高血压病人血清胶原的代谢、调节及对心脏的影响
作者：刘洪霞 刘莉莉
单位：刘洪霞(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)；刘莉莉(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)；王克平(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)
关键词：高血压病；胶原；心肌纤维化
现代诊断与治疗000511 王克平 审校
摘要：在高血压病人中，由于RAAS高活性及ET浓度增加，胶原合成增多 ；基质金属蛋白酶活性减弱，胶原降解减少。导致胶原在心肌间质积聚,引起病理性纤维化 ，使心肌重量、硬度增加，心脏收缩、舒张功能下降。
中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2 000)05-0282-02
, http://www.100md.com Metabolism,Regulation of Plasma Collagens in Hypertensive Patients and Its Influence on Heart
LIU Hong-xia，LIU Li-li
(Taishan Chronic Disease Hospital of Shandong Province,Taian 271000,China)
Abstract:In hypertensive patients,the synthesis of collagens inc reases and the degradation decreases.So the collagens accumulate in the myocardi al extracellular matrix.It leads to pathologic fibrosis which increases ventricu lar weight and stiffness and decreases cardiac function.
, http://www.100md.com
Key words:Hypertension;Collagen;Myocardial fibrosis
1 胶原的产生与功能
胶原是由心肌间质细胞——成纤维细胞(FBC)合成分泌的。首先在粗面内质网的多 聚核糖体上，通过信使核糖核酸合成多肽链，在内质池中，每3条前α肽链经羟化装配成一 条三股螺旋的前胶原分子，再经糖化形成前胶原分泌至细胞外。它的一端是较小的氨基端肽 ，另一端是较大的羧基端肽，在前胶原分泌至细胞外后，由前胶原肽酶切除[1]。 在切除过程中，Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢP)被释放入血。它们 被认为是体内Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的间接标志。可由非侵入性的检测方法[2]测定体 内组织器官纤维化。
存在于心肌的胶原可分Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型。其中Ⅰ、Ⅲ型胶原占90%以上，Ⅰ型占80%， Ⅲ型占12%，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型占10%～12%[3]。这些胶原构成三维空间分布的连续性网 架结构，与纤粘蛋白、层粘蛋白及弹性蛋白、蛋白聚糖等共同组成心肌细胞外基质，在心肌 的结构和功能中起着重要的作用。它有助于心肌细胞产生直接的收缩力和心室被动地舒张。 收缩期心肌基质被压缩，舒张期心肌基质继发扩张，提供了心肌细胞主动延长所需的能量 [4]。在病理状态下，如高血压病、动脉硬化、心梗后组织修复等，心肌间质胶原过 度积聚，导致间质纤维化和血管周围纤维化，使心脏顺应性下降，硬度增加，心肌收缩、舒 张功能下降。
, http://www.100md.com
2 胶原生成的调节
2.1 胶原生成的刺激因素
