抗抑郁症新药米氮平的药理与临床
方世平 杨宝玉
摘 要 综述米氮平的化学构效关系，药理、药动学、临床应用以及不良反应和药物相互作用。
关键词：米氮平 抗抑郁剂 药理 临床应用 药物不良反应
目前，抗抑郁药物除了三环类(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)、选择性去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NARI)和5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)外，又有新的一类：NA能和特异性5-HT能抑制剂(NaSSA)如米安色林和米氮平(mirtazapine)，现予阐述。
1 构效关系与药理学[1～5]
米氮平又名米塔扎平(mirtazapine，Remeron)具有四环结构，属于哌嗪氮NFDA1类衍生物。
, 百拇医药
米氮平抗抑郁的作用特点是：阻断中枢NA能神经元及其末梢突触前膜α2-自调受体和5-HT能神经末梢突触后膜α2-异调受体。拮抗自调受体，促进中枢NA释放；拮抗异调受体，则增加5-HT的释放[1]。米氮平有两个镜像异构体：左旋和右旋。左旋体米氮平只能选择性地阻断异调受体，而消旋混合体[如Remeron]既能阻断异调受体，又能阻断自调受体[2]。米氮平对中枢α2-受体的亲和力要比对外周者高出10倍，故几乎没有外周作用，如升高血压的作用[3]。米氮平能阻断多种类型的5-HT受体(5-HT2A，5-HT2C，5-HT3等)而发挥强力的抗抑郁和抗焦虑作用，但对5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D受体的亲和力较低，基本上不影响这些受体发挥作用，从而大大降低已有的一些抗抑郁剂引起的失眠、性欲功能紊乱、恶心及不安等不良反应[1，4，5]。
, 百拇医药
米氮平对组胺H1受体有一定亲和力，具有镇静作用，但这种镇静作用被NA的作用抵消一部分。对M受体和多巴胺D1，D2受体有较弱的作用[1，3]。对细胞色素P450同功酶的CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4有较弱的抑制作用。
2 生物利用度和药动学[1，5，6]
米氮平口服吸收迅速且完全，几乎不受进食的影响。口服单剂量和多剂量的绝对生物利用度为50%。一次口服后2 h即达最高血药水平。其血浆蛋白结合率为85%。消除半衰期(t1/2)为(21.5±5.0)h，故适合qd给药。女性t1/2(平均37 h)比男性t1/2(平均26 h)长。米氮平右旋体t1/2是左旋体的一半。因此，两者血浆水平均差3倍左右。在治疗效量范围内，体内药动学特征为线性。米氮平主要在肝脏代谢，经过脱甲基、氧化和结合作用后，代谢产物从尿中排泄，以原形排出物<50%，脱甲基后的衍生物，其药理作用仅为原形的1/4～1/3。
, 百拇医药
3 临床试验和作用[7～16]
3.1 抗抑郁作用
3.1.1 与安慰剂比较[7] 在5个双盲试验中，249例和246例中至重度抑郁患者分别使用米氮平和安慰剂进行研究。结果用汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)计分下降评估：米氮平组下降比例明显大于安慰剂组，对抑郁患者的情绪变化、忧虑、认识失衡、反应迟钝和睡眠紊乱的症状有显著改善。
3.1.2 与其他抗抑郁剂的比较[8～14] 在随机、多中心、双盲和剂量变化的研究中，1 351名中至重度的抑郁症者分别使用米氮平和盐酸阿米替林或氯米帕明或曲唑酮或多塞平。结果表明：米氮平的抗抑郁症作用与上述4种作用相当，但不良反应更少。
在一个双盲试验中，150名患者随机使用米氮平平均22 mg/d(3～35 mg/d)和盐酸阿米替林平均133 mg/d(40～280 mg/d)。通过HAM-D，Montgomerg和Asberg抑郁量表(MADRS)、临床总体印象变化评分(CGI)和Simpson运动障碍量表(SDS)计分评价，两者都对抑郁症有显著改善。在6周末，米氮平组70%，阿米替林组58%的患者HAM-D计分有下降，平均下降50%，两者无统计学差异。在另一个研究中，150名患者同前法分别随机使用米氮平18 mg/d和盐酸阿米替林111 mg/d。结果显示两者都对抑郁症有明显改善。经过HAM-D，MADRS，SDS和CGI计分评价，两者结果一致。但米氮平比阿米替林具有更好的耐受性。阿米替林组的大多数患者出现了幻想、口干、便秘和心动过速。在一个多中心、随机、双盲、历时6周的试验中，患者多为住院的女性患者，其中米氮平组123人，20～60 mg/d，盐酸阿米替林组122人，75～225 mg/d。结果：米氮平组有效率为71.7%，盐酸阿米替林组为72.1%，HAM-D计分平均下降≥50%，两者不良反应相当，但后者更易出现口干和出汗。另一个试验中，364例的米氮平组(平均42 mg/d)与368例的盐酸阿米替林组(平均173 mg/d)比较，两者在性别、平均年龄和HAM-D基础计分上都相类似，第6周末的疗效两者一样。
, 百拇医药
在一个多中心、双盲、随机的临床试验中，米氮平组87例与盐酸氯米帕明组86例进行为期6周的对比研究。最后3周的剂量：米氮平54 mg/d，盐酸氯米帕明121 mg/d。经过HAM-D，MADRS，简便精神病评价指数(BPRS)和整体评定表(GAS)计分评价：两者对抑郁症的作用相等，但口干、便秘、震颤、眩晕、体位性低血压和恶心等不良反应，氯米帕明组多于米氮平组[12]。
