美沙拉嗪缓释片的处方筛选及体外释放度研究
作者：吕竹芬 谭载友 张蜀 黄宇辉 邓海燕 洪晓鹏 张燕珊
单位：广东药学院 广州 510224
关键词：美沙拉嗪；缓释片；处方；正交试验；释放度
中国现代应用药学000613
摘要 目的：制备美沙拉嗪缓释片剂，并评 价其体外释放特性。方法：用正交试验设计对片剂的处方进行筛选，制 备美沙拉嗪缓释片剂，测定其释放特性。结果：以优选的处方所制备的 片剂，体外释药性能符合Higuchi模型，持续释药达8h。结论：该片剂工 艺简单，可适合工业化生产。
Prepaeration and release of sustained-release mesalazine tablets
Lü Zhufen(Lü ZF),Tan Zaiyou(Tan ZY),Zhang Shu(Zhang S),et al
, 百拇医药
(Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou 510224)
ABSTRACT OBJECTIVE：To prepare sustained-release tablet s and evaluate its drug release property.METHOD:The formulation of t he tablet was found by orthogonal design test.RESULTS:The release ra te of the prepared tablets conformed to Higuchi equation and the drug was sustai nedly released in vitro over 8h.CONCLUSION:The formulation and techn ique are simple and can be applicable in production.
, 百拇医药
KEY WORDS mesalazine,sustained-release tablets,formulation,orthogo nal design,release rate
美沙拉嗪(5-ASA,5-Aminosalicylic acid) 是治疗炎症性肠疾病的特效药物，其药效取决于它对肠壁表面的作用[1],由于5-A SA口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量 的90%以乙酰化形式存在于尿中[2],而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度 ，可能造成急性肾中毒。因此，有必要将5-ASA制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠 的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。本研究采用乙基纤维素(EC)为骨架材 料制备5-ASA缓释片剂，用正交设计筛选最佳处方组成，并对其体外释放度进行考察。
1 材料与仪器
, http://www.100md.com
美沙拉嗪(Italy chemi.S.P.A.);丙烯 酸树脂Ⅱ号(江苏连云港制碘厂，药用)；乙基纤维素(江苏昆山化工厂，药用)；玉米淀粉( 长春黄龙食品工业有限公司，药用)；微晶纤维素(江苏常熟市食用辅料厂，药用)；羧甲基 淀粉钠(广州红光化工厂，药用)；硬脂酸镁(温州市化学用料厂，药用)；氢氧化钠、磷酸二 氢钾、盐酸、乙醇等各种试剂均为分析纯。
ZP-19型旋转式压片机(上海天马制药机械厂) ;HP8452A全自动溶出度测定仪(美国惠普公司);BY200糖衣锅(上海中药机械厂);78X-Ⅱ型片 剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
2 实验方法
2.1 缓释片的制备
2.1.1 片心的制备 取5-ASA、乙基纤维素、微晶纤维 素、淀粉分别过80目筛，混合均匀，加入1%乙基纤维素乙醇溶液制软材，16目筛制粒,55℃ 干燥、整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片。
, 百拇医药
2.1.2 肠溶薄膜包衣 将上述制备的片心投入糖衣锅中，按锅包衣法喷 入4% Ⅱ号丙烯酸树脂乙醇溶液，烘干，即得成品。
2.2 释放度测定
2.2.1 酸中释放量 按《中国药典》1995年版附录Ⅹ D第二法(二)选用转蓝法[3]操作，测定。
2.2.2 缓冲液中释 放量 按《中国药典》转蓝法操作[3]，以900ml,pH7.2磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾 6.8g,氢氧化钠1.58g,95%乙醇50ml,加水溶解并稀释至1000ml,用稀盐酸调节pH至7.2)为 介质，转速100r/min,温度(37±0.5)℃,分别定时吸取自0.8μm微孔滤膜过滤的介质5ml (同时补充新鲜介质5ml)稀释至100ml,在332nm波长处测定吸收度A，计算累计释放百分率。
2.3 正交试验筛选片剂的处方
, 百拇医药