2.1.1 循环及局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激素的作用 动物实验表明，循 环及组织RAAS参与了心肌间质的结构改变。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及醛固酮受体拮 抗剂在肾性及遗传性高血压大鼠中能预防心肌纤维化。在培养的成人心脏FBC，血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALDO)介导的胶原合成的增加可完全被AngⅡ、Ⅰ型受体及肾上腺皮质激 素受体拮抗剂消除[5]。Funck等[6]对成人FBC进行培养，在无血清条件下 ，将FBC与AngⅡ、ALDO共同孵育24小时，另外，肾上腺皮质激素-脱氧皮质醇(DOC)、前列 腺素E2(PGE2)也一同与FBC共同孵育。与未经处理的FBC相比，AngⅡ、ALDO、DOC使胶原 合成增加，PGE2使胶原合成减少[7]。从而说明了循环、局部RAAS的活性增加与 心肌胶原增加、心肌纤维化密切相关。Weber等[8]对高血压病人左室肥厚、血管周 围间质纤维化的机理阐述如下：(1)AngⅡ介导的冠状血管渗透增高伴随纤维化。(2)AngⅡ、 ALDO及内皮素(ET)可能直接对FBC进行调节。(3)FBC及内皮细胞的自分泌、旁分泌改变了胶 原的合成与降解。
, 百拇医药
2.1.2 内皮素(ET)的作用 ET是一种含21个氨基酸的血管收缩肽，已证明，在高血压病人 中，ET升高是心肌细胞间质沉积、心肌肥厚的重要促进因素。在实验中ET-1有潜在的致细 胞生长及使培养的心肌细胞肥大的作用，其对心肌细胞、血管平滑肌细胞及FBC的致肥大作 用主要通过ETA受体介导；而ET-1引起的FBC合成胶原增加则是由ETA、ETB两种受体 介导的。同时ETA、ETB受体拮抗剂Bosenten可减轻心肌纤维化[9，10]。另外 ，ET-1可增加ACE的活性，降低胶原酶的活性，ET-1、ET-3还可增加ALDO的合成。从而促 进了胶原的合成。
2.1.3 生长因子的作用 (1)转化生长因子(TGF-β1)：可刺激FBC大量增生及胶原基因 的转录。TGF-β1存在于心肌组织中，且受激素的调节，是心肌肥厚和心衰的重要致病因 素。(2)胰岛素样生长因子(IGF-1)：在高血压左室肥厚的病人中，发现有过量的IGF-1。D iez等[11]对37例高血压病人进行研究，发现IGF-1的浓度高于正常对照组；高血 压伴左室肥厚的病人平均IGF-1浓度高于无左室肥厚的病人。
, http://www.100md.com
2.2 胶原生成的抑制因素
2.2.1 ACE抑制剂的作用 ACE抑制剂通过对RAAS进行干预，使胶原合成减少，心肌纤维化 逆转，心功能改善。已证明，在肾性高血压大鼠中，ACE抑制剂可预防心肌纤维化；在遗传 性高血压大鼠中，由于间质纤维化引起的左室肥大，舒张期僵硬及由于心肌内阻力血管中层 动脉壁增厚引起的冠脉储备减少，ACE抑制剂-Lisinopril可使心肌结构及功能恢复正常 [12]。Benetos等[13]认为，在高血压大鼠中，ACE抑制剂预防胶原的积聚与 血压变化无关，可能通过阻断AngⅡ的形成预防胶原沉积。充分说明了ACE抑制剂在胶原形成 过程中的抑制作用。
2.2.2 心肌胶原酶的作用 心肌胶原的合成和降解是一个动态过程，在胶原降解过程中， 心肌胶原酶起着关键作用，心肌胶原酶属于基质金属蛋白酶族(MMPS)，其中MMP1、MMP2 对胶原有降解作用。Tyagi等利用免疫组化技术证实心肌基质中存在胶原酶，绝大多数胶原 酶以无活性状态存在，一旦被激活可导致胶原降解。AngⅡ减少MMP1的活性，PGE2增加M MP1的活性[6]。ACE抑制剂治疗高血压病人使MMP1活性下降，从而使胶原降解 正常化[14]。
, http://www.100md.com
2.2.3 缓激肽(BK)的作用 在培养的成年大鼠心肌FBC中发现BK可降低胶原合成，增加溶胶 原活性，这表明BK可成为纤维组织形成的抑制剂。
另外，研究也发现，血压的降低，PGE2及一氧化氮的增加也可能是胶原合成的抑制因素。
3 高血压病人血清胶原浓度的改变及对心脏的影响
3.1 高血压病人胶原合成增加 高血压病人由于RAAS高活性及ET浓度增加，心肌F BC?mRNA表达增加，胶原合成增多。Laviades等[14]对24例高血压病人及30例正常 血压人群进行血清胶原测定。血清PⅢP浓度在高血压病人组高于正常对照组(11.20±0.76与 8.47±0.77ng/ml，P<0.01)。同时发现，血清PⅢP浓度与血浆肾素活性直接相关(r=0 .54,P<0.01)。