另一个研究中，153名抑郁症者分别随机使用米氮平37 mg/d和多塞平189 mg/d，其结果经HAM-D计分评价，两者都有较好的抗抑郁症作用，且疗效相当[13]。
关于米氮平与曲唑酮疗效的比较在198名抑郁症患者中进行。米氮平剂量24～72 mg/d,曲唑酮则为150～450 mg/d，经6周使用，结果用HAM-D计分评估，两者作用相当，都能显著减轻抑郁症的症状。曲唑酮有关嗜睡和体位性低血压等不良反应发生率比米氮平高[14]。
, 百拇医药
3.2 抗焦虑作用[15] 在一个双盲、随机、历时4周的对比研究中，米氮平(15～25 mg/d)组20例与安慰剂组20例进行抗焦虑作用对照研究。结果：用药组在改善焦虑症状和患者整体功能方面疗效明显优于安慰剂组。
4 不良反应与药物相互作用[1，5，6]
根据现有资料看，米氮平不良反应发生率低于阿米替林。其主要不良反应有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕等，发生率约5%，一般为轻微到中度。曾有2名服用米氮平的妇女出现粒细胞缺乏，一名患者出现中性粒细胞减少，但经停药后立即恢复。有报告9 000例服用米氮平者无前述不良反应发生。曾有抑郁症患者超剂量服用米氮平达到975 mg，除有嗜睡症状外，未发现有其他损害。
米氮平与乙醇、安定以及其他中枢性抗抑郁剂联用，可发生运动神经功能的损害，应避免合用。为安全起见，不要将米氮平与MAOI联合使用，或在停用MAOI 14 d之后使用米氮平，否则，有可能发生致命后果。
, 百拇医药
杨宝玉 中科院武汉病毒研究所
作者单位：(湖北医科大学第二临床学院，武汉 430071)
参考文献
1 Keho WA,Schorr RB.Focus on mirtazapine:a new antidepressant with noradrenergic and specific serotonergic activity.Formulary,1996,31(5)∶455
2 De Montigny C,Haddjeri N,Mongeau R,et al.The effects of mirtazapine on the interactions between central noradrenergic and serotonergic systems.CNS Drugs,1995,4(Suppl 1)∶S13
, 百拇医药
3 De Boer T.The pharmacologic profile of mirtazapine.J Clin Psychiatry,1996,57(Suppl 4)∶S19
4 De boer T,Ruigt GSF.The selective a2-adrenoceptor antagonist mirotazapine (Org3770) enhances noradrenergic and 5-HT1A-mediated serotonergic neurotransmission.CNS Drugs,1995,4(Suppl 1)∶S29
5 Montgomery SA.Safety of mirtazapine:a review.Int Clin Psychopharmacol,1995,10(Suppl 4)∶S37
, http://www.100md.com 6 Sitsen JMA,Zivkov M.Mirtazapine:clinical profile.CNS Drugs,1995,4(Suppl 1)∶S39
7 Kasper S.Clinical efficacy of mirtazapine:a review of meta-analyses of pooled date.Int Clin Psychopharmacol,1995,10(Suppl 4)∶S25
8 Bremner JD.A double-blind comparison of Org 3770,amitriptyline,and placebo in major depression.J Clin Psychiatry,1995,56(6)∶519
9 Smith WT,Glaudin V,Panagides J,et al.Mirtazapine vs amitriptyline vs placebo in the treatment of major depressive disorder.Psychopharmacol Bull,1990,26(3)∶191
, 百拇医药
10 Zivkov M，de Jongh GD.Org 3770 versus amitriptyline :a 6-week randomized double-blind multicentre trail in hospitalized depressed patients.Hum Psychopharmacology,1995,10(3)∶173
11 Zivkov M,Roes KCB,Pols AG.Efficacy of Org 3770(mirtazapine)vs amitriptyline in patients with major depressive disorder:a meta-analysis.Hum Psychopharmacology,1995,10(Suppl)∶S135
