124例疑难发热病的诊断
作者：李龙芸 崔朝勃 王树兰 罗慰慈 李继芬 孙文萍
单位：李龙芸 王树兰 罗慰慈 崔朝勃(100730 北京，中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)；进修医师 李继芬(北京市402医院内科)；孙文萍(北京积水潭医院内科)
关键词：发热,原因不明；结核；获得性免疫缺陷综合征
中华内科杂志000510 【摘要】 目的 提高内科医师对疑难发热病的诊断，避免误、漏诊，使病人得到及时治疗。方法回顾了1953～1997年《中华内科杂志》刊出的124 例发热病例的临床病理讨论。结果 疑难发热病病因以感染性、血液系统及肿瘤疾病为主，分别为36.4% 、30.2%及20.9%。感染性疾病中以细菌性及结核性感染为主，分别为23.4%及29.8%，其次为病毒性、寄生虫性及霉菌性感染。80～90年代与50～70年代比较, 结核性及寄生虫感染无减少趋向。病毒及霉菌性感染报道增多，尤其艾滋病、卡氏肺囊虫肺炎及巨细胞病毒。结论 对我国疑难发热病例应警惕结核和细菌性感染，以及寄生虫、艾滋病、淋巴瘤、恶性组织细胞病及恶性肿瘤等。严禁滥用肾上腺皮质激素。内科医师必须具有多学科横向知识。
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Pathological diagnosis of 124 cases with originally undeternmined fever
LI Longyun CUI Zhaobo WANG Shulan
(Department of Respirology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China)
【Abstract】 Objective To investigate the causes of undetermined fever after thorough clinical,radiological, functional and laboratory examinations and to facilitate the diagnosis and treatment. Methods The reports of clinic pathological conference on undetermined fever were collected from Chinese Journal of Internal Medicine during the period from 1953 to 1997.124 cases with originally undetermined fever were reviewed.The diagnosis in these cases was finally established with pathological examination.The causes of the fever in these cases were analyzed in this study. Results Infectious, hemotoloical and neoplastic diseases appeared to be the common causes of the fever in these patients.They amounted to 36.4%, 30.2% and 20.9% respectively. (of the cases presenting with fever) Very strikingly, tuberculosis accounted 29.8% of the cases with infectious fever, whereas other bacterial infections amounted to 23.4%. A comparison of the occurrence of tuberculous fever between 1950s-1970s and 1980s- 1990s showed no difference.Among the diseases of hemotology,more than half of cases with the fever were attributed to lymphoma and histocytosis. AIDS associated infection and fever tended to increase. Conclusion Increasing alertness on tuberculosis,lymphoma, histocytosis, AIDS and cancer often directs to further specific examinations and may finally make the correct diagnosis.
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【Key words】 Fever of unknown origin; Tuberculosis; Acquired immunodeficiency syndrome
发热是临床工作中最常见的症候，如何确定诊断和治疗是非常重要的，结合临床，体格检查及实验室结果，极大多数病人的发热病因能得到快速诊断和治疗;但有时发热的诊断则异常困难[1-3]，甚或直至病人尸检后才得以明确。 为提高对疑难发热病人的诊断，作者等回顾了1953～1997年《中华内科杂志》刊出的124 例发热病例的临床病理(例)讨论，以从中吸取经验，拓宽临床医师的诊断思维方法。文中还比较了50～70及80～90年代疑难发热病种的变化，有利于提高目前及将来对发热病人的诊断。
一般资料分析