由于5-ASA的特殊作用部位，必须控 制其在小肠中的释放度(30%以下)，同时，要求在8h应该释放大部分药物(80%以上)，以确保 制剂的生物利用度。因此需要选择出合适的片剂处方。我们根据初步试验结果，选择了处方 中的缓释材料和填充剂及制备工艺路线，再对处方中的四种成分因素取三个水平，用L9(3 )4正交表安排试验[4],以释放度试验进行进一步的筛选。采用多指标试验公式评 分法，按比例将释放度换算成相应的百分数，再计算每次试验的公式分[5][Yi=∑ (biXi)/∑bi],(见表1)。
表1 L9(43)正交设计及结果计算 试验号
因素
平均累积释放百分率(%)±s(%)
公式评分
, http://www.100md.com
Yi
乙基纤维
A/g
淀粉
B/g
微晶
纤维素
C/g
羧甲基
淀粉钠
D/g
取样时间
1h/X1
, http://www.100md.com
2h/X2
4h/X3
1
A1
B1
C1
D1
15.33±2.25
23.05±4.25
33.51±5.41
80.29
2
, http://www.100md.com
A1
B2
C2
D2
24.02±5.29
40.64±8.12
64.79±10 .03
88.20
3
A1
B3
C3
D3
, 百拇医药
31.44±7.92
49.09±10.61
68.34±13.32
79.80
4
A2
B1
C2
D3
29.25±9.16
44. 04±2.21
61.89±15.40
, http://www.100md.com
80.05
5
A2
B2
C3
D1
16.51±1 .57
26.06±2.99
39.81±5.41
83.59
6
A2
B3
, 百拇医药
C1
D2
25.04±6.82
37.01±8.94
54.24±11.63
83.41
7
A3
B1
C3
D2
26.20±8.24
38.76±10.91
, 百拇医药
56.64±13.71
82.57
8
A3
B2
C1
D3
33.10±7.87
49.98±15.33
74.05±17. 56
76.86
9
A3
, http://www.100md.com
B3
C2
D1
19.30±7.84
29.16±10.75
42.44±12.08
77.69
X
85.17
83.91
69.46
S
8.61
, 百拇医药
5.39
10.79
CV
0.1011
0.06427
0.1553
b
1
1.5731
0.6510
3 结果与讨论
3.1 酸中释放量 9个批号的缓释片在酸中均没有释放，说明本片剂在胃中不 释放出药物。
, 百拇医药
3.2 将正交试验结果进行直观分析(见表2)。
表2 直观分析表 因 素
A
B
C
D
K1
248.29
242.91
240.56
2 41.57
K2
, 百拇医药
247.05
248.65
245.94
254.18
K3
237.12
240.90
245.96
236.71
R
11.17
7.75
, 百拇医药 5.40
17.47
从R值大小可见各指标下影响因素大小次序为D>A>B>C。说明羧甲基淀粉钠用量是影 响释放度的主要因素，其次是乙基纤维素。乙基纤维素作为骨架材料，起主要的缓释作用， 羧甲基淀粉钠是崩解剂，将片芯崩解成含乙基纤维素的颗粒缓慢释放药物。
3.3 将正交试验中各处方所测得的药物累积释放百分率用Higuchi动力学 方程[6]处理，药物释放服从Higuchi方程，属控制扩散模式释药。主要释药因素包 括药物溶解度、骨架孔率、孔径，改变骨架的组成可调节释药速度，达到理想效果。
3.4 根据各因素最佳水平筛选出的最佳条件为A1B2C2D2,即主药 250nm、乙基纤维素60mg、微晶纤维素50mg、淀粉40mg、羧甲淀粉钠12mg及乙基纤维素乙醇 溶液作粘合剂制备了三批样品，其结果表明所得的5-ASA缓释片外观光洁、释放度符合规定 (见图1)，且重现性好，本工艺简单，适合工业化生产。
, http://www.100md.com
图1 三批样品释放度曲线
参考文献
1，Malcolm G,Robiinson MD,FACP,et al.New oral salicylates in the therapy of chronic idiopathic inflammatory bowel diseas e.Gastroenterology Clinicis of North America,1989,8(1)∶43.
2，Myers B,Evans DNW,Rhodes J,et al.Metabolism and urinary excretion of 5-aminosalicylic acid in healthy volun teers when given intravenously or released for absorption at different sites in the gastrointestinal tract.Gut,1987,28∶196.
3，中国药典.二部.1995∶附录66.
4，北京大学数学系概率统计组编.正交设计法.北京：石油 化学工业出版社，1976.
5，倪永兴.多指标试验公式评分法和综合比较法探讨.应用 概率统计，1988，4(1)∶85.
6，奚念珠主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，199 6∶456.