12 Richou H,Ruimy P,Charbaut J,et al.A multicenter,double-blind,clomipramine-controlled efficacy and safety study of Org 3770.Hum Psychopharmacology,1995,10(4)∶263
, http://www.100md.com
13 Marttial M,Jskelainen J,Jarvi R,et al.A double-blind study comparing the efficacy and tolerability of mirtazapine and doxepine in patients with major depression.Eur Neuropsychopharmacol,1995,5(6)∶441
14 Van Moffaert M,de Wilde J,Vereecken A,et al.Mirtazapine is more effective than trazodone:a double-blind controlled study in hospitalized patients with major depression.Int Clin Psychopharmacol,1995,10(1)∶3
15 Sitsen JMA,Moors J.Mirtazapine,a novel antidepressant,in the treatment of anxiety symptoms.Results from a placebo-controlled trial.Drug Invest,1994,8(4)∶339, 百拇医药
摘 要 综述米氮平的化学构效关系，药理、药动学、临床应用以及不良反应和药物相互作用。
关键词：米氮平 抗抑郁剂 药理 临床应用 药物不良反应
目前，抗抑郁药物除了三环类(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、可逆性单胺氧化酶A抑制剂(RIMA)、选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRI)、选择性去甲肾上腺素(NA)再摄取抑制剂(NARI)和5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)外，又有新的一类：NA能和特异性5-HT能抑制剂(NaSSA)如米安色林和米氮平(mirtazapine)，现予阐述。
1 构效关系与药理学[1～5]
米氮平又名米塔扎平(mirtazapine，Remeron)具有四环结构，属于哌嗪氮NFDA1类衍生物。
, 百拇医药
米氮平抗抑郁的作用特点是：阻断中枢NA能神经元及其末梢突触前膜α2-自调受体和5-HT能神经末梢突触后膜α2-异调受体。拮抗自调受体，促进中枢NA释放；拮抗异调受体，则增加5-HT的释放[1]。米氮平有两个镜像异构体：左旋和右旋。左旋体米氮平只能选择性地阻断异调受体，而消旋混合体[如Remeron]既能阻断异调受体，又能阻断自调受体[2]。米氮平对中枢α2-受体的亲和力要比对外周者高出10倍，故几乎没有外周作用，如升高血压的作用[3]。米氮平能阻断多种类型的5-HT受体(5-HT2A，5-HT2C，5-HT3等)而发挥强力的抗抑郁和抗焦虑作用，但对5-HT1A，5-HT1B，5-HT1D受体的亲和力较低，基本上不影响这些受体发挥作用，从而大大降低已有的一些抗抑郁剂引起的失眠、性欲功能紊乱、恶心及不安等不良反应[1，4，5]。
, 百拇医药
米氮平对组胺H1受体有一定亲和力，具有镇静作用，但这种镇静作用被NA的作用抵消一部分。对M受体和多巴胺D1，D2受体有较弱的作用[1，3]。对细胞色素P450同功酶的CYP1A2，CYP2D6和CYP3A4有较弱的抑制作用。
2 生物利用度和药动学[1，5，6]
米氮平口服吸收迅速且完全，几乎不受进食的影响。口服单剂量和多剂量的绝对生物利用度为50%。一次口服后2 h即达最高血药水平。其血浆蛋白结合率为85%。消除半衰期(t1/2)为(21.5±5.0)h，故适合qd给药。女性t1/2(平均37 h)比男性t1/2(平均26 h)长。米氮平右旋体t1/2是左旋体的一半。因此，两者血浆水平均差3倍左右。在治疗效量范围内，体内药动学特征为线性。米氮平主要在肝脏代谢，经过脱甲基、氧化和结合作用后，代谢产物从尿中排泄，以原形排出物<50%，脱甲基后的衍生物，其药理作用仅为原形的1/4～1/3。
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3 临床试验和作用[7～16]
3.1 抗抑郁作用
3.1.1 与安慰剂比较[7] 在5个双盲试验中，249例和246例中至重度抑郁患者分别使用米氮平和安慰剂进行研究。结果用汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)计分下降评估：米氮平组下降比例明显大于安慰剂组，对抑郁患者的情绪变化、忧虑、认识失衡、反应迟钝和睡眠紊乱的症状有显著改善。
3.1.2 与其他抗抑郁剂的比较[8～14] 在随机、多中心、双盲和剂量变化的研究中，1 351名中至重度的抑郁症者分别使用米氮平和盐酸阿米替林或氯米帕明或曲唑酮或多塞平。结果表明：米氮平的抗抑郁症作用与上述4种作用相当，但不良反应更少。