一、124例发热病人概况
男72例，女52例。确诊方法：尸检85例，开胸探查5例，开腹探查11例， 组织活检15例及实验室检查8例。
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二、发热病因
见表1～3，显示疑难发热病因以感染性、血液系统及肿瘤疾病为主，感染性疾病(表2)中又以细菌性及结核性感染为主，其次是病毒、寄生虫及霉菌感染。80～90年代与50～70年代比较，结核感染及寄生虫感染无减少趋向， 且病毒及霉菌性感染报道增多,尤其艾滋病、卡氏肺囊虫肺炎及巨细胞病毒感染等均有多例报告。
表1 124例发热性疾病两个不同年代的比较 疾病
50～70年代
80～90年代
P值
总计
例数
百分率
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(%)
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
感染
18
14.6
29
22.5
<0.05
, 百拇医药
47
36.4
肿瘤
8
6.2
19
14.7
>0.05
27
20.9
血液系统
4
3.1
, http://www.100md.com
35
27.1
<0.05
39
30.2
胶原系统
1
0.8
5
3.9
39
4.7
呼吸系统
, http://www.100md.com
1
0.8
3
2.3
4
3.1
消化系统
1
0.8
2
1.6
3
2.3
神经系统
, 百拇医药
0
0
3
2.3
3
2.3
合计
33
25.6
96
74.4
129*
99.9
, 百拇医药
注：*5例病人同时有2种严重疾病 三、易于误诊的疑难发热病因
1.结核病：本组结核病14例，男、女各7例，年龄12～52岁，>50岁仅1例，均以中青年为主，发热时间1～18个月，平均(6.21±5.75)个月。50%发热达半年以上。低热仅2例，极大多数病人为高热，体温达39～40 ℃。7例血行播散型肺结核中有血管炎表现2例，脊髓灰白质及脱髓鞘病变1例。2例曾疑结核可能，一度抗结核治疗2～4个月，因无效而排除结核诊断。7例尸检,均证实肺内有血行播散型肺结核,其中4例X线胸片正常[4]。本组病人入院时仅1例与尸检诊断相符合，13例均误诊，其中具有原发病4例，如系统性红斑狼疮(SLE)2例，慢性粒细胞白血病及肺癌各1例，均被误诊为原发病复发如SLE脑膜及肺浸润、慢性粒细胞肺浸润及肺癌脑转移。余9例分别误诊为淋巴瘤、肝癌各2例，阿米巴肝脓肿、肌炎、胶原病、 肝癌肺转移及胃癌各1例。6例病人加用大剂量糖皮质激素治疗，其中3例因SLE、慢性粒细胞白血病长期服用激素，当发热及症状加重时又增加了激素剂量；3 例仅因发热得不到控制而长期使用大剂量激素，每日泼尼松10～60 mg，时间持续2～10个月，结果5例死亡。3例行化疗，1例行放疗，结果3例死亡。13例误诊病人中7例尸检，2例开胸探查，4例开腹探查，分别诊为：血行播散型肺结核7例(2例为无反应性结核)，肝结核2例，多发肺结核球、纵隔淋巴结结核、胃结核及结核性腹膜炎各1例。7例尸检显示：结核侵犯肺7例、肝6例、脾4例，支气管旁淋巴结、肾各3例，肺门、纵隔淋巴结、胰、甲状腺、肠系膜、脑膜各2例，胸膜、升结肠、延髓、腹腔淋巴结、子宫内膜、 卵巢、胱膀、垂体后叶、骨髓各1例。行开胸或开腹探查的6例结核病人, 经严格抗结核治疗均好转出院。
, 百拇医药
2.血液系统疾病：(1)淋巴瘤误诊发生率较高。本组11例淋巴瘤中男 9例，女2例，年龄14～73岁，平均年龄(42.27±20.5)岁。误诊8例，分别误诊为溃疡性结肠炎、克隆病、肺结核、胆道感染、原发性肝癌、胰头癌、结节病及Still病，2例诊断不明;仅1例诊断与尸检符合。全部病人有长期高热或间断发热，发热>1年达7例。 尸检5例,开腹探查4例，纤维结肠镜及淋巴结活检各1例明确诊断。肿瘤主要原发部位：小肠3例，回盲部淋巴结、胰腺、纵隔淋巴结、肠系膜淋巴结、肝、脾、 肺及皮肤各1例。(2)恶性组织细胞病(恶组)9例，男6例，女3例，年龄17～55岁， 病程长短不一，10天～3年，平均(6.21±5.75)个月，入院时仅1例考虑为恶组诊断，但生前未得到病理诊断，尸检后证实。余8例均误诊(88.7%)，分别误诊为结核2例， 伤寒、白塞病、恶性淋巴瘤、坏死性小肠炎、韦格肉芽肿及急性上呼吸道感染各1例。1例经脾切除术确诊恶组，用激素后好转，后自动出院。7例发病后3～10个月内死亡，1例于3.5年后死亡，8例尸检病理均为恶组。
, http://www.100md.com 表2 感染性疾病及恶性肿瘤两个不同年代的分布 病种
50～70年代
80～90年代
总计
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
, http://www.100md.com
(1)感染性疾病
18
38.3
29
61.7
47
细菌性感染
7
15.0
4
8.5
11
23.4
, 百拇医药
金黄葡萄球菌肺炎
0
1
1
肺脓肿
1
0
1
中毒性肺炎
1
0
1
大肠杆菌败血症
, 百拇医药 2
0
2
细菌性败血症
0
1
1
伤寒
1
0
1
细菌性心内膜炎
2
2
, http://www.100md.com
4
霉菌性感染
1
2.1
3
6.4
4
8.5
霉菌性心内膜炎
1
0
1
曲菌性脑膜炎
, 百拇医药 0
1
1
新型隐球菌感染
0
2
2
结核性感染
5
10.6
9
19.1
14
29.8
, 百拇医药
血行播散型肺结核
2
4
6
粟粒型肺结核
0
1
1
肺结核球
0
1
1
纵隔淋巴结核
, 百拇医药 1
0
1
胃结核
0
1
1
肝结核
1
1
2
结核性腹膜炎
1
0
, http://www.100md.com
1
结核性脑膜炎
0
1
1
寄生虫
4
8.5
5
10.6
9
19.1
蛔虫
1
