI-227已进入Ⅲ期临床试验阶段，而AMI-25已完成了Ⅲ期临床试验(欧、美、日)相应的商品已问世。然而，要达到广泛的临床应用，甚至取代传统MPI对比剂还有很长的路要走。既往研究尚存在以下问题：
1.病人样本相对较小,有时影响到了统计学分析。
2.多数肿瘤检率研究缺乏一个可靠标准，使得结果的可信度下降。
3.与其它成像方法的对照研究仍不足。
4.成像序列的研究还需深入和完善。
Weissleder等[22]基于Gd-DTPA增强肿瘤信号而AMI-25降低肝脏信号的特点,曾联合应用两种对比剂,减少了对比剂的用量,但病变的检出未受影响,之后也未见类似报道。
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MPA是一种全新的，无创性的血管成像技术，而增强MPA又克服了常规MPA的缺点。目前，增强MPA所用的对比剂主要为Gd-DTPA，但其有不少缺点。用SPIOs制剂代替Gd-DTPA已得出了较积极结果[17-19]。AMI-227作为新近开发的一种USPIOs，正处于Ⅲ期临床试验阶段，因其与Gd-DTPA有同样降低T1作用，而又克服了Gd-DTPA的缺点，再加之它们类似的成像序列，预示着AMI-227为代表的USPIOs在增强MPA的应用中，较SPIOs有着更广阔的前景。
总之，超顺磁性氧化铁在MRI中的应用使人们看到了一步诊断(检出和定性)最终取代多目测诊断(CT,CTAP,常规MRI和活检)的希望 [1]。
参考文献
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17 Knollmann FD et al.J Magn Reson Imaging,1997;7(1):191-196
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19 Reimer P et al.J Magn Reson Imaging,1997;7(6):945-949
20 Frank H et al.AJR,1994;162(1):209-213
21 Mago--Smith WW et al.AJR,1996;166(1):73-77
22 Weissleder R et al.AJR,1998;150(3):561-566, 百拇医药
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一、研究现状
(一)超顺磁性氧化铁的一般理化性质常见的超顺磁性氧化剂多为葡聚糖包裹氧化铁颗粒核心而得，直径从十几到几千nm不等。颗粒大小的不同将影响它们摄入机制和磁化特性。
自80年代后期以来，国内外超顺磁性氧化铁进行了广泛的动物实验及Ⅰ～Ⅲ期临床试验，所用制剂各不相同，目前多根据其颗粒大小分为两大类[1，2]：
1. 超顺磁性氧化颗粒(SPIOs):一般直径30～1 000nm。临床应用最多的是Ad-vanced Magnetics 公司的AMI-25(Ferumoxides),其平均直径80nm，核心氧化铁晶体的直径为20nm。AMI-25是SPIOs的原型，在美国、欧洲及日本均已完成Ⅲ期临床试验，并有商品出售。另一种常见制剂是Schering公司的SHU555A( Resovist )，已进入到Ⅲ期临床试验阶段，平均直径60nm。此外，还有MSM(Nycomed公司)，NSR0430(Nycomed公司)等，但仍处于动物实验阶段。
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2.超小型超顺磁性氧化铁颗粒(Ultrasmall superparamagnetic iron oxides,USPIOs)：最大直径小于30nm。目前见Ad-vanced Magnetics公司的AMI-227(Ferumoxtran)和Nyconed公司的FeO-BPA两种制剂，前者平均直径20nm，核心直径4～6nm，正处于Ⅲ期临床试验阶段，后者新近推出，颗粒更小，还外在动物实验阶段。