收稿日期：1998-10-30, 百拇医药
单位：广东药学院 广州 510224
关键词：美沙拉嗪；缓释片；处方；正交试验；释放度
中国现代应用药学000613
摘要 目的：制备美沙拉嗪缓释片剂，并评 价其体外释放特性。方法：用正交试验设计对片剂的处方进行筛选，制 备美沙拉嗪缓释片剂，测定其释放特性。结果：以优选的处方所制备的 片剂，体外释药性能符合Higuchi模型，持续释药达8h。结论：该片剂工 艺简单，可适合工业化生产。
Prepaeration and release of sustained-release mesalazine tablets
Lü Zhufen(Lü ZF),Tan Zaiyou(Tan ZY),Zhang Shu(Zhang S),et al
, 百拇医药
(Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou 510224)
ABSTRACT OBJECTIVE：To prepare sustained-release tablet s and evaluate its drug release property.METHOD:The formulation of t he tablet was found by orthogonal design test.RESULTS:The release ra te of the prepared tablets conformed to Higuchi equation and the drug was sustai nedly released in vitro over 8h.CONCLUSION:The formulation and techn ique are simple and can be applicable in production.
, 百拇医药
KEY WORDS mesalazine,sustained-release tablets,formulation,orthogo nal design,release rate
美沙拉嗪(5-ASA,5-Aminosalicylic acid) 是治疗炎症性肠疾病的特效药物，其药效取决于它对肠壁表面的作用[1],由于5-A SA口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量 的90%以乙酰化形式存在于尿中[2],而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度 ，可能造成急性肾中毒。因此，有必要将5-ASA制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠 的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。本研究采用乙基纤维素(EC)为骨架材 料制备5-ASA缓释片剂，用正交设计筛选最佳处方组成，并对其体外释放度进行考察。
1 材料与仪器
, http://www.100md.com
美沙拉嗪(Italy chemi.S.P.A.);丙烯 酸树脂Ⅱ号(江苏连云港制碘厂，药用)；乙基纤维素(江苏昆山化工厂，药用)；玉米淀粉( 长春黄龙食品工业有限公司，药用)；微晶纤维素(江苏常熟市食用辅料厂，药用)；羧甲基 淀粉钠(广州红光化工厂，药用)；硬脂酸镁(温州市化学用料厂，药用)；氢氧化钠、磷酸二 氢钾、盐酸、乙醇等各种试剂均为分析纯。
ZP-19型旋转式压片机(上海天马制药机械厂) ;HP8452A全自动溶出度测定仪(美国惠普公司);BY200糖衣锅(上海中药机械厂);78X-Ⅱ型片 剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)。
2 实验方法
2.1 缓释片的制备
2.1.1 片心的制备 取5-ASA、乙基纤维素、微晶纤维 素、淀粉分别过80目筛，混合均匀，加入1%乙基纤维素乙醇溶液制软材，16目筛制粒,55℃ 干燥、整粒，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混匀，压片。
, 百拇医药
2.1.2 肠溶薄膜包衣 将上述制备的片心投入糖衣锅中，按锅包衣法喷 入4% Ⅱ号丙烯酸树脂乙醇溶液，烘干，即得成品。
2.2 释放度测定
2.2.1 酸中释放量 按《中国药典》1995年版附录Ⅹ D第二法(二)选用转蓝法[3]操作，测定。
2.2.2 缓冲液中释 放量 按《中国药典》转蓝法操作[3]，以900ml,pH7.2磷酸盐缓冲液(磷酸二氢钾 6.8g,氢氧化钠1.58g,95%乙醇50ml,加水溶解并稀释至1000ml,用稀盐酸调节pH至7.2)为 介质，转速100r/min,温度(37±0.5)℃,分别定时吸取自0.8μm微孔滤膜过滤的介质5ml (同时补充新鲜介质5ml)稀释至100ml,在332nm波长处测定吸收度A，计算累计释放百分率。
2.3 正交试验筛选片剂的处方
, 百拇医药