, http://www.100md.com 3.2 高血压病人胶原降解减少 在高血压病人中，由于AngⅡ活性增加，使MMP1的活性 减弱，胶原降解减少，Laviades等[15]对37例高血压病人，23例正常对照组进行血 清CITP(Ⅰ型胶原降解片段)、MMP1及TIMP1(胶原酶抑制剂)的浓度测定。与正常对照组 相比，高血压病人组MMP1浓度降低(P<0.001)，而TIMP1浓度增加(P<0.001)， 与无左室肥厚的病人相比，高血压左心室肥厚病人MMP1浓度降低(P<0.01)；CITP浓度 较低(P<0.05)；而TIMP浓度增高(P<0.001)，支持高血压病人MMP1活性降低，胶 原酶抑制剂浓度增高，使胶原降解进一步减少。
3.3 血清胶原浓度的改变对高血压病人的影响 由于间质胶原浓度增加，降解减少，导致 心肌间质，血管周围胶原积聚、纤维化；加之高血压病人心肌细胞，平滑肌细胞及FBC增殖 、肥大；导致心室肌肥厚，心室重量增加；心肌僵硬度增加；心肌收缩、舒张功能下降；同 时心律失常发生率增加。Rossi等[16]对17例人的心脏进行研究，1组为正常心脏； 2、3、4组是高血压病人心脏，依心肌重量由轻至重分组。利用细胞浸软法，光显微镜及形 态学测定进行研究。结果：心肌细胞最小横径1～4组分别为13.7±7.8、23.7±3.4、26.6± 3.7、32.8±5.8μm；纤维体积比率，对照组为6.5%；在2～4组中，纤维体积比率随心脏重 量的增加而增加，分别为15.4%、22.9%及31.1%。最显著的特征是细胞周围胶原纤维网的数 目明显增加，且与心肌重量增加相平行。另外，可观察到肥大的心肌细胞包围于致密的胶原 纤维网之中。由此可见，在高血压左室肥厚的心脏中，基质胶原纤维的沉积与左室重量的增 加相平行。除了心肌肥厚、心室重量增加，胶原沉积还可使心功能下降，心律失常危险性增 加。Diez等[17]对50例高血压病人及30例正常人进行研究，高血压病人血清PⅠ、P ⅢP浓度较对照组高(P<0.001)；且血清PⅢP浓度与舒张早、晚期最大血流速度比率呈负 性关系；血清PⅠP浓度与左室重量指数直接相关；血清PⅠP浓度的增加与心律失常级别相平 行。以上支持血清胶原浓度的改变与高血压病人心脏解剖与功能参数相关。
, 百拇医药
4 高血压病人胶原代谢失常的治疗
就胶原合成的刺激因素、抑制因素对高血压病人胶原合成、降解失衡的治疗作了研 究。结果证明，ACE抑制剂Lisinopril在逆转心肌纤维化及改善心功能方面效果肯定。一方 面，Lisinopril通过抑制RAAS，减少胶原的过度合成；另一方面，通过Lisinopril治疗，高 血压病人胶原降解正常化；同时血压恢复正常，改善舒张期充盈，使左室重量指数下降；并 且减少室早次数[15～17]。
ET-1受体拮抗剂Bosentn，通过抑制ETA、ETB受体，从而抑制ET-1引起的FBC合成胶原 增加[9]。其他如醛固酮拮抗剂——安体舒通、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂的应 用，可使高血压大鼠血清胶原浓度下降，左室肥厚减轻。
综上所述，在高血压病人中，心肌间质胶原合成增加，降解减少，引起心脏结构、功能变化 并且使心律失常危险性增加。Lisinopril可使高血压病人血清胶原浓度正常化，逆转左室肥 厚、纤维化，改善心功能，减少心律失常发生。因此，监测血清胶原浓度可间接反映心肌纤 维化的程度，是一种无创性，评估疾病程度及治疗措施的监测方法。
, http://www.100md.com
(徐炽度教授 审)
作者简介：刘洪霞(1964-) ，女，山东泰安人，山东省泰山慢性病医院主治医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。
参考文献：
[1]Diez J,Laviades C,Monreal I.Toward the biochemical assess ment of myocardial fibrosis in hypertensive patients[J].Am J Cardiol,1995,76( 13):14-17.