(二)超顺磁性氧化铁的摄入机制 超顺磁性氧化铁是一种网状内皮系统对比剂，可用于肝、脾、淋巴结、骨髓等富含网状皮状内皮细胞的组织和器官的增强。超顺磁性氧化铁颗粒入血后与血浆蛋白结合，并在调理素作用被网状内皮系统识别并摄入。吞噬细胞吞噬超顺磁性氧化铁颗粒后使相区域信号减低，而肿瘤组织因不含正常的吞噬细胞而保持信号不变。超顺磁性氧化铁的颗粒大小对于网状内皮系统吞噬能力影响颇大，一般直径较大的SPIOs主要为肝、脾的网状内皮系统所摄入，而USPIOs由于颗粒小，在淋巴结骨髓的蓄积多于肝脾。
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AWI-25的血循环半衷期短于10min，肝脾是其主要集聚部位。静注后数分钟内，就约有83%分布于肝脏，6%～10%分布于脾。静注后2小时，肝脏含量达最高值约89%[1，3]。USPIOs因其较小的颗粒和浓厚的包裹层，与血浆蛋白和调理素的作用减弱，影响了吞噬细胞对其的摄入，血循环半衷期长达100min以上。由于与SPIOs摄入的机制不同，USPIOs 在血管中停留较长时间使得其可以通过毛细血管，更广泛地分布于组织中，并可通过淋巴管，输送到淋巴结。
(三)超顺磁性氧化铁的磁化特性及与成像的关系 传统的顺磁性MR对比剂，如Gd-DTPA，由于钆元素外层轨道上具有不成对电子而出现极性，称为“分子磁矩”可使局部磁场波动增强，促使氢质子弛豫回快，从而缩短了组织的弛豫时间。Gd-DTPA对组织弛豫时间影响具有“双相效应”，即在低浓度时，主要缩短纵向弛豫时间(T1)，而随着浓度的增加，横向弛豫时间(T2)也越来越短，抵消了T1缩短引起的组织信号增高，不利于MR图像中一些信号的解释。
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超顺磁性氧化铁由于其特殊的化学结构，在较弱的外磁场中就可产生巨大的磁性，而外磁场撤消后无剩余磁，具有这种性质的物质称为超顺磁性物质。超顺磁性氧化铁颗粒分布于组织后，扰乱了周围磁场，引起质子去相位，从而缩短了组织的T2和/或T1值，使组织信号降低(阴性增强)或增高(阳性增强)。
T2弛豫率(1/T2，R2)/T1弛豫率(1/T1，R1)值已被广泛用来评价超顺磁性氧化铁对组织信号强度的影响[1]：比值越高，T2效应(信号降低)就越强。SPIOs颗粒越大，主要促进组织的T2弛豫，而对T1弛豫影响甚小，故R2较大，R1较小。几种常见的SPIOs的R2和R1值分别为：AMI-25，160mmol/L.s-1和40mmol/L.s-1；SHU555A,164mmol/L.s-1和24mmol/L.s-1；NSR0430,230mmol/L.s-1和35mmol/L,s-1。SPIOs的R2/R1值高(约4～8)，从而有效地缩短了组织的T2值，使组织信号降低，在T2WI上尤为明显，但对T1值影响甚小。USPIOs由于颗粒小，血中半衷期长，诱导了显著的T1值缩短效应，在缩短T2值的同时引起了明显的T1值缩短，R2/R1值较小(约等于2)，如AMI-227的R2和R1的值分别为53mmol/L.s-1和24mmol/L.s-1,从而使T1WI上组织的信号增高，同时T2WI上的组织信号降低[4]。
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(四)超顺磁性氧化铁的毒副作用 人体内铁的总量如果超过15g，人体就会出现亚急性和慢性中毒反应—血色素沉着症。正常人肝内铁含量为200μg/g肝组织，而当超过4000μg/g肝组织后，就会发展成为肝硬化和肝细胞癌。从目前临床应用来看，AMI-25的剂量小于20μmolFe/Kg就可以满足诊断需要。这样，70Kg体重的成年人只需要接受约80mg Fe,远远低于引起肝中毒反应的阈值[3]。Weissleder等[3] 通过小鼠模型研究了AMI-25的毒理学。最大剂量用到3000μmolFe/kg时，亦没有引起明显的急性中毒反应，从而提示MAI-25的半数致死量(LD50)必定超过这一剂量。
