胰岛素抵抗与高血压及抗高血压药物的关系
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国外医学心血管疾病分册 2000年第27卷第1期
胰岛素抵抗与高血压及抗高血压药物的关系
第一军医大学南方医院心内科(510515) 李淑梅 钟世顺(综述) 吴平生(审校)
摘 要 胰岛素抵抗与高血压的发生、发展密切相关。根据抗高血压药物对胰岛素抵抗状态的影响，对抗高血压药物的临床应用提出了新的要求。
关键词：胰岛素抵抗 高血压 抗高血压药物
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指机体对一定量的胰岛素的生物学效应低于预计正常水平，即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症，以控制血糖水平。现有资料显示，在50%的高血压病人中存在IR[1]。IR已成为高血压的病因之一，抗高血压药物对IR的影响也成为人们日益关注的热点问题。
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1 IR在高血压发生、发展的作用机制
1.1 提高交感神经活性
已有研究表明，输注胰岛素可导致剂量依赖性的循环中去甲肾上腺素水平明显提高，提示胰岛素对去甲肾上腺素的生成有促进作用。进一步研究证明，胰岛素可使cAMP依赖性蛋白激酶、胰岛素受体酪氨酸激酶、酪氨酸羟化酶等物质磷酸化和去磷酸化，其中酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成过程中的限速酶，因而胰岛素水平升高，可使血中去甲肾上腺素水平升高。去甲肾上腺素可直接作用于血管、心脏、肾脏致高血压。此外，交感肾上腺素和肾素-血管紧张素(RAS)间具有重要的双向联系，肾上腺系统活动增强，促进肾素分泌致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，并协同胰岛素对内皮素缩血管效应的增敏性，提高外周血管张力[2]。
1.2 促进细胞内钙潴留
不少学者发现IR病人不明原因的细胞膜磷脂酸含量改变，降低胰岛素刺激Ca2+-ATPase的活性及钙调素与Ca2+-ATPase的结合反应能力，认为这可能是细胞内钙增加的重要原因。胰岛素还是影响许多跨膜离子交换系统，包括刺激Na+、-K+、-ATPase、Na+、-H+对向逆转和Na+-Ca2+交换系统，导致细胞内钙潴留加重和pH值上升[3]。细胞内钙离子水平升高，增加血管平滑肌的张力，提高去甲肾上腺素、AngⅡ的加压作用。长期作用后细胞内碱性化，刺激胰岛素样生长因子的释放，加速平滑肌细胞的增殖，促进动脉弱样硬化、加速平滑肌细胞的增殖，促进动脉弱样硬化、血管顺应性降低、外周阻力升高引起高血压。
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1.3 抗尿钠排泄
Defronzo实验发现，年轻健康人静脉滴注胰岛素30～60分钟时出现尿钠排泄下降，直至达到高峰时尿钠清除率下降约50%，提示胰岛素有直接促钠潴留作用。目前认为胰岛素抗尿钠排泄的可能机制：(1)促进Na+-K+-ATPase基因表达和激活该酶作用。胰岛素可以通过使受体自身磷酯化促进诸多蛋白如：Na+-K+-ATPasemRNA的转录活化。而Na+-K+-ATPase活性升高可使钠在血浆中潴留。胰岛素的这种作用发生于肾脏远曲及近曲小管的上皮细胞，使钠重吸收增加。(2)降低利钠激素的分泌。胰岛素提高交感神经活性，增加了肾脏滤过压及降低心房压。心房压降低，命名利钠激素生成减少；且由于利钠激素的作用及活性与肾小球滤过呈负相关，滤过压增大，利钠激素活性下降得更明显。因此，胰岛素阻止尿钠排泄，提高血钠浓度，增加循环血浆容量，促使血压升高。
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由此看来，IR是高血压的一个独立危险因素，抗高血压治疗对减少高血压并发症、降低死亡率和改善IR有密切关系。
2 抗高血压药物与IR
2.1 利尿剂
对于高血压心衰病人，因存在水钠潴留，可选用利尿剂。然而，Hanso等[4]发现，高血压病人使用双氨克尿噻11个月后，其胰岛素敏感指数下降约16%。MRC[5]研究表明，轻度高血压患者以苄氟噻嗪(10mg/d)治疗，糖耐量损害发生率为9.1%/1000，而安慰剂对照组仅2.5/1000，提示利尿剂有损于糖耐量，糖耐量的轻度损害，可显著增加冠心病发生的危险性。有学者提出在利尿剂治疗早期(尤其1～3个月内)，糖耐量的损害就已发生，但停药后糖耐量可逆转[6]。小剂量的利尿剂(如：苄氟噻嗪1.25mg)并不能损害糖耐量。非保钾类利尿剂对血糖代谢作用大致相同，如今尚无保钾剂损害糖耐量的报道，故有理由认为，噻嗪类利尿剂引起的低钾血症降低了B细胞敏感性、抑制胰岛素分泌是造成糖耐量损害的一个重要原因。短期或长期的实验发现，使用利尿剂后血浆甘油三酯水平升高，由于甘油三酯与葡萄糖竞争进入细胞内，干扰胰岛素在周围组织中与受体结合，降低胰岛素的生物学效应而加重IR。
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2.2 肾上腺素受体阻滞剂