, http://www.100md.com
0
1
阿米巴肝脓肿
1
0
1
卡氏肺囊虫肺炎
0
3
3
血吸虫
1
0
1
, 百拇医药
肝吸虫
1
0
1
恶性疟
0
1
1
黑热病
0
1
1
病毒感染
1
, 百拇医药
2.1
8
17.0
9
19.1
巨细胞病毒
0
2
2
艾滋病
0
4
4
流行性出血热
, 百拇医药
1
2
2
(2)肿瘤性疾病
8
29.6
19
70.3
27
肺癌
0
2
2
胃癌
, 百拇医药
1
2
3
十二指肠癌
1
0
1
肝癌
0
4
4
肝管腺癌
1
0
, 百拇医药
1
肝胆管癌
0
1
1
胆管癌
0
1
1
胚胎性肝母细胞瘤
1
0
1
右心房横纹肌肉瘤
, 百拇医药
0
1
1
左房黏液瘤
0
1
1
甲状腺癌
0
1
1
双肾上腺原发性交感
神经母细胞瘤
, 百拇医药 0
1
1
间皮瘤
0
2
2
肾上腺皮质癌
1
0
1
淋巴瘤样肉芽肿病
0
2
, 百拇医药
2
绒癌
2
0
2
嗜酸性肉芽肿
1
1
2
表3 血液系疾病两个不同年代的分布 疾病
50～70
年代
80～90
, 百拇医药
年代
总计
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
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血液系疾病
4
10.3
35
89.7
39
骨髓纤维化
0
4
4
再生障碍性贫血
1
0
, 百拇医药 1
肝血色病
0
1
1
阵发性睡眠性血红蛋白尿
1
0
1
白血病
0
5
5
病毒相关噬血细胞综合征
, 百拇医药
0
1
1
血栓性血小板减少性紫瘢
0
2
2
高白血细胞性急淋溶解综合征
0
1
1
全身类淋巴细胞性白血病反应
0
, 百拇医药
1
1
淋巴瘤
1
10
11
组织细胞增生
0
2
2
恶性组织细胞病
1
8
9
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其他疾病
3
18.8
13
81.2
16
胶原性疾病
1
5
6
韦格肉芽肿
1
0
, http://www.100md.com 1
系统性红斑狼疮
0
1
1
结节性多动脉炎
0
1
1
原发性干燥综合征
0
1
1
复发性多软骨炎
, http://www.100md.com
0
1
1
原发性小血管炎
0
1
1
呼吸系统
1
3
4
肺泡蛋白沉积症
1
1
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2
原发性肺动脉高压
0
1
1
肺肾出血综合征
0
1
1
消化系统
1
2
3
布加综合征
, http://www.100md.com
1
0
1
急性坏死性胰腺炎
0
1
1
慢性活动性肝炎
0
1
1
神经系统
0
3
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3
脑血管动静脉瘘
0
1
1
非化脓性脑膜炎
0
1
1
格林-巴利综合征
0
1
1
, 百拇医药 3.艾滋病：分别于1986年、1994年、1996年报告4例[5，6]，均为男性，年龄(29、34、36、42岁)均为年轻人。外籍1例，我国涉外人员1例，同性恋2例，异性性接触1例。主要临床表现为发热、咳嗽、咯痰、气短、盗汗、进行性消瘦、胸痛、腹泻、皮肤斑丘疹。体检颈淋巴结肿大4例，X线胸片均显示双肺弥漫性间质病变及伴斑片状阴影，3例报告动脉血氧分压(PaO2)低下，分别为5.3、7.9及4.3 kPa；血沉增快4例，分别为54、45、110、72 mm/1 h。蛋白电泳: 1例γ-球蛋白0.40，1例为0.16。4例抗HIV-Ab均(+)。3例行尸检，均符合AIDS，合并纵隔Kaposi肉瘤1 例，卡氏肺囊虫肺炎3例,霉菌性肺炎1例(为奴卡菌)，巨细胞病毒感染2例(肺、双肾上腺各1例)。
讨论
随着医学技术的飞速进展，诊断技术日臻完善， 发热疾病的病因诊断更加正确及快速，但仍有少数发热病人的病因诊断是内科领域的难题之一。以下对常见几种疾病的诊断问题分别进行讨论。
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1.结核仍是我国常见病及多发病，在疑难发热病的鉴别诊断时，必须首先认真考虑本病。且80～90年代报告病例未见减少；误诊率高，误诊原因之一是血行播散型肺结核临床表现复杂。本组有些病例表现为肌炎、Poncet综合征、神经系统脱髓鞘及脊髓白质炎，这些表现实际上是结核血管炎表现。试验性抗结核治疗往往作为结核鉴别诊断方法之一。于抗结核试验治疗中, 当纵隔淋巴结结核有大量干酪样物，或结核菌已有耐药性产生，往往1～3个月抗结核治疗病情不可能改善，故不能因此就否定结核的诊断。肝癌、阿米巴肝脓疡、胃癌、纵隔肿瘤的临床表现及影像学检查有时与结核鉴别确有一定的困难。因此，对不明原因的发热，寻找病原菌是非常重要的，应行痰抗酸菌涂片，皮肤、淋巴结、支气管镜肺活检及肝穿刺。必要时应开胸、开腹探查。随着糖皮质激素、免疫抑制剂及抗肿瘤药物广泛使用，结核发生率也会增加，因上述治疗均可使病人的细胞免疫及体液免疫下降，结核易于复燃，导致发生全身性血行播散。当行上述治疗中病人病情加重时，易误为肿瘤复发或转移，以及胶原疾病的肺及脑浸润，错误地继续化疗或增加糖皮质激素的用量， 终致病人死亡。更有甚者，对不明原因的发热也滥用激素。本组6 例病人用大剂量激素长期治疗，结果5例死亡，应引以为戒。 强调应用糖皮质激素必须有明确的适应证，不能盲目应用，必须应用时，应对结核病的可能发生进行监测，并有充分有效的抗结核药物保护；对激素的剂量及疗程掌握要适当，一旦在治疗中发生不能控制的发热或其他不能解释的症状，应警惕有无其他疾病并发，尤其是结核的发生。