自1988年Stark[5]开始了对AMI-25进行了广泛的临床研究，常用剂量10～15μmolFe/Kg，结果轻度副作用最多见，发生率为10%～15%，包括潮红、皮疹、呼吸困难和腰痛(最常见，3%～4%)等，均能自行恢复，无须治疗；低血压等中度中毒反应则相当少见[11]。
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为了在克服AMI-25在临床应用中引起的剂量信赖性心血管副反应，SHU 555A作为一种低剂量SPIOs出现了。Ⅱ期临床试验表明[6]，由于其较高的浓度，一般剂量8μmolFe/Kg已足以满足诊断需要：在注药过程中及注药后，未引起病人任何疼痛及不适，也没有发现明显的心血管改变。
AMI-227开发较晚，报道较少，未见严重副反应的发生。Bellin等[7]报道副反应的发生率为20%，但均较轻微，并可在25min内恢复。反应包括：心动过速、心率不齐、热感、腰腹痛、头痛、脸红、低血压等，血液学及临床生物学指标未见具有临床意义的改变。
所以，可以说SPIOs和USPIOs是两类安全、可靠的对比剂，当使用一般临床常用剂量，缓慢注射时，副反应几可忽略不计。
二、在肝脏增强磁共振成像中的临床应用
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(一)肝肿瘤在检出和鉴别诊断 1988年Stark等[5]首次在0.6T场强下对15例肝转移瘤使用AMI-25进行增强扫描,与增强前的MR图像相比,病灶检出数量多增加了16倍,检出最小直径未增强的1.5cm降到了0.3cm,有关超顺磁性氧化铁在肝肿瘤检出有效性方面的临床研究发现,SPIOs明显提高了肿瘤与正常肝组织的对比度噪声比(CNR),提高了两者间的对比,在不同场强的MR机均能检出比增强前更多的病灶[1]。
超顺磁性氧化铁分布于含有大量吞噬细胞的正常肝组织，使其于T2WI信号减弱，而肝转移瘤和原发性肝细胞癌等肝恶性肿瘤都缺乏吞噬细胞，信号不降低，表现为相对高信号区，从而增加了肿瘤与肝组织之间的对比。80%的肝转移瘤在T1WI还可表现为环形的信号升高，有助于肝转移瘤的定性和鉴别[8]。据报道[9]，肝恶性肿瘤的检出率一般在80%以上，肝转移瘤具有特征性表现，梯度回波(GRE)序列T1WI检出特异度可高达99%。
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肿良性肿瘤由于含吞噬细胞(局灶性结节增生、肿细胞腺瘤)或富含血池(血管瘤)，引起的T2WI肿瘤信号降低，从而可与恶性肿瘤鉴别[1，10]，但与高分化肝细胞瘤(含有吞噬细胞)鉴别困难。同时，胆良性肿瘤的信号降低弱于正常肝组织，又具有一些特征性表现，其检出率并没有受到影响，仍可达90%以上。局灶性结节增生(FNH)在T2WI表现为稍高信号区，其中心见星形高信号的疤痕，周边则是线状高信号的假包膜；肝细胞腺瘤的表现与FNH相似，但无中心疤痕区，两者的鉴别往往很困难[11]。肝血管瘤通常缺乏吞噬细胞，但当超顺磁性氧化铁在血流和血管瘤血池之间达到动态平衡时，可以引起象Gd-DTPA一样的T1效应，同时肿瘤细胞(吞噬细胞、上皮细胞)自身也可摄入超顺磁性氧化铁，从而特征性地在T1WI表现为肿瘤信号增高，同时T2WI肿瘤信号降低(可达60%)，可与其它肝良性肿瘤鉴别[12]。USPIOs由于血循环半衷期长和可观的T1效应，较SPIOs更有助于肝血管瘤的检出和定性，因为它还提供了肿瘤的血管特性[1]。
