β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯的合成
作者：颜廷仁 李银贵 梅和珊 武引文 陈子明 杜淑贤 王晓红
单位：(河北医科大学药学院有机化学教研室 石家庄 050017)
关键词：烟酸；动脉粥样硬化；降血脂药；化学,药物；方法；药物；化学合成
河北医科大学学报000513
摘 要 目的 为了寻找性能优良、安全低毒的烟酸替代品,合成具有降血脂活性的烟酸衍生物β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯及其马来酸盐。方法 以2 mol烟酰氯和1 mol异丙氨基乙醇为原料,采用氨解与醇解同时进行的一步法进行合成。成盐反应采用混合溶剂及分步结晶的方法。结果 合成品的质量和收率符合文献要求。结论 一步合成法操作简便,反应条件温和是较理想的合成路线。成盐反应适宜溶剂为丙酮和乙醇组成的混合溶剂。
中图号 R914.5
, http://www.100md.com
SYNTHESIS OF β-(ISOPROPYLNICONYLAMINO) ETHYL NICOTINATE
Yan Tingren Li Yingui Mei Heshan Wu Yinwen Chen Ziming Du Shuxian Wang Xiaohong
(Department of Organic Chemistry,the School Pharmaceutical Science,Hebei Medical University Shijiazhuang 050017)
ABSTRACT Objective To search for more potent and less toxic nicotinic acid derivatives,the β-(isopropylniconylamino) ethyl nicotinate and its maleate were synthesized.Methods Synthetic way was adopted by one step which involved in ammonolysis and alcoholysis.Salify process was used for mixed solvent.Results The quality and yield of the product were consist with the literature demands.Conclusion The process is simple,and the reaction conditions are mild with higher yield.Optimal crystallization solvent is mixed acetone and ether.
, 百拇医药
MeSH niacin;atherosclerosis;antilipemic agents;chemistry,pharmaceutical/methods;drugs/chemical synthesis
脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的重要因素之一,而动脉粥样硬化又是许多心脑血管疾病的病理基础。研究表明,选用适当调血脂药能防止动脉粥样硬化病变的发生和发展。烟酸为传统的广谱调血脂药,能有效降低血浆VLDL、TG和LDL-C,升高HDL-C水平[1,2],最近又确认烟酸是有限的能降低Lp(a)浓度的药物之一[3]。烟酸用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ各型高脂血症,尤适用于混合型高脂血症的治疗,长期应用还可降低冠心病及脑血管疾病的发作率和死亡率。烟酸虽价廉且疗效确切,但不良反应较多,如皮肤潮红、瘙痒以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状,患者常难于耐受。另外由于应用剂量较大(3～6 g/d),又易于导致血糖、尿酸增高和肝功异常等不良反应的发生,因而限制了广泛应用[1,2]。为了寻找性能优良的烟酸替代品,我们合成了烟酸的一种烷氨基酰胺酯类衍生物β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯,并制备其马来酸盐,合成路线为:
, 百拇医药
1 药 品 和 仪 器
溴代异丙烷(自制),乙醇胺,烟酸,氯化亚砜,三乙胺及溶剂等均为分析纯或化学纯。101有机制备仪(上海玻璃仪器厂),YI-1型熔点测定仪(天津分析仪器厂),SHB型循环水式真空泵(郑州长城仪器厂),1730型傅立叶变换红外分光光度计(美国PE公司)。
2 实验方法和结果
2.1 β-异丙氨基乙醇的制备:100 ml三口烧瓶安装机械搅拌、回流冷凝器和温度计,加入乙醇胺9.1 g(0.15 mol),溴代异丙烷20.7 g(0.17 mol),乙二醇独甲醚15 ml,于搅拌下,加入无水碳酸钾16 g,回流加热8 h。冷却后,加入氯仿20 ml,有固体物析出,过滤,固体物再用氯仿20 ml分两次洗涤,合并滤液和洗涤液,用25 %氢氧化钠水溶液20 ml洗涤两次,无水硫酸钠干燥。蒸馏收集168～170℃馏份,得无色油状物9 g(收率60 %)。
, 百拇医药
2.2 烟酰氯盐酸盐的制备:100 ml圆底烧瓶安装回流冷凝器,加入烟酸25 g(0.2 mol),氯化亚砜50 ml,回流加热3 h,减压回收过量氯化亚砜,加入干燥苯50 ml,煮沸数分钟,减压蒸除苯,得白色晶体34 g(收率94 %)。
2.3 β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯的制备:250 ml三口烧瓶安装机械搅拌(加装泵封)、回流冷凝器和温度计,加入异丙氨基乙醇3.1 g(0.03 mol),三乙胺20 ml,氯仿40 ml。冰浴冷却,于搅拌下,加入烟酰氯12 g(0.067 mol),加完后撤去冰浴,回流加热4 h。冷却,过滤除去析出的固体,固体用少量氯仿洗涤。将洗涤液与滤液合并,再用饱和氯化钠水溶液洗至无固体析出,氯仿层用无水碳酸钠干燥后,减压回收氯仿,得透明粘稠液体8.4 g(收率90 %)。
2.4 马来酸盐的制备:100 ml三角瓶安装回流冷凝器,加入上产品6.3 g(0.02 mol),马来酸2.8 g(0.024 mol),丙酮15 ml,回流加热30 min,冷却,加入适量乙醚,放置48 h,析出固体,过滤得白色结晶。滤液经浓缩,再加入适量乙醚,放置,过滤析出的结晶,两次共收集结晶7.3 g(收率85 %),m.p.108～110℃(文献[4]107～109℃),IR光谱(游离碱):νc=0 1615 cm-19(酰胺),νc=0 1715 cm-1(酯)与文献[5]一致。
, 百拇医药
3 讨 论
文献报道[4,5]烟酸与具有降血脂活性的异丙氨基乙醇[6]作用所得的β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯降低胆固醇活性为烟酸的2.2倍,降甘油三酯活性为烟酸的1.6倍。急性毒性实验,大鼠口服LD50>10 g(烟酸LD50=4.5 g),其安全应用范围明显优于烟酸。药动学表明,该药物能较长时间维持有效血药浓度,提高了烟酸的生物利用度。
我们参考文献[4,5]试用两条路线进行合成:①用1 mol的烟酰氯与异丙氨基乙醇作用制备烟酸异丙氨基乙醇酯,再与等摩尔的烟酰氯作用。②用2 mol烟酰氯与异丙氨基乙醇在三乙胺存在下,使醇解和氨解同步进行。经试验第二种合成法合成路线短,操作简便,收率较理想可达90 %以上。原料异丙氨基乙醇的合成文献报道有经丙酮、乙醇胺催化氢化以及异丙胺、氯乙醇加压氨解等方法制备。在这些方法中有的原料毒性较大,有的对设备有特殊要求,我们试用溴代异丙烷与乙醇胺选用适当碱性催化剂,常压反应合成异丙氨基乙醇,反应条件温和。在成盐反应中,由于该化合物为吡啶环结构碱性较弱,与有机酸成盐困难且不易析出结晶。经反复摸索采用极性相反的混合溶剂和分步结晶法,延长了放置结晶的时间,马来酸盐的质量和收率均较为理想。
, 百拇医药
杜淑贤,本院专题实习生.
王晓红,本院专题实习生.