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2.淋巴瘤为起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，临床表现多样，有时诊断有一定困难，以下几点对该病诊断有一定帮助：(1) 长期不明原因的发热，呈间断性，无规则性，有时可呈双峰型；(2)不明原因的皮疹， 呈现暗红色，结节状斑块，或类似蕈样霉菌病，多见于T细胞淋巴瘤；(3)原发于肝的恶性淋巴瘤非常少见，可伴CEA明显升高。因此遇到巨肝，仍需除外淋巴瘤；(4)免疫性疾病如干燥综合征合并淋巴瘤的发生率是正常人群的10倍,一旦出现颈淋巴结肿大， 应考虑除外淋巴瘤；(5)淋巴瘤以肺为首发表现较少见，本组1例发热、肺内病灶长期稳定不变达4年，因肿瘤沿支气管周围漫延生长，终致侵犯整个肺脏，X线胸片显示双肺呈广泛网状小结节。(6)淋巴及皮肤活检是诊断该病的主要方法， 行淋巴结活检必须将完整淋巴结摘取，必要时多次重复。免疫组化有助于淋巴瘤诊断，切勿误为反应性增生；(7)诊断肠道系统的肿瘤,纤维结肠镜及小肠双重钡剂造影是重要的检查方法；必要时行开腹探查,以得到早期诊断。去除病灶， 尽早化疗及放疗将有益于病人。
3.恶组为单核-巨噬细胞系统的组织细胞及其前身细胞, 呈系统性、 进行性浸润的高度恶性疾病，该病已非罕见，国内报告超过1 640例，误诊率极高，本组病人中仅1例作脾切除术后确诊，余8例均尸检后才有病理诊断。其误诊原因主要是本病浸润部位不同，临床表现多种多样，鉴别诊断较为复杂。虽然该病病死率高，存活时间短，但已有报告如若及时合适的化疗，可使病人的中位生存期增加。欲要达到早期诊断，内科医师应熟悉该病的复杂临床表现，如本病起病急，顽固性高热，全血细胞降低，肝、脾及淋巴结肿大，晚期肝功能障碍，发生黄疸，进行性消瘦、衰竭及全身出血倾向。但确诊恶组必须有细胞学诊断。由于病变分布呈灶性，不均匀，故应反复多次、多部位骨髓穿刺。肝、脾、骨髓、淋巴结及皮肤活检将有助于该病诊断。必要时行手术探查。明确 诊断后经肾上腺糖皮质激素治疗， 少数病人病程可迁延，长达数年，甚至10余年。
, 百拇医药
4.获得性免疫缺陷综合征(艾滋病),由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起，在全世界正以惊人的速度传播和蔓延，预测21世纪初亚洲将成为艾滋病严重流行区之一，目前全球有3 000万例HIV感染者。我国已报告有12 639例，有症状病人417例,死亡 173例。专家估计，我国至 1998 年实际感染人数已达 40万， 因此流行形势非常严峻。 一旦进入AIDS期，病人起病急骤，发展迅猛，病死率高， 往往以严重呼吸系统症状为主，作为内科医师应提高警惕，熟悉AIDS临床表现。从本组病人临床表现来看，常见症状有发热、咳嗽、咯痰、气短、严重低氧血症、乏力、盗汗、明显体重下降，全身淋巴结肿大，反复肺及肠道感染，抗感染无效。与肺间质纤维化、结节病、结核有时难以鉴别， 要反复测定 HIV 抗体， 一旦阳性， 应进一步作蛋白印迹法(Western blot)，以确证是否HIV感染。由于HIV病毒能识别T4细胞表面的CD4分子，并与之结合，病毒进入T4细胞内增殖，从而使T4细胞死亡，人类的免疫系统破坏，因此也可进行T细胞亚群测定，当CD4<200/mm3及CD4/CD8<1应警惕AIDS。当免疫功能破坏时易发生机会性感染或称条件性致病菌感染，常见有卡氏肺囊虫肺炎、真菌感染、巨细胞病毒及疱疹病毒感染，以及结核、弓形体病及Kpaosi肉瘤等，如能及时发现，及时治疗可延长病人生存期。
, 百拇医药
5.肿瘤： 随着工业发展、大气污染及年龄老化，肿瘤发病率也不断增高，本组疑难发热病人中20.9%由全身各种肿瘤所致，27例病人中误诊25例， 如若临床医师能仔细询问病史和严格体格检查，25例中20例(74%)能得到确诊，且能及早治疗。
6.其他： 除上述已讨论的感染性疾病外，尚有败血症及肺部感染等，如能及时作病原菌检查，如血培养、下呼吸道病原检查等，往往可确诊。伤寒、流行性出血热、恶性疟、蛔虫症等，均是可治疗性疾病，如漏诊，病人死亡实属遗憾。本组1例35岁男性援外工作人员，因发热、黄疸7 d，神志恍惚7 h死亡，尸检显示全身多脏器小血管扩张，内充满大量含疟色素红细胞及多核巨噬细胞，额叶水肿，散在软化灶及疟性肉芽肿。1例伤寒患者因肥达反应阴性而延误诊断。实际上有10%伤寒患者在病程中由于全身状态衰竭，肥达反应始终阴性。1例因蛔虫症所致肝脓疡死亡。因此，非流行区或低流行区医务人员对各种不典型流行性疾病的熟悉是必须的，以避免上述疾病的漏诊。内科医师也必须具有多学科的知识，结合目前先进诊断技术，对一些少见病如骨髓纤维化、淋巴瘤样肉芽肿病、霉菌性感染等，若能使病人生前得到诊断并及时治疗,病人就有获得治愈的可能。如北京协和医院1例淋巴瘤样肉芽肿病经化疗已存活8年。
, 百拇医药
参考文献
1，de Kleijn EM,Van Lier HJ, van der Meer JW, et al. Fever of unknown origin (FUO). 11. Diagnostic procedures in a prospective multicenter study of 167 patients.The netherlands FUO study group. Medicine,1997,76:401-414.
2，Kazanjian PH. Fever of unknown origin: review of 86 patients treated in community hospitals. Clin Infect Dis, 1992,15:968-973.
3，Knockaert DC,Vanneste LJ,Vanneste SB, et al.Fever of unknown origin in the 1980s,An update of the diagnostic spectrum.Arch Intern Med,1992, 152:51-55.