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不同的研究在具体的肿瘤与肝的CNR上并不一致，导致了肿瘤检出率的差异。有学者将其归因于场强的不同，但主要因素在于应用了不同的脉冲序列、时间参数、层厚和病人选择等，其中脉冲序列的选择是最主要的[1]。超顺磁性氧化铁主要缩短组织的T2弛豫时间，常规均作自旋回波(SE)序列影响T2WI。但SE T2WI成像时间长，易受呼吸伪影影响。Oudkerk等[13]研究发现，超顺磁性氧化铁增强GRE T1WI在肝肿瘤尤其是肝转移瘤的检出率方面要优于SE T2WI，原因可能是GRE序列对超顺磁性氧化铁引起的局部磁场不均匀，进而诱导的额外的T2*效应(横向相干快速去相位)敏感性高。GRE序列每单位时间内提供了最大的肿瘤-肝GNR，引起了最显著的增强。GRE序列对肝肿瘤的定性诊断也要优于SE序列。有研究表明：GRE T1WI对肝转移瘤和血管瘤的定性最具有特异性，而SE T2WI仅对肝肿瘤良恶性鉴别有所帮助。
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(二)肝弥漫性疾病的诊断 超顺磁性氧化铁的应用提高了MRI对于肝硬化、肝炎等弥散性肝脏疾病的检出敏感性，在T2WI上表现为不同程度的肝脏信号降低。
Elizondo等[14]用AMI-25临床研究表明：正常肝组织在T2WI表现为均匀的明显信号降低；肝硬化由于增生的纤维间隔和再生结节缺乏吞噬细胞，表现为不均匀性的信号降低，且信号降低程度低于正常肝组织；而活动性肝炎则表现为均匀的轻度信号降低，归因于肿吞噬细胞的功能受损。Clement等[15]的研究结果也显示：肝硬化引起超顺磁性氧化铁的增强效果减弱，但对合并肝硬化的肝细胞癌的诊断没有影响。然而有一问题仍待解决：超顺磁性氧化铁对肝脏强化(阴性增强)程度的降低是否与肝硬化或肝炎的损害程度有关？最近，Kreft等[16]在动物实验发现：超顺磁性氧化铁对肝硬化小鼠肝强化程度的降低与慢性肝疾病的损害程度并无直接关联，这在一定程度上消弱了超顺磁性氧化铁对弥散性肝疾病的诊断价值。
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(三)在肝脏磁共振血管成像(MRA)方面的应用 近年来，MRA作为一种无创性血管成像技术迅速发展，大有取代传统血管造影之势；而针对常规MRA存在问题出现的增强MRA技术更是研究的热点。
1. SPIOs:Bock等[17]对8只小猪静注3种剂量的SHU 555A用同一种二维快速小角度回波(2D FLASH)序列进行增强前后的门脉系统成像，测量门脉及肝实质的信号强度并计算CNR。结果显示：在静脉SHU 555A后肝实质信号强度降低，SHU 555A浓度越高，信号强度下降越显著。肝实质信号降低，改善了门脉的CNR，以门脉左主支为甚。静注超顺磁性氧化铁改善了门脉系统的显示,为更准确地诊断门脉病变提供了可能性。
Ono等[18]对5例临床疑诊肝细胞癌的病人静注SHU 555A,然后将二维时飞(2D TOF)影像通过计算机重建得到了3D MRA影响,在同一图像上清楚显示了肝细胞癌、门脉及肝静脉。这种方法对肝脏手术计划的制订有很大价值。
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Reimer等[19]用Resovist(SHU 555A)对48例病人进行了临床试验。用2D TOF法作静注Resovis 前后的门脉系统检查，并对肝实质、门脉系统及背景的信号强度进行了统计学分析。结果表明，肝的信噪比(SNR)在静注Resovist后明显下降，而门脉及肝静脉的SNR则几无变化，明显改善了门脉系统的显示，三级分支的显示率由增强前的15.2%,增强后上升到87.0%。