由于5-ASA的特殊作用部位，必须控 制其在小肠中的释放度(30%以下)，同时，要求在8h应该释放大部分药物(80%以上)，以确保 制剂的生物利用度。因此需要选择出合适的片剂处方。我们根据初步试验结果，选择了处方 中的缓释材料和填充剂及制备工艺路线，再对处方中的四种成分因素取三个水平，用L9(3 )4正交表安排试验[4],以释放度试验进行进一步的筛选。采用多指标试验公式评 分法，按比例将释放度换算成相应的百分数，再计算每次试验的公式分[5][Yi=∑ (biXi)/∑bi],(见表1)。
表1 L9(43)正交设计及结果计算 试验号
因素
平均累积释放百分率(%)±s(%)
公式评分
, http://www.100md.com
Yi
乙基纤维
A/g
淀粉
B/g
微晶
纤维素
C/g
羧甲基
淀粉钠
D/g
取样时间
1h/X1
, http://www.100md.com
2h/X2
4h/X3
1
A1
B1
C1
D1
15.33±2.25
23.05±4.25
33.51±5.41
80.29
2
, http://www.100md.com
A1
B2
C2
D2
24.02±5.29
40.64±8.12
64.79±10 .03
88.20
3
A1
B3
C3
D3
, 百拇医药
31.44±7.92
49.09±10.61
68.34±13.32
79.80
4
A2
B1
C2
D3
29.25±9.16
44. 04±2.21
61.89±15.40
, http://www.100md.com
80.05
5
A2
B2
C3
D1
16.51±1 .57
26.06±2.99
39.81±5.41
83.59
6
A2
B3
, 百拇医药
C1
D2
25.04±6.82
37.01±8.94
54.24±11.63
83.41
7
A3
B1
C3
D2
26.20±8.24
38.76±10.91
, 百拇医药
56.64±13.71
82.57
8
A3
B2
C1
D3
33.10±7.87
49.98±15.33
74.05±17. 56
76.86
9
A3
, http://www.100md.com
B3
C2
D1
19.30±7.84
29.16±10.75
42.44±12.08
77.69
X
85.17
83.91
69.46
S
8.61
, 百拇医药
5.39
10.79
CV
0.1011
0.06427
0.1553
b
1
1.5731
0.6510
3 结果与讨论
3.1 酸中释放量 9个批号的缓释片在酸中均没有释放，说明本片剂在胃中不 释放出药物。
, 百拇医药
3.2 将正交试验结果进行直观分析(见表2)。
表2 直观分析表 因 素
A
B
C
D
K1
248.29
242.91
240.56
2 41.57
K2
, 百拇医药
247.05
248.65
245.94
254.18
K3
237.12
240.90
245.96
236.71
R
11.17
7.75
, 百拇医药 5.40
17.47
从R值大小可见各指标下影响因素大小次序为D>A>B>C。说明羧甲基淀粉钠用量是影 响释放度的主要因素，其次是乙基纤维素。乙基纤维素作为骨架材料，起主要的缓释作用， 羧甲基淀粉钠是崩解剂，将片芯崩解成含乙基纤维素的颗粒缓慢释放药物。
3.3 将正交试验中各处方所测得的药物累积释放百分率用Higuchi动力学 方程[6]处理，药物释放服从Higuchi方程，属控制扩散模式释药。主要释药因素包 括药物溶解度、骨架孔率、孔径，改变骨架的组成可调节释药速度，达到理想效果。
3.4 根据各因素最佳水平筛选出的最佳条件为A1B2C2D2,即主药 250nm、乙基纤维素60mg、微晶纤维素50mg、淀粉40mg、羧甲淀粉钠12mg及乙基纤维素乙醇 溶液作粘合剂制备了三批样品，其结果表明所得的5-ASA缓释片外观光洁、释放度符合规定 (见图1)，且重现性好，本工艺简单，适合工业化生产。
, http://www.100md.com
图1 三批样品释放度曲线
参考文献
1，Malcolm G,Robiinson MD,FACP,et al.New oral salicylates in the therapy of chronic idiopathic inflammatory bowel diseas e.Gastroenterology Clinicis of North America,1989,8(1)∶43.
2，Myers B,Evans DNW,Rhodes J,et al.Metabolism and urinary excretion of 5-aminosalicylic acid in healthy volun teers when given intravenously or released for absorption at different sites in the gastrointestinal tract.Gut,1987,28∶196.
3，中国药典.二部.1995∶附录66.
4，北京大学数学系概率统计组编.正交设计法.北京：石油 化学工业出版社，1976.
5，倪永兴.多指标试验公式评分法和综合比较法探讨.应用 概率统计，1988，4(1)∶85.
6，奚念珠主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，199 6∶456.
收稿日期：1998-10-30, 百拇医药