4，中国医学科学院首都医院内科、病理科. 临床病理讨论. 第70例——发热、皮下多发性脓肿. 中华内科杂志,1984, 23:393-395.
5，李星五, 郭炳麟.临床病理讨论.第204例——乏力、纳差、发热伴进行性肝肿大. 中华内科杂志,1995, 34:646-647.
6，赛威， 陈尔璋. 临床病理讨论. 第216例——长期发热、咳嗽、喘憋、消瘦. 中华内科杂志,1996, 35:719-720.
(收稿日期：1999-07-21), http://www.100md.com
单位：李龙芸 王树兰 罗慰慈 崔朝勃(100730 北京，中国医学科学院、中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科)；进修医师 李继芬(北京市402医院内科)；孙文萍(北京积水潭医院内科)
关键词：发热,原因不明；结核；获得性免疫缺陷综合征
中华内科杂志000510 【摘要】 目的 提高内科医师对疑难发热病的诊断，避免误、漏诊，使病人得到及时治疗。方法回顾了1953～1997年《中华内科杂志》刊出的124 例发热病例的临床病理讨论。结果 疑难发热病病因以感染性、血液系统及肿瘤疾病为主，分别为36.4% 、30.2%及20.9%。感染性疾病中以细菌性及结核性感染为主，分别为23.4%及29.8%，其次为病毒性、寄生虫性及霉菌性感染。80～90年代与50～70年代比较, 结核性及寄生虫感染无减少趋向。病毒及霉菌性感染报道增多，尤其艾滋病、卡氏肺囊虫肺炎及巨细胞病毒。结论 对我国疑难发热病例应警惕结核和细菌性感染，以及寄生虫、艾滋病、淋巴瘤、恶性组织细胞病及恶性肿瘤等。严禁滥用肾上腺皮质激素。内科医师必须具有多学科横向知识。
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Pathological diagnosis of 124 cases with originally undeternmined fever
LI Longyun CUI Zhaobo WANG Shulan
(Department of Respirology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100730, China)
【Abstract】 Objective To investigate the causes of undetermined fever after thorough clinical,radiological, functional and laboratory examinations and to facilitate the diagnosis and treatment. Methods The reports of clinic pathological conference on undetermined fever were collected from Chinese Journal of Internal Medicine during the period from 1953 to 1997.124 cases with originally undetermined fever were reviewed.The diagnosis in these cases was finally established with pathological examination.The causes of the fever in these cases were analyzed in this study. Results Infectious, hemotoloical and neoplastic diseases appeared to be the common causes of the fever in these patients.They amounted to 36.4%, 30.2% and 20.9% respectively. (of the cases presenting with fever) Very strikingly, tuberculosis accounted 29.8% of the cases with infectious fever, whereas other bacterial infections amounted to 23.4%. A comparison of the occurrence of tuberculous fever between 1950s-1970s and 1980s- 1990s showed no difference.Among the diseases of hemotology,more than half of cases with the fever were attributed to lymphoma and histocytosis. AIDS associated infection and fever tended to increase. Conclusion Increasing alertness on tuberculosis,lymphoma, histocytosis, AIDS and cancer often directs to further specific examinations and may finally make the correct diagnosis.
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【Key words】 Fever of unknown origin; Tuberculosis; Acquired immunodeficiency syndrome