2.USPIOs:与SPIOs主要降低T2不同,USPIOs对T1的降低作用很明显。Frank等[20]通过全血模型及动物实验对一种USPIOs制剂---单晶本氧化铁(MION)进行了研究,发现MION可以较长时间的降低全血的T1值(小鼠血循环半衰期为180min),由于在血中停留时间长,MION可作为MRA对比剂。用于MRA理想的氧化铁制剂应该是一个长的血循环半衰期,使得在成像过程中血中的对比剂浓度最大程度地保持不变。要达到这一点，可以通过减小氧化铁核心的大小，这又将导致更可观的T1缩短作用，使之更加适用于MRA。Frank指出：虽然只对MION进行了研究，目前临床试验的某些氧化铁制品同样可能有显著的缩短T1作用。
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AMI-227是一种目前正处于Ⅲ期临床试验的uSPIOs，Mago-Smith等[21]用0.8.1.1或1.7mg Fe/Kg三种剂量的AMI-227对16例病人进行了增强。静注前及静注45min后分别获得屏气梯度回波的T1WI，测量了腹主动脉、下腔静脉、门脉及肌肉在增强前后图像上的信号上的信号强度。结果发现所有血管在静注45min后都获得了充分增强,并且三种剂量的增强程度无显著差别。AMI-227在T1WI上引起了充分的血管增强,而背景噪声不增加；由于其相对长的血循环半衰期,AMI-227可作为一种血池对比剂,使注射时间无关紧要，在病人扫描床前就可以注射，减少了时间的耽搁。在该研究中，门静脉显示34.6%的强化,其原因是在未增强图像上门静脉由于血流饱和,信号很低。这种对比剂的优点是:由于其备血循环半衰期长,一次增强可作多种成像序列；可增加扭曲血管及慢血流血管的信号。故AMI-227有希望成为一各MPA对比剂,但有待进行更深入的研究。
FeO-BPA是新近推出的一种USPIOs血池对比剂，与AMI-227相比，其直径更小(<20nm),R2/R1值更低，T1效应更强，也更加适用于MPA。Nolte-Ernstiny等[4]在小猪模型上将FeO-BPA应用于腹部血管MPA，发现FeO-BPA的应用便得在普通场强下就可行MPA，而无须快速梯度序列。其提供了长达2小时的有效成像时间，不仅利于得到高质量的MRA图像，在MR引导下的血管介入中也有着潜在的应用价值，这也许会是feO-BPA等血池对比剂最主要的用途之一。
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三、前景和展望
十年来，超顺磁性氧化铁作为肝脏磁共振对比剂的研究，取得了很大成果。SHU555A和AMI-227已进入Ⅲ期临床试验阶段，而AMI-25已完成了Ⅲ期临床试验(欧、美、日)相应的商品已问世。然而，要达到广泛的临床应用，甚至取代传统MPI对比剂还有很长的路要走。既往研究尚存在以下问题：
1.病人样本相对较小,有时影响到了统计学分析。
2.多数肿瘤检率研究缺乏一个可靠标准，使得结果的可信度下降。
3.与其它成像方法的对照研究仍不足。
4.成像序列的研究还需深入和完善。
Weissleder等[22]基于Gd-DTPA增强肿瘤信号而AMI-25降低肝脏信号的特点,曾联合应用两种对比剂,减少了对比剂的用量,但病变的检出未受影响,之后也未见类似报道。
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MPA是一种全新的，无创性的血管成像技术，而增强MPA又克服了常规MPA的缺点。目前，增强MPA所用的对比剂主要为Gd-DTPA，但其有不少缺点。用SPIOs制剂代替Gd-DTPA已得出了较积极结果[17-19]。AMI-227作为新近开发的一种USPIOs，正处于Ⅲ期临床试验阶段，因其与Gd-DTPA有同样降低T1作用，而又克服了Gd-DTPA的缺点，再加之它们类似的成像序列，预示着AMI-227为代表的USPIOs在增强MPA的应用中，较SPIOs有着更广阔的前景。
总之，超顺磁性氧化铁在MRI中的应用使人们看到了一步诊断(检出和定性)最终取代多目测诊断(CT,CTAP,常规MRI和活检)的希望 [1]。
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