在一个双盲试验中，150名患者随机使用米氮平平均22 mg/d(3～35 mg/d)和盐酸阿米替林平均133 mg/d(40～280 mg/d)。通过HAM-D，Montgomerg和Asberg抑郁量表(MADRS)、临床总体印象变化评分(CGI)和Simpson运动障碍量表(SDS)计分评价，两者都对抑郁症有显著改善。在6周末，米氮平组70%，阿米替林组58%的患者HAM-D计分有下降，平均下降50%，两者无统计学差异。在另一个研究中，150名患者同前法分别随机使用米氮平18 mg/d和盐酸阿米替林111 mg/d。结果显示两者都对抑郁症有明显改善。经过HAM-D，MADRS，SDS和CGI计分评价，两者结果一致。但米氮平比阿米替林具有更好的耐受性。阿米替林组的大多数患者出现了幻想、口干、便秘和心动过速。在一个多中心、随机、双盲、历时6周的试验中，患者多为住院的女性患者，其中米氮平组123人，20～60 mg/d，盐酸阿米替林组122人，75～225 mg/d。结果：米氮平组有效率为71.7%，盐酸阿米替林组为72.1%，HAM-D计分平均下降≥50%，两者不良反应相当，但后者更易出现口干和出汗。另一个试验中，364例的米氮平组(平均42 mg/d)与368例的盐酸阿米替林组(平均173 mg/d)比较，两者在性别、平均年龄和HAM-D基础计分上都相类似，第6周末的疗效两者一样。
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在一个多中心、双盲、随机的临床试验中，米氮平组87例与盐酸氯米帕明组86例进行为期6周的对比研究。最后3周的剂量：米氮平54 mg/d，盐酸氯米帕明121 mg/d。经过HAM-D，MADRS，简便精神病评价指数(BPRS)和整体评定表(GAS)计分评价：两者对抑郁症的作用相等，但口干、便秘、震颤、眩晕、体位性低血压和恶心等不良反应，氯米帕明组多于米氮平组[12]。
另一个研究中，153名抑郁症者分别随机使用米氮平37 mg/d和多塞平189 mg/d，其结果经HAM-D计分评价，两者都有较好的抗抑郁症作用，且疗效相当[13]。
关于米氮平与曲唑酮疗效的比较在198名抑郁症患者中进行。米氮平剂量24～72 mg/d,曲唑酮则为150～450 mg/d，经6周使用，结果用HAM-D计分评估，两者作用相当，都能显著减轻抑郁症的症状。曲唑酮有关嗜睡和体位性低血压等不良反应发生率比米氮平高[14]。
, 百拇医药
3.2 抗焦虑作用[15] 在一个双盲、随机、历时4周的对比研究中，米氮平(15～25 mg/d)组20例与安慰剂组20例进行抗焦虑作用对照研究。结果：用药组在改善焦虑症状和患者整体功能方面疗效明显优于安慰剂组。
4 不良反应与药物相互作用[1，5，6]
根据现有资料看，米氮平不良反应发生率低于阿米替林。其主要不良反应有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕等，发生率约5%，一般为轻微到中度。曾有2名服用米氮平的妇女出现粒细胞缺乏，一名患者出现中性粒细胞减少，但经停药后立即恢复。有报告9 000例服用米氮平者无前述不良反应发生。曾有抑郁症患者超剂量服用米氮平达到975 mg，除有嗜睡症状外，未发现有其他损害。
米氮平与乙醇、安定以及其他中枢性抗抑郁剂联用，可发生运动神经功能的损害，应避免合用。为安全起见，不要将米氮平与MAOI联合使用，或在停用MAOI 14 d之后使用米氮平，否则，有可能发生致命后果。
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杨宝玉 中科院武汉病毒研究所
作者单位：(湖北医科大学第二临床学院，武汉 430071)
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5 Montgomery SA.Safety of mirtazapine:a review.Int Clin Psychopharmacol,1995,10(Suppl 4)∶S37
, http://www.100md.com 6 Sitsen JMA,Zivkov M.Mirtazapine:clinical profile.CNS Drugs,1995,4(Suppl 1)∶S39
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10 Zivkov M，de Jongh GD.Org 3770 versus amitriptyline :a 6-week randomized double-blind multicentre trail in hospitalized depressed patients.Hum Psychopharmacology,1995,10(3)∶173
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12 Richou H,Ruimy P,Charbaut J,et al.A multicenter,double-blind,clomipramine-controlled efficacy and safety study of Org 3770.Hum Psychopharmacology,1995,10(4)∶263
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