发热是临床工作中最常见的症候，如何确定诊断和治疗是非常重要的，结合临床，体格检查及实验室结果，极大多数病人的发热病因能得到快速诊断和治疗;但有时发热的诊断则异常困难[1-3]，甚或直至病人尸检后才得以明确。 为提高对疑难发热病人的诊断，作者等回顾了1953～1997年《中华内科杂志》刊出的124 例发热病例的临床病理(例)讨论，以从中吸取经验，拓宽临床医师的诊断思维方法。文中还比较了50～70及80～90年代疑难发热病种的变化，有利于提高目前及将来对发热病人的诊断。
一般资料分析
一、124例发热病人概况
男72例，女52例。确诊方法：尸检85例，开胸探查5例，开腹探查11例， 组织活检15例及实验室检查8例。
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二、发热病因
见表1～3，显示疑难发热病因以感染性、血液系统及肿瘤疾病为主，感染性疾病(表2)中又以细菌性及结核性感染为主，其次是病毒、寄生虫及霉菌感染。80～90年代与50～70年代比较，结核感染及寄生虫感染无减少趋向， 且病毒及霉菌性感染报道增多,尤其艾滋病、卡氏肺囊虫肺炎及巨细胞病毒感染等均有多例报告。
表1 124例发热性疾病两个不同年代的比较 疾病
50～70年代
80～90年代
P值
总计
例数
百分率
, http://www.100md.com
(%)
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
感染
18
14.6
29
22.5
<0.05
, 百拇医药
47
36.4
肿瘤
8
6.2
19
14.7
>0.05
27
20.9
血液系统
4
3.1
, http://www.100md.com
35
27.1
<0.05
39
30.2
胶原系统
1
0.8
5
3.9
39
4.7
呼吸系统
, http://www.100md.com
1
0.8
3
2.3
4
3.1
消化系统
1
0.8
2
1.6
3
2.3
神经系统
, 百拇医药
0
0
3
2.3
3
2.3
合计
33
25.6
96
74.4
129*
99.9
, 百拇医药
注：*5例病人同时有2种严重疾病 三、易于误诊的疑难发热病因
1.结核病：本组结核病14例，男、女各7例，年龄12～52岁，>50岁仅1例，均以中青年为主，发热时间1～18个月，平均(6.21±5.75)个月。50%发热达半年以上。低热仅2例，极大多数病人为高热，体温达39～40 ℃。7例血行播散型肺结核中有血管炎表现2例，脊髓灰白质及脱髓鞘病变1例。2例曾疑结核可能，一度抗结核治疗2～4个月，因无效而排除结核诊断。7例尸检,均证实肺内有血行播散型肺结核,其中4例X线胸片正常[4]。本组病人入院时仅1例与尸检诊断相符合，13例均误诊，其中具有原发病4例，如系统性红斑狼疮(SLE)2例，慢性粒细胞白血病及肺癌各1例，均被误诊为原发病复发如SLE脑膜及肺浸润、慢性粒细胞肺浸润及肺癌脑转移。余9例分别误诊为淋巴瘤、肝癌各2例，阿米巴肝脓肿、肌炎、胶原病、 肝癌肺转移及胃癌各1例。6例病人加用大剂量糖皮质激素治疗，其中3例因SLE、慢性粒细胞白血病长期服用激素，当发热及症状加重时又增加了激素剂量；3 例仅因发热得不到控制而长期使用大剂量激素，每日泼尼松10～60 mg，时间持续2～10个月，结果5例死亡。3例行化疗，1例行放疗，结果3例死亡。13例误诊病人中7例尸检，2例开胸探查，4例开腹探查，分别诊为：血行播散型肺结核7例(2例为无反应性结核)，肝结核2例，多发肺结核球、纵隔淋巴结结核、胃结核及结核性腹膜炎各1例。7例尸检显示：结核侵犯肺7例、肝6例、脾4例，支气管旁淋巴结、肾各3例，肺门、纵隔淋巴结、胰、甲状腺、肠系膜、脑膜各2例，胸膜、升结肠、延髓、腹腔淋巴结、子宫内膜、 卵巢、胱膀、垂体后叶、骨髓各1例。行开胸或开腹探查的6例结核病人, 经严格抗结核治疗均好转出院。
, 百拇医药
2.血液系统疾病：(1)淋巴瘤误诊发生率较高。本组11例淋巴瘤中男 9例，女2例，年龄14～73岁，平均年龄(42.27±20.5)岁。误诊8例，分别误诊为溃疡性结肠炎、克隆病、肺结核、胆道感染、原发性肝癌、胰头癌、结节病及Still病，2例诊断不明;仅1例诊断与尸检符合。全部病人有长期高热或间断发热，发热>1年达7例。 尸检5例,开腹探查4例，纤维结肠镜及淋巴结活检各1例明确诊断。肿瘤主要原发部位：小肠3例，回盲部淋巴结、胰腺、纵隔淋巴结、肠系膜淋巴结、肝、脾、 肺及皮肤各1例。(2)恶性组织细胞病(恶组)9例，男6例，女3例，年龄17～55岁， 病程长短不一，10天～3年，平均(6.21±5.75)个月，入院时仅1例考虑为恶组诊断，但生前未得到病理诊断，尸检后证实。余8例均误诊(88.7%)，分别误诊为结核2例， 伤寒、白塞病、恶性淋巴瘤、坏死性小肠炎、韦格肉芽肿及急性上呼吸道感染各1例。1例经脾切除术确诊恶组，用激素后好转，后自动出院。7例发病后3～10个月内死亡，1例于3.5年后死亡，8例尸检病理均为恶组。
, http://www.100md.com 表2 感染性疾病及恶性肿瘤两个不同年代的分布 病种
50～70年代
80～90年代
总计
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
例数
百分率
(%)
, http://www.100md.com
(1)感染性疾病
18
38.3
29
61.7
47
细菌性感染
7
15.0
4
8.5
11
23.4
, 百拇医药
金黄葡萄球菌肺炎
0