[2]Klappacher G,Framzen P,Haab D,et al.Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischermic dilated cardiomyopathy an d impact on diagnosis and prognosis[J].Am J Cardiol，1995，75(14):913-918.
, 百拇医药
[3]Weber KT.Cardiac interstitium in health and disease:the fibrillar collagen network[J].J Am Coll Cardiol,1989,13:1637-1652.
[4]Weber KT,Sun Y,Tyagi SC,et al.Collagen network of the myocardium:function,s tructurial remodeling and regulatory mechanisms[J].J Mol Cell Cardiol,1994,26( 3):279-292.
[5]Brilla CA,Maisch B,Rupp H,et al.Pharmacological modulation of cardiac fibro blast function[J].Herz,1995,20(2):127-134.
, 百拇医药
[6]Funck RC,Wilke A,Rupp H,et al.Regulation and role of myocardial collagen ma trix remodeling in hypertensive heart disease[J].Adv Exp Med Biol,1997,432:35 -44.
[7]Brilla CG,Zhou G,Rupp H,et al.Role of angiotensin Ⅱ and prostaglandin E2 in regulating cadiac fibroblast collagen turnover[J].Am J Cardiol,1995,76(13 ):8D-13D.
[8]Weber KT,Sun Y,Guarde E,et al.Myocardiol fibrosis in hypertensive heart dis ease:an over-view of potential regulatory mechanisms[J].Eur Heart J,1995,16(S uppl C):24-28.
, 百拇医药
[9]Samer Kaddoura,John D,Kenneth R,et al.Endothelin-1 is involved in norepine phrin-induced,ventricular hypertrophy in vivo[J].Circulation，1996，93:2068 -2079.
[10]Guarde E,Katwa Lc,Myers Pr,et al.Effects of endothelin on coll agen turnover in cardiac fibroblasts[J].Cardiovasc Res,1993,27:2130-2134.
[11]Diez J,Laviades C.Insulin-like growth factor Ⅰ and collagen type Ⅲ synt hesis in patients with essential hypertension and left vertricular hypertropy[ J].J Hum Hypertens,1994,(Suppl 1):21-25.
, 百拇医药
[12]Funck RC,Wilke A,Rupp H,et al.Cardiac structure-function relationship and the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive heart disease[J]. Herz,1995,20(5):330-339.
[13]Benetos A,Safar ME.Aortic collagen,aotiic stiffness,and AT receptors in ex perimental and human hypertension[J].Can J Physiol Pharmacol,1996,74(7):862- 866.
[14]Laviades C,Varo N,Fernondez J,et al.Abnormalities of the extracellular deg radation of collagen type Ⅰ in essential hypertension[J].Circulation，1998， 98(6):535-540.
, 百拇医药
[15]Laviades C,Mayor G,Diez J.Treatment with lisinopril normalizes serum conce ntrations of procollagen type Ⅲ amine—terminal peptide in patients with essent ial hypertension[J].Am J Hypertens，1994，7(1):52-58.
[16]Rossi MA.Pathologic fibrosis and connective tissue matrix in left ventricu lar hypertrophy due to chronic arterial hypertension in humans[J].J Hyperten s,1998,16(7):1031-1041.
[17]Diez J,Laviades C,Mayor G,et al.Increased serum concentrations of procolla gen peptides in essential hypertension,relation to cardiac alterations[J].Cir culation,1995,91(5):1450-1456.