参考文献
1，陈修,陈维洲,曾贵云.心血管药理学.第二版.北京:人民卫生出版社,1997.524～525
2，中川满夫.抗高脂血症药.药局,1994,45(1):201
3，野间昭夫.动脉硬化症-虚血性心疾患の危险因子:Lp(a).医学のめゆみ,1991,158(5):779
4，Kunio Seki,Takehiko Yamashita,Junichi Isegawa.Studies on hypolipidemic agent.1.Synthesis and pharmacological properties of nicotinic acid-ethanolamine derivatives.Chem Pharm Bull,1983,31(11):4116
5，山下武彦,释邦夫,大木正彦.ニコチン酸诱导体及びその化合物からなゐ抗脂血剂.日本公开特许公报.昭53-116379(全3页)Int.C12.C07 D 213/80 A 61 K 31/44
6，Bondesson G,Hedbom C,Magnusson O.Pontential hypolipidemic agents.X Plasma lipid-lowering properties of some aliphatic amino alcohols.Acta Pharm Suec,1974,11(5):417
收稿日期：2000-01-04, http://www.100md.com
单位：(河北医科大学药学院有机化学教研室 石家庄 050017)
关键词：烟酸；动脉粥样硬化；降血脂药；化学,药物；方法；药物；化学合成
河北医科大学学报000513
摘 要 目的 为了寻找性能优良、安全低毒的烟酸替代品,合成具有降血脂活性的烟酸衍生物β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯及其马来酸盐。方法 以2 mol烟酰氯和1 mol异丙氨基乙醇为原料,采用氨解与醇解同时进行的一步法进行合成。成盐反应采用混合溶剂及分步结晶的方法。结果 合成品的质量和收率符合文献要求。结论 一步合成法操作简便,反应条件温和是较理想的合成路线。成盐反应适宜溶剂为丙酮和乙醇组成的混合溶剂。
中图号 R914.5
, http://www.100md.com
SYNTHESIS OF β-(ISOPROPYLNICONYLAMINO) ETHYL NICOTINATE
Yan Tingren Li Yingui Mei Heshan Wu Yinwen Chen Ziming Du Shuxian Wang Xiaohong
(Department of Organic Chemistry,the School Pharmaceutical Science,Hebei Medical University Shijiazhuang 050017)
ABSTRACT Objective To search for more potent and less toxic nicotinic acid derivatives,the β-(isopropylniconylamino) ethyl nicotinate and its maleate were synthesized.Methods Synthetic way was adopted by one step which involved in ammonolysis and alcoholysis.Salify process was used for mixed solvent.Results The quality and yield of the product were consist with the literature demands.Conclusion The process is simple,and the reaction conditions are mild with higher yield.Optimal crystallization solvent is mixed acetone and ether.
, 百拇医药
MeSH niacin;atherosclerosis;antilipemic agents;chemistry,pharmaceutical/methods;drugs/chemical synthesis
脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的重要因素之一,而动脉粥样硬化又是许多心脑血管疾病的病理基础。研究表明,选用适当调血脂药能防止动脉粥样硬化病变的发生和发展。烟酸为传统的广谱调血脂药,能有效降低血浆VLDL、TG和LDL-C,升高HDL-C水平[1,2],最近又确认烟酸是有限的能降低Lp(a)浓度的药物之一[3]。烟酸用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ各型高脂血症,尤适用于混合型高脂血症的治疗,长期应用还可降低冠心病及脑血管疾病的发作率和死亡率。烟酸虽价廉且疗效确切,但不良反应较多,如皮肤潮红、瘙痒以及恶心、呕吐、腹泻等胃肠症状,患者常难于耐受。另外由于应用剂量较大(3～6 g/d),又易于导致血糖、尿酸增高和肝功异常等不良反应的发生,因而限制了广泛应用[1,2]。为了寻找性能优良的烟酸替代品,我们合成了烟酸的一种烷氨基酰胺酯类衍生物β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯,并制备其马来酸盐,合成路线为:
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1 药 品 和 仪 器
溴代异丙烷(自制),乙醇胺,烟酸,氯化亚砜,三乙胺及溶剂等均为分析纯或化学纯。101有机制备仪(上海玻璃仪器厂),YI-1型熔点测定仪(天津分析仪器厂),SHB型循环水式真空泵(郑州长城仪器厂),1730型傅立叶变换红外分光光度计(美国PE公司)。
2 实验方法和结果
2.1 β-异丙氨基乙醇的制备:100 ml三口烧瓶安装机械搅拌、回流冷凝器和温度计,加入乙醇胺9.1 g(0.15 mol),溴代异丙烷20.7 g(0.17 mol),乙二醇独甲醚15 ml,于搅拌下,加入无水碳酸钾16 g,回流加热8 h。冷却后,加入氯仿20 ml,有固体物析出,过滤,固体物再用氯仿20 ml分两次洗涤,合并滤液和洗涤液,用25 %氢氧化钠水溶液20 ml洗涤两次,无水硫酸钠干燥。蒸馏收集168～170℃馏份,得无色油状物9 g(收率60 %)。
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2.2 烟酰氯盐酸盐的制备:100 ml圆底烧瓶安装回流冷凝器,加入烟酸25 g(0.2 mol),氯化亚砜50 ml,回流加热3 h,减压回收过量氯化亚砜,加入干燥苯50 ml,煮沸数分钟,减压蒸除苯,得白色晶体34 g(收率94 %)。
2.3 β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯的制备:250 ml三口烧瓶安装机械搅拌(加装泵封)、回流冷凝器和温度计,加入异丙氨基乙醇3.1 g(0.03 mol),三乙胺20 ml,氯仿40 ml。冰浴冷却,于搅拌下,加入烟酰氯12 g(0.067 mol),加完后撤去冰浴,回流加热4 h。冷却,过滤除去析出的固体,固体用少量氯仿洗涤。将洗涤液与滤液合并,再用饱和氯化钠水溶液洗至无固体析出,氯仿层用无水碳酸钠干燥后,减压回收氯仿,得透明粘稠液体8.4 g(收率90 %)。
2.4 马来酸盐的制备:100 ml三角瓶安装回流冷凝器,加入上产品6.3 g(0.02 mol),马来酸2.8 g(0.024 mol),丙酮15 ml,回流加热30 min,冷却,加入适量乙醚,放置48 h,析出固体,过滤得白色结晶。滤液经浓缩,再加入适量乙醚,放置,过滤析出的结晶,两次共收集结晶7.3 g(收率85 %),m.p.108～110℃(文献[4]107～109℃),IR光谱(游离碱):νc=0 1615 cm-19(酰胺),νc=0 1715 cm-1(酯)与文献[5]一致。
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3 讨 论
文献报道[4,5]烟酸与具有降血脂活性的异丙氨基乙醇[6]作用所得的β-(N-异丙氨基烟酰氨基)乙醇烟酸酯降低胆固醇活性为烟酸的2.2倍,降甘油三酯活性为烟酸的1.6倍。急性毒性实验,大鼠口服LD50>10 g(烟酸LD50=4.5 g),其安全应用范围明显优于烟酸。药动学表明,该药物能较长时间维持有效血药浓度,提高了烟酸的生物利用度。
我们参考文献[4,5]试用两条路线进行合成:①用1 mol的烟酰氯与异丙氨基乙醇作用制备烟酸异丙氨基乙醇酯,再与等摩尔的烟酰氯作用。②用2 mol烟酰氯与异丙氨基乙醇在三乙胺存在下,使醇解和氨解同步进行。经试验第二种合成法合成路线短,操作简便,收率较理想可达90 %以上。原料异丙氨基乙醇的合成文献报道有经丙酮、乙醇胺催化氢化以及异丙胺、氯乙醇加压氨解等方法制备。在这些方法中有的原料毒性较大,有的对设备有特殊要求,我们试用溴代异丙烷与乙醇胺选用适当碱性催化剂,常压反应合成异丙氨基乙醇,反应条件温和。在成盐反应中,由于该化合物为吡啶环结构碱性较弱,与有机酸成盐困难且不易析出结晶。经反复摸索采用极性相反的混合溶剂和分步结晶法,延长了放置结晶的时间,马来酸盐的质量和收率均较为理想。
, 百拇医药
杜淑贤,本院专题实习生.
王晓红,本院专题实习生.
参考文献
1，陈修,陈维洲,曾贵云.心血管药理学.第二版.北京:人民卫生出版社,1997.524～525
2，中川满夫.抗高脂血症药.药局,1994,45(1):201
3，野间昭夫.动脉硬化症-虚血性心疾患の危险因子:Lp(a).医学のめゆみ,1991,158(5):779
4，Kunio Seki,Takehiko Yamashita,Junichi Isegawa.Studies on hypolipidemic agent.1.Synthesis and pharmacological properties of nicotinic acid-ethanolamine derivatives.Chem Pharm Bull,1983,31(11):4116
5，山下武彦,释邦夫,大木正彦.ニコチン酸诱导体及びその化合物からなゐ抗脂血剂.日本公开特许公报.昭53-116379(全3页)Int.C12.C07 D 213/80 A 61 K 31/44
6，Bondesson G,Hedbom C,Magnusson O.Pontential hypolipidemic agents.X Plasma lipid-lowering properties of some aliphatic amino alcohols.Acta Pharm Suec,1974,11(5):417
收稿日期：2000-01-04, http://www.100md.com