1
1
肺脓肿
1
0
1
中毒性肺炎
1
0
1
大肠杆菌败血症
, 百拇医药 2
0
2
细菌性败血症
0
1
1
伤寒
1
0
1
细菌性心内膜炎
2
2
, http://www.100md.com
4
霉菌性感染
1
2.1
3
6.4
4
8.5
霉菌性心内膜炎
1
0
1
曲菌性脑膜炎
, 百拇医药 0
1
1
新型隐球菌感染
0
2
2
结核性感染
5
10.6
9
19.1
14
29.8
, 百拇医药
血行播散型肺结核
2
4
6
粟粒型肺结核
0
1
1
肺结核球
0
1
1
纵隔淋巴结核
, 百拇医药 1
0
1
胃结核
0
1
1
肝结核
1
1
2
结核性腹膜炎
1
0
, http://www.100md.com
1
结核性脑膜炎
0
1
1
寄生虫
4
8.5
5
10.6
9
19.1
蛔虫
1
, http://www.100md.com
0
1
阿米巴肝脓肿
1
0
1
卡氏肺囊虫肺炎
0
3
3
血吸虫
1
0
1
, 百拇医药
肝吸虫
1
0
1
恶性疟
0
1
1
黑热病
0
1
1
病毒感染
1
, 百拇医药
2.1
8
17.0
9
19.1
巨细胞病毒
0
2
2
艾滋病
0
4
4
流行性出血热
, 百拇医药
1
2
2
(2)肿瘤性疾病
8
29.6
19
70.3
27
肺癌
0
2
2
胃癌
, 百拇医药
1
2
3
十二指肠癌
1
0
1
肝癌
0
4
4
肝管腺癌
1
0
, 百拇医药
1
肝胆管癌
0
1
1
胆管癌
0
1
1
胚胎性肝母细胞瘤
1
0
1
右心房横纹肌肉瘤
, 百拇医药
0
1
1
左房黏液瘤
0
1
1
甲状腺癌
0
1
1
双肾上腺原发性交感
神经母细胞瘤
, 百拇医药 0
1
1
间皮瘤
0
2
2
肾上腺皮质癌
1
0
1
淋巴瘤样肉芽肿病
0
2
, 百拇医药
2
绒癌
2
0
2
嗜酸性肉芽肿
1
1
2
表3 血液系疾病两个不同年代的分布 疾病
50～70
年代
80～90
, 百拇医药
年代
总计
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
例
数
百分率
(%)
, http://www.100md.com
血液系疾病
4
10.3
35
89.7
39
骨髓纤维化
0
4
4
再生障碍性贫血
1
0
, 百拇医药 1
肝血色病
0
1
1
阵发性睡眠性血红蛋白尿
1
0
1
白血病
0
5
5
病毒相关噬血细胞综合征
, 百拇医药
0
1
1
血栓性血小板减少性紫瘢
0
2
2
高白血细胞性急淋溶解综合征
0
1
1
全身类淋巴细胞性白血病反应
0
, 百拇医药
1
1
淋巴瘤
1
10
11
组织细胞增生
0
2
2
恶性组织细胞病
1
8
9
, http://www.100md.com
其他疾病
3
18.8
13
81.2
16
胶原性疾病
1
5
6
韦格肉芽肿
1
0
, http://www.100md.com 1
系统性红斑狼疮
0
1
1
结节性多动脉炎
0
1
1
原发性干燥综合征
0
1
1
复发性多软骨炎
, http://www.100md.com
0
1
1
原发性小血管炎
0
1
1
呼吸系统
1
3
4
肺泡蛋白沉积症
1
1
, http://www.100md.com
2
原发性肺动脉高压
0
1
1
肺肾出血综合征
0
1
1
消化系统
1
2
3
布加综合征
, http://www.100md.com
1
0
1
急性坏死性胰腺炎
0
1
1
慢性活动性肝炎
0
1
1
神经系统
0
3
, http://www.100md.com
3
脑血管动静脉瘘
0
1
1
非化脓性脑膜炎
0
1
1
格林-巴利综合征
0
1
1
, 百拇医药 3.艾滋病：分别于1986年、1994年、1996年报告4例[5，6]，均为男性，年龄(29、34、36、42岁)均为年轻人。外籍1例，我国涉外人员1例，同性恋2例，异性性接触1例。主要临床表现为发热、咳嗽、咯痰、气短、盗汗、进行性消瘦、胸痛、腹泻、皮肤斑丘疹。体检颈淋巴结肿大4例，X线胸片均显示双肺弥漫性间质病变及伴斑片状阴影，3例报告动脉血氧分压(PaO2)低下，分别为5.3、7.9及4.3 kPa；血沉增快4例，分别为54、45、110、72 mm/1 h。蛋白电泳: 1例γ-球蛋白0.40，1例为0.16。4例抗HIV-Ab均(+)。3例行尸检，均符合AIDS，合并纵隔Kaposi肉瘤1 例，卡氏肺囊虫肺炎3例,霉菌性肺炎1例(为奴卡菌)，巨细胞病毒感染2例(肺、双肾上腺各1例)。
讨论
随着医学技术的飞速进展，诊断技术日臻完善， 发热疾病的病因诊断更加正确及快速，但仍有少数发热病人的病因诊断是内科领域的难题之一。以下对常见几种疾病的诊断问题分别进行讨论。
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1.结核仍是我国常见病及多发病，在疑难发热病的鉴别诊断时，必须首先认真考虑本病。且80～90年代报告病例未见减少；误诊率高，误诊原因之一是血行播散型肺结核临床表现复杂。本组有些病例表现为肌炎、Poncet综合征、神经系统脱髓鞘及脊髓白质炎，这些表现实际上是结核血管炎表现。试验性抗结核治疗往往作为结核鉴别诊断方法之一。于抗结核试验治疗中, 当纵隔淋巴结结核有大量干酪样物，或结核菌已有耐药性产生，往往1～3个月抗结核治疗病情不可能改善，故不能因此就否定结核的诊断。肝癌、阿米巴肝脓疡、胃癌、纵隔肿瘤的临床表现及影像学检查有时与结核鉴别确有一定的困难。因此，对不明原因的发热，寻找病原菌是非常重要的，应行痰抗酸菌涂片，皮肤、淋巴结、支气管镜肺活检及肝穿刺。必要时应开胸、开腹探查。随着糖皮质激素、免疫抑制剂及抗肿瘤药物广泛使用，结核发生率也会增加，因上述治疗均可使病人的细胞免疫及体液免疫下降，结核易于复燃，导致发生全身性血行播散。当行上述治疗中病人病情加重时，易误为肿瘤复发或转移，以及胶原疾病的肺及脑浸润，错误地继续化疗或增加糖皮质激素的用量， 终致病人死亡。更有甚者，对不明原因的发热也滥用激素。本组6 例病人用大剂量激素长期治疗，结果5例死亡，应引以为戒。 强调应用糖皮质激素必须有明确的适应证，不能盲目应用，必须应用时，应对结核病的可能发生进行监测，并有充分有效的抗结核药物保护；对激素的剂量及疗程掌握要适当，一旦在治疗中发生不能控制的发热或其他不能解释的症状，应警惕有无其他疾病并发，尤其是结核的发生。