由于高血压患者对去甲肾上腺素反应增强，故常使用β受体阻滞剂抗高血压治疗，降低交感神经活性。但Drainin等[7]报道，以β受体阻滞剂治疗的高血压病人，5年内糖尿病发生率高于安慰剂对照组2～3倍 ，若与利尿剂合用则高达6～7倍。目前大多数学者均认同β受体阻滞对糖耐量有轻度损害，其在降低血压及心输出量的同时，血管发生代偿收缩，血流下降，IR增强。Sawicki等[8]认为，β受体阻滞剂降低胰岛素敏感性与其增加体重有关，因为脂肪细胞的肥大或增生使胰岛素受体数目减少和活性降低。β受体阻滞剂加重IR的程度因其是否有拟交感活性而异。无拟交感活性药物普奈洛尔降低胰岛素敏感性达32%。相比这下，有明显拟交感活性的吲哚洛尔仅降低10%[9]，该差异归结于药物对肢体肌肉血流量的影响不同所致。β受体阻滞剂严重影响脂类代谢，大大增加了动脉弱样硬化的发生率。相反，α受体阻滞剂，如三哌唑嗪已被证实对提高胰岛素敏感性有积极作用，长期应用可提高高密度脂蛋白，对预防冠心病有一定保护作用。
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2.3 钙通道阻滞剂(CCB)
目前大多数资料显示，CCB对控制血糖和脂质代谢有促进作用。国内林金秀等[10]证实，长效CCB可显著改善IR病人的胰岛素敏感性，其机制为：(1)胰岛素分泌是钙依赖性，钙拮抗剂抑制钙离子跨膜内流，降低胰鸟素敏感性；(2)钙拮抗剂扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高机体胰岛素受体前水平对胰岛素的敏感性，从而改善了周围组织对葡萄糖的利用，增加胰岛素的敏感性。长效CCB半衰期长，足以维持24小时有效治疗浓度，对胰岛素敏感性的影响可能是改善周围组织对葡萄糖的利用大于抑制钙离子跨膜内流，其净效应是增加胰岛素敏感性。有学者还发现，短效CCB对胰岛素的作用恰好相反，认为可能是因释放形式不同而对交感神经系统影响的不同而引起。
2.4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
ACEI能部分改善IP，且无明显副作用。大量实验证实，大多数ACEI有利于提高胰岛素敏感性和控制血糖，对高血压病人使用利尿剂造成的糖耐量损害起保护作用，并将其对血脂的不良代谢反应降低到最低程度。高血压肾衰患者因存在明显IR，故常提倡ACEI与利尿剂合用。目前ACEI改善IR的机制不明确，但ACEI产生的三个效应被认为是对葡萄糖转运、摄取有帮助的。(1)扩张血管[11]。(2)拮抗RAS。(3)升高激肽水平。此外，ACEI对脂类代谢无副作用，并降低血浆甘油三酯及低密度脂蛋白。资料显示，ACEI所致胰岛素敏感度的提高与甘油三酯水平的下降是平行的[12]。
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2.5 AngⅡ受体拮抗剂
迄今大多数资料显示，AngⅡ受体拮抗剂Losartan是治疗心血管疾病具有良好疗效的一类新药，在抗高血压疗效方面至少与ACEI相同；而Losartan对IR的影响这方面报道不多，且颇有争议。Moan等[13]观察到高血压病患者以Losartan 50mg/d治疗，6周后胰岛素敏感指数提高27%，伴随血浆去甲肾上腺素水平下降40%，推测Losartan是通过降低交感神经兴奋性来提高胰岛素敏感性。Paolise等[14]提出，Losartan扩张血管、增加骨骼肌血流对葡萄糖摄取有促进作用；Lerch等[15]则认为，Losartan不论短期或长期治疗均不改变胰岛素敏感性。
众多研究证实，抗高血压药物可显著降低脑血管事件发生率，然而其对冠心病的预防却令人失望，这与抗高血压药物不能显著改善甚至恶化IR有关[16]。因此，在选择抗高血压药物时，不仅要有理想的降压效果，保护靶器官，还需考虑对IR的影响。
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参考文献
1 Lithell H.Nephrol Dial Transplant,1995;10:589～891
2 Beaufils M.J Cardiovasc Pharmacol,1992;19(suppl 6):S33～S38
3 Passa P.H orm Res,1992;39(1-2):33-38
4 Hanso et al.J Cardiovasc Pharmacol,1990;15(suppl):S46～S50
5 MRC Working Party,BMJ,1992;304:405～412
6 Ramsay LE et al.J Cardiovasc Pharmacol,1992;20(suppl 11):S49～S54
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7 Drainin B et al.Diabest,1987;36:174～178
8 Sawicki PT et al.J Cardiovasc Pharmacol,1992;20(suppl11):S45～S49
9 Lithel H et al.Blood Prees,1992;1:92～101
10 林金秀等，中华内科杂志，1998;78:200～202