收稿日期：1999-10 -20, 百拇医药
单位：刘洪霞(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)；刘莉莉(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)；王克平(山东 泰山慢性病医院，山东 泰安 271000)
关键词：高血压病；胶原；心肌纤维化
现代诊断与治疗000511 王克平 审校
摘要：在高血压病人中，由于RAAS高活性及ET浓度增加，胶原合成增多 ；基质金属蛋白酶活性减弱，胶原降解减少。导致胶原在心肌间质积聚,引起病理性纤维化 ，使心肌重量、硬度增加，心脏收缩、舒张功能下降。
中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2 000)05-0282-02
, http://www.100md.com Metabolism,Regulation of Plasma Collagens in Hypertensive Patients and Its Influence on Heart
LIU Hong-xia，LIU Li-li
(Taishan Chronic Disease Hospital of Shandong Province,Taian 271000,China)
Abstract:In hypertensive patients,the synthesis of collagens inc reases and the degradation decreases.So the collagens accumulate in the myocardi al extracellular matrix.It leads to pathologic fibrosis which increases ventricu lar weight and stiffness and decreases cardiac function.
, http://www.100md.com
Key words:Hypertension;Collagen;Myocardial fibrosis
1 胶原的产生与功能
胶原是由心肌间质细胞——成纤维细胞(FBC)合成分泌的。首先在粗面内质网的多 聚核糖体上，通过信使核糖核酸合成多肽链，在内质池中，每3条前α肽链经羟化装配成一 条三股螺旋的前胶原分子，再经糖化形成前胶原分泌至细胞外。它的一端是较小的氨基端肽 ，另一端是较大的羧基端肽，在前胶原分泌至细胞外后，由前胶原肽酶切除[1]。 在切除过程中，Ⅰ型前胶原羧基端肽(PⅠP)和Ⅲ型前胶原氨基端肽(PⅢP)被释放入血。它们 被认为是体内Ⅰ、Ⅲ型胶原合成的间接标志。可由非侵入性的检测方法[2]测定体 内组织器官纤维化。
存在于心肌的胶原可分Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型。其中Ⅰ、Ⅲ型胶原占90%以上，Ⅰ型占80%， Ⅲ型占12%，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型占10%～12%[3]。这些胶原构成三维空间分布的连续性网 架结构，与纤粘蛋白、层粘蛋白及弹性蛋白、蛋白聚糖等共同组成心肌细胞外基质，在心肌 的结构和功能中起着重要的作用。它有助于心肌细胞产生直接的收缩力和心室被动地舒张。 收缩期心肌基质被压缩，舒张期心肌基质继发扩张，提供了心肌细胞主动延长所需的能量 [4]。在病理状态下，如高血压病、动脉硬化、心梗后组织修复等，心肌间质胶原过 度积聚，导致间质纤维化和血管周围纤维化，使心脏顺应性下降，硬度增加，心肌收缩、舒 张功能下降。
, http://www.100md.com
2 胶原生成的调节
2.1 胶原生成的刺激因素