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2.淋巴瘤为起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤，临床表现多样，有时诊断有一定困难，以下几点对该病诊断有一定帮助：(1) 长期不明原因的发热，呈间断性，无规则性，有时可呈双峰型；(2)不明原因的皮疹， 呈现暗红色，结节状斑块，或类似蕈样霉菌病，多见于T细胞淋巴瘤；(3)原发于肝的恶性淋巴瘤非常少见，可伴CEA明显升高。因此遇到巨肝，仍需除外淋巴瘤；(4)免疫性疾病如干燥综合征合并淋巴瘤的发生率是正常人群的10倍,一旦出现颈淋巴结肿大， 应考虑除外淋巴瘤；(5)淋巴瘤以肺为首发表现较少见，本组1例发热、肺内病灶长期稳定不变达4年，因肿瘤沿支气管周围漫延生长，终致侵犯整个肺脏，X线胸片显示双肺呈广泛网状小结节。(6)淋巴及皮肤活检是诊断该病的主要方法， 行淋巴结活检必须将完整淋巴结摘取，必要时多次重复。免疫组化有助于淋巴瘤诊断，切勿误为反应性增生；(7)诊断肠道系统的肿瘤,纤维结肠镜及小肠双重钡剂造影是重要的检查方法；必要时行开腹探查,以得到早期诊断。去除病灶， 尽早化疗及放疗将有益于病人。
3.恶组为单核-巨噬细胞系统的组织细胞及其前身细胞, 呈系统性、 进行性浸润的高度恶性疾病，该病已非罕见，国内报告超过1 640例，误诊率极高，本组病人中仅1例作脾切除术后确诊，余8例均尸检后才有病理诊断。其误诊原因主要是本病浸润部位不同，临床表现多种多样，鉴别诊断较为复杂。虽然该病病死率高，存活时间短，但已有报告如若及时合适的化疗，可使病人的中位生存期增加。欲要达到早期诊断，内科医师应熟悉该病的复杂临床表现，如本病起病急，顽固性高热，全血细胞降低，肝、脾及淋巴结肿大，晚期肝功能障碍，发生黄疸，进行性消瘦、衰竭及全身出血倾向。但确诊恶组必须有细胞学诊断。由于病变分布呈灶性，不均匀，故应反复多次、多部位骨髓穿刺。肝、脾、骨髓、淋巴结及皮肤活检将有助于该病诊断。必要时行手术探查。明确 诊断后经肾上腺糖皮质激素治疗， 少数病人病程可迁延，长达数年，甚至10余年。
, 百拇医药
4.获得性免疫缺陷综合征(艾滋病),由人类免疫缺陷病毒(HIV)引起，在全世界正以惊人的速度传播和蔓延，预测21世纪初亚洲将成为艾滋病严重流行区之一，目前全球有3 000万例HIV感染者。我国已报告有12 639例，有症状病人417例,死亡 173例。专家估计，我国至 1998 年实际感染人数已达 40万， 因此流行形势非常严峻。 一旦进入AIDS期，病人起病急骤，发展迅猛，病死率高， 往往以严重呼吸系统症状为主，作为内科医师应提高警惕，熟悉AIDS临床表现。从本组病人临床表现来看，常见症状有发热、咳嗽、咯痰、气短、严重低氧血症、乏力、盗汗、明显体重下降，全身淋巴结肿大，反复肺及肠道感染，抗感染无效。与肺间质纤维化、结节病、结核有时难以鉴别， 要反复测定 HIV 抗体， 一旦阳性， 应进一步作蛋白印迹法(Western blot)，以确证是否HIV感染。由于HIV病毒能识别T4细胞表面的CD4分子，并与之结合，病毒进入T4细胞内增殖，从而使T4细胞死亡，人类的免疫系统破坏，因此也可进行T细胞亚群测定，当CD4<200/mm3及CD4/CD8<1应警惕AIDS。当免疫功能破坏时易发生机会性感染或称条件性致病菌感染，常见有卡氏肺囊虫肺炎、真菌感染、巨细胞病毒及疱疹病毒感染，以及结核、弓形体病及Kpaosi肉瘤等，如能及时发现，及时治疗可延长病人生存期。
, 百拇医药
5.肿瘤： 随着工业发展、大气污染及年龄老化，肿瘤发病率也不断增高，本组疑难发热病人中20.9%由全身各种肿瘤所致，27例病人中误诊25例， 如若临床医师能仔细询问病史和严格体格检查，25例中20例(74%)能得到确诊，且能及早治疗。
6.其他： 除上述已讨论的感染性疾病外，尚有败血症及肺部感染等，如能及时作病原菌检查，如血培养、下呼吸道病原检查等，往往可确诊。伤寒、流行性出血热、恶性疟、蛔虫症等，均是可治疗性疾病，如漏诊，病人死亡实属遗憾。本组1例35岁男性援外工作人员，因发热、黄疸7 d，神志恍惚7 h死亡，尸检显示全身多脏器小血管扩张，内充满大量含疟色素红细胞及多核巨噬细胞，额叶水肿，散在软化灶及疟性肉芽肿。1例伤寒患者因肥达反应阴性而延误诊断。实际上有10%伤寒患者在病程中由于全身状态衰竭，肥达反应始终阴性。1例因蛔虫症所致肝脓疡死亡。因此，非流行区或低流行区医务人员对各种不典型流行性疾病的熟悉是必须的，以避免上述疾病的漏诊。内科医师也必须具有多学科的知识，结合目前先进诊断技术，对一些少见病如骨髓纤维化、淋巴瘤样肉芽肿病、霉菌性感染等，若能使病人生前得到诊断并及时治疗,病人就有获得治愈的可能。如北京协和医院1例淋巴瘤样肉芽肿病经化疗已存活8年。
, 百拇医药
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(收稿日期：1999-07-21), http://www.100md.com