2.1.1 循环及局部肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激素的作用 动物实验表明，循 环及组织RAAS参与了心肌间质的结构改变。血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂及醛固酮受体拮 抗剂在肾性及遗传性高血压大鼠中能预防心肌纤维化。在培养的成人心脏FBC，血管紧张素 Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALDO)介导的胶原合成的增加可完全被AngⅡ、Ⅰ型受体及肾上腺皮质激 素受体拮抗剂消除[5]。Funck等[6]对成人FBC进行培养，在无血清条件下 ，将FBC与AngⅡ、ALDO共同孵育24小时，另外，肾上腺皮质激素-脱氧皮质醇(DOC)、前列 腺素E2(PGE2)也一同与FBC共同孵育。与未经处理的FBC相比，AngⅡ、ALDO、DOC使胶原 合成增加，PGE2使胶原合成减少[7]。从而说明了循环、局部RAAS的活性增加与 心肌胶原增加、心肌纤维化密切相关。Weber等[8]对高血压病人左室肥厚、血管周 围间质纤维化的机理阐述如下：(1)AngⅡ介导的冠状血管渗透增高伴随纤维化。(2)AngⅡ、 ALDO及内皮素(ET)可能直接对FBC进行调节。(3)FBC及内皮细胞的自分泌、旁分泌改变了胶 原的合成与降解。
, 百拇医药
2.1.2 内皮素(ET)的作用 ET是一种含21个氨基酸的血管收缩肽，已证明，在高血压病人 中，ET升高是心肌细胞间质沉积、心肌肥厚的重要促进因素。在实验中ET-1有潜在的致细 胞生长及使培养的心肌细胞肥大的作用，其对心肌细胞、血管平滑肌细胞及FBC的致肥大作 用主要通过ETA受体介导；而ET-1引起的FBC合成胶原增加则是由ETA、ETB两种受体 介导的。同时ETA、ETB受体拮抗剂Bosenten可减轻心肌纤维化[9，10]。另外 ，ET-1可增加ACE的活性，降低胶原酶的活性，ET-1、ET-3还可增加ALDO的合成。从而促 进了胶原的合成。
2.1.3 生长因子的作用 (1)转化生长因子(TGF-β1)：可刺激FBC大量增生及胶原基因 的转录。TGF-β1存在于心肌组织中，且受激素的调节，是心肌肥厚和心衰的重要致病因 素。(2)胰岛素样生长因子(IGF-1)：在高血压左室肥厚的病人中，发现有过量的IGF-1。D iez等[11]对37例高血压病人进行研究，发现IGF-1的浓度高于正常对照组；高血 压伴左室肥厚的病人平均IGF-1浓度高于无左室肥厚的病人。
, http://www.100md.com
2.2 胶原生成的抑制因素
2.2.1 ACE抑制剂的作用 ACE抑制剂通过对RAAS进行干预，使胶原合成减少，心肌纤维化 逆转，心功能改善。已证明，在肾性高血压大鼠中，ACE抑制剂可预防心肌纤维化；在遗传 性高血压大鼠中，由于间质纤维化引起的左室肥大，舒张期僵硬及由于心肌内阻力血管中层 动脉壁增厚引起的冠脉储备减少，ACE抑制剂-Lisinopril可使心肌结构及功能恢复正常 [12]。Benetos等[13]认为，在高血压大鼠中，ACE抑制剂预防胶原的积聚与 血压变化无关，可能通过阻断AngⅡ的形成预防胶原沉积。充分说明了ACE抑制剂在胶原形成 过程中的抑制作用。
2.2.2 心肌胶原酶的作用 心肌胶原的合成和降解是一个动态过程，在胶原降解过程中， 心肌胶原酶起着关键作用，心肌胶原酶属于基质金属蛋白酶族(MMPS)，其中MMP1、MMP2 对胶原有降解作用。Tyagi等利用免疫组化技术证实心肌基质中存在胶原酶，绝大多数胶原 酶以无活性状态存在，一旦被激活可导致胶原降解。AngⅡ减少MMP1的活性，PGE2增加M MP1的活性[6]。ACE抑制剂治疗高血压病人使MMP1活性下降，从而使胶原降解 正常化[14]。
, http://www.100md.com
2.2.3 缓激肽(BK)的作用 在培养的成年大鼠心肌FBC中发现BK可降低胶原合成，增加溶胶 原活性，这表明BK可成为纤维组织形成的抑制剂。
另外，研究也发现，血压的降低，PGE2及一氧化氮的增加也可能是胶原合成的抑制因素。
3 高血压病人血清胶原浓度的改变及对心脏的影响
3.1 高血压病人胶原合成增加 高血压病人由于RAAS高活性及ET浓度增加，心肌F BC?mRNA表达增加，胶原合成增多。Laviades等[14]对24例高血压病人及30例正常 血压人群进行血清胶原测定。血清PⅢP浓度在高血压病人组高于正常对照组(11.20±0.76与 8.47±0.77ng/ml，P<0.01)。同时发现，血清PⅢP浓度与血浆肾素活性直接相关(r=0 .54,P<0.01)。
, http://www.100md.com 3.2 高血压病人胶原降解减少 在高血压病人中，由于AngⅡ活性增加，使MMP1的活性 减弱，胶原降解减少，Laviades等[15]对37例高血压病人，23例正常对照组进行血 清CITP(Ⅰ型胶原降解片段)、MMP1及TIMP1(胶原酶抑制剂)的浓度测定。与正常对照组 相比，高血压病人组MMP1浓度降低(P<0.001)，而TIMP1浓度增加(P<0.001)， 与无左室肥厚的病人相比，高血压左心室肥厚病人MMP1浓度降低(P<0.01)；CITP浓度 较低(P<0.05)；而TIMP浓度增高(P<0.001)，支持高血压病人MMP1活性降低，胶 原酶抑制剂浓度增高，使胶原降解进一步减少。
3.3 血清胶原浓度的改变对高血压病人的影响 由于间质胶原浓度增加，降解减少，导致 心肌间质，血管周围胶原积聚、纤维化；加之高血压病人心肌细胞，平滑肌细胞及FBC增殖 、肥大；导致心室肌肥厚，心室重量增加；心肌僵硬度增加；心肌收缩、舒张功能下降；同 时心律失常发生率增加。Rossi等[16]对17例人的心脏进行研究，1组为正常心脏； 2、3、4组是高血压病人心脏，依心肌重量由轻至重分组。利用细胞浸软法，光显微镜及形 态学测定进行研究。结果：心肌细胞最小横径1～4组分别为13.7±7.8、23.7±3.4、26.6± 3.7、32.8±5.8μm；纤维体积比率，对照组为6.5%；在2～4组中，纤维体积比率随心脏重 量的增加而增加，分别为15.4%、22.9%及31.1%。最显著的特征是细胞周围胶原纤维网的数 目明显增加，且与心肌重量增加相平行。另外，可观察到肥大的心肌细胞包围于致密的胶原 纤维网之中。由此可见，在高血压左室肥厚的心脏中，基质胶原纤维的沉积与左室重量的增 加相平行。除了心肌肥厚、心室重量增加，胶原沉积还可使心功能下降，心律失常危险性增 加。Diez等[17]对50例高血压病人及30例正常人进行研究，高血压病人血清PⅠ、P ⅢP浓度较对照组高(P<0.001)；且血清PⅢP浓度与舒张早、晚期最大血流速度比率呈负 性关系；血清PⅠP浓度与左室重量指数直接相关；血清PⅠP浓度的增加与心律失常级别相平 行。以上支持血清胶原浓度的改变与高血压病人心脏解剖与功能参数相关。
, 百拇医药
4 高血压病人胶原代谢失常的治疗
就胶原合成的刺激因素、抑制因素对高血压病人胶原合成、降解失衡的治疗作了研 究。结果证明，ACE抑制剂Lisinopril在逆转心肌纤维化及改善心功能方面效果肯定。一方 面，Lisinopril通过抑制RAAS，减少胶原的过度合成；另一方面，通过Lisinopril治疗，高 血压病人胶原降解正常化；同时血压恢复正常，改善舒张期充盈，使左室重量指数下降；并 且减少室早次数[15～17]。
ET-1受体拮抗剂Bosentn，通过抑制ETA、ETB受体，从而抑制ET-1引起的FBC合成胶原 增加[9]。其他如醛固酮拮抗剂——安体舒通、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂的应 用，可使高血压大鼠血清胶原浓度下降，左室肥厚减轻。
综上所述，在高血压病人中，心肌间质胶原合成增加，降解减少，引起心脏结构、功能变化 并且使心律失常危险性增加。Lisinopril可使高血压病人血清胶原浓度正常化，逆转左室肥 厚、纤维化，改善心功能，减少心律失常发生。因此，监测血清胶原浓度可间接反映心肌纤 维化的程度，是一种无创性，评估疾病程度及治疗措施的监测方法。
, http://www.100md.com
(徐炽度教授 审)
作者简介：刘洪霞(1964-) ，女，山东泰安人，山东省泰山慢性病医院主治医师，硕士，主要从事心血管疾病研究。
参考文献：
[1]Diez J,Laviades C,Monreal I.Toward the biochemical assess ment of myocardial fibrosis in hypertensive patients[J].Am J Cardiol,1995,76( 13):14-17.
[2]Klappacher G,Framzen P,Haab D,et al.Measuring extracellular matrix turnover in the serum of patients with idiopathic or ischermic dilated cardiomyopathy an d impact on diagnosis and prognosis[J].Am J Cardiol，1995，75(14):913-918.
, 百拇医药
[3]Weber KT.Cardiac interstitium in health and disease:the fibrillar collagen network[J].J Am Coll Cardiol,1989,13:1637-1652.
[4]Weber KT,Sun Y,Tyagi SC,et al.Collagen network of the myocardium:function,s tructurial remodeling and regulatory mechanisms[J].J Mol Cell Cardiol,1994,26( 3):279-292.
[5]Brilla CA,Maisch B,Rupp H,et al.Pharmacological modulation of cardiac fibro blast function[J].Herz,1995,20(2):127-134.
, 百拇医药
[6]Funck RC,Wilke A,Rupp H,et al.Regulation and role of myocardial collagen ma trix remodeling in hypertensive heart disease[J].Adv Exp Med Biol,1997,432:35 -44.
[7]Brilla CG,Zhou G,Rupp H,et al.Role of angiotensin Ⅱ and prostaglandin E2 in regulating cadiac fibroblast collagen turnover[J].Am J Cardiol,1995,76(13 ):8D-13D.
[8]Weber KT,Sun Y,Guarde E,et al.Myocardiol fibrosis in hypertensive heart dis ease:an over-view of potential regulatory mechanisms[J].Eur Heart J,1995,16(S uppl C):24-28.
, 百拇医药
[9]Samer Kaddoura,John D,Kenneth R,et al.Endothelin-1 is involved in norepine phrin-induced,ventricular hypertrophy in vivo[J].Circulation，1996，93:2068 -2079.
[10]Guarde E,Katwa Lc,Myers Pr,et al.Effects of endothelin on coll agen turnover in cardiac fibroblasts[J].Cardiovasc Res,1993,27:2130-2134.
[11]Diez J,Laviades C.Insulin-like growth factor Ⅰ and collagen type Ⅲ synt hesis in patients with essential hypertension and left vertricular hypertropy[ J].J Hum Hypertens,1994,(Suppl 1):21-25.
, 百拇医药
[12]Funck RC,Wilke A,Rupp H,et al.Cardiac structure-function relationship and the renin-angiotensin-aldosterone system in hypertensive heart disease[J]. Herz,1995,20(5):330-339.
[13]Benetos A,Safar ME.Aortic collagen,aotiic stiffness,and AT receptors in ex perimental and human hypertension[J].Can J Physiol Pharmacol,1996,74(7):862- 866.
[14]Laviades C,Varo N,Fernondez J,et al.Abnormalities of the extracellular deg radation of collagen type Ⅰ in essential hypertension[J].Circulation，1998， 98(6):535-540.
, 百拇医药
[15]Laviades C,Mayor G,Diez J.Treatment with lisinopril normalizes serum conce ntrations of procollagen type Ⅲ amine—terminal peptide in patients with essent ial hypertension[J].Am J Hypertens，1994，7(1):52-58.
[16]Rossi MA.Pathologic fibrosis and connective tissue matrix in left ventricu lar hypertrophy due to chronic arterial hypertension in humans[J].J Hyperten s,1998,16(7):1031-1041.
[17]Diez J,Laviades C,Mayor G,et al.Increased serum concentrations of procolla gen peptides in essential hypertension,relation to cardiac alterations[J].Cir culation,1995,91(5):1450-1456.
收稿日期：1999-10 -20, 百拇医药