11 Andrew D et al.J Endocrinol Metab,1996;81:1303～1306
12 Leonetti G et al.Drugs,1995;49(4):516～535
13 Moan A et al.J Hun Hypertens,1995;9(suppl 5):S45～S50
14 aolise G et al.J Hun Hypertens,1997;11(5):307～312
15 Lerch M et al. J Cardiovasc Pharmacol,1998;31(4):576～580
16 Sanjay B et al.Cardiovasc Res,1996;(3):212～221, 百拇医药
第一军医大学南方医院心内科(510515) 李淑梅 钟世顺(综述) 吴平生(审校)
摘 要 胰岛素抵抗与高血压的发生、发展密切相关。根据抗高血压药物对胰岛素抵抗状态的影响，对抗高血压药物的临床应用提出了新的要求。
关键词：胰岛素抵抗 高血压 抗高血压药物
胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是指机体对一定量的胰岛素的生物学效应低于预计正常水平，即胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面受损，机体代偿性分泌过多的胰岛素产生高胰岛素血症，以控制血糖水平。现有资料显示，在50%的高血压病人中存在IR[1]。IR已成为高血压的病因之一，抗高血压药物对IR的影响也成为人们日益关注的热点问题。
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1 IR在高血压发生、发展的作用机制
1.1 提高交感神经活性
已有研究表明，输注胰岛素可导致剂量依赖性的循环中去甲肾上腺素水平明显提高，提示胰岛素对去甲肾上腺素的生成有促进作用。进一步研究证明，胰岛素可使cAMP依赖性蛋白激酶、胰岛素受体酪氨酸激酶、酪氨酸羟化酶等物质磷酸化和去磷酸化，其中酪氨酸羟化酶是去甲肾上腺素合成过程中的限速酶，因而胰岛素水平升高，可使血中去甲肾上腺素水平升高。去甲肾上腺素可直接作用于血管、心脏、肾脏致高血压。此外，交感肾上腺素和肾素-血管紧张素(RAS)间具有重要的双向联系，肾上腺系统活动增强，促进肾素分泌致血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)增加，并协同胰岛素对内皮素缩血管效应的增敏性，提高外周血管张力[2]。
1.2 促进细胞内钙潴留
不少学者发现IR病人不明原因的细胞膜磷脂酸含量改变，降低胰岛素刺激Ca2+-ATPase的活性及钙调素与Ca2+-ATPase的结合反应能力，认为这可能是细胞内钙增加的重要原因。胰岛素还是影响许多跨膜离子交换系统，包括刺激Na+、-K+、-ATPase、Na+、-H+对向逆转和Na+-Ca2+交换系统，导致细胞内钙潴留加重和pH值上升[3]。细胞内钙离子水平升高，增加血管平滑肌的张力，提高去甲肾上腺素、AngⅡ的加压作用。长期作用后细胞内碱性化，刺激胰岛素样生长因子的释放，加速平滑肌细胞的增殖，促进动脉弱样硬化、加速平滑肌细胞的增殖，促进动脉弱样硬化、血管顺应性降低、外周阻力升高引起高血压。
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1.3 抗尿钠排泄
Defronzo实验发现，年轻健康人静脉滴注胰岛素30～60分钟时出现尿钠排泄下降，直至达到高峰时尿钠清除率下降约50%，提示胰岛素有直接促钠潴留作用。目前认为胰岛素抗尿钠排泄的可能机制：(1)促进Na+-K+-ATPase基因表达和激活该酶作用。胰岛素可以通过使受体自身磷酯化促进诸多蛋白如：Na+-K+-ATPasemRNA的转录活化。而Na+-K+-ATPase活性升高可使钠在血浆中潴留。胰岛素的这种作用发生于肾脏远曲及近曲小管的上皮细胞，使钠重吸收增加。(2)降低利钠激素的分泌。胰岛素提高交感神经活性，增加了肾脏滤过压及降低心房压。心房压降低，命名利钠激素生成减少；且由于利钠激素的作用及活性与肾小球滤过呈负相关，滤过压增大，利钠激素活性下降得更明显。因此，胰岛素阻止尿钠排泄，提高血钠浓度，增加循环血浆容量，促使血压升高。
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由此看来，IR是高血压的一个独立危险因素，抗高血压治疗对减少高血压并发症、降低死亡率和改善IR有密切关系。
2 抗高血压药物与IR
2.1 利尿剂
对于高血压心衰病人，因存在水钠潴留，可选用利尿剂。然而，Hanso等[4]发现，高血压病人使用双氨克尿噻11个月后，其胰岛素敏感指数下降约16%。MRC[5]研究表明，轻度高血压患者以苄氟噻嗪(10mg/d)治疗，糖耐量损害发生率为9.1%/1000，而安慰剂对照组仅2.5/1000，提示利尿剂有损于糖耐量，糖耐量的轻度损害，可显著增加冠心病发生的危险性。有学者提出在利尿剂治疗早期(尤其1～3个月内)，糖耐量的损害就已发生，但停药后糖耐量可逆转[6]。小剂量的利尿剂(如：苄氟噻嗪1.25mg)并不能损害糖耐量。非保钾类利尿剂对血糖代谢作用大致相同，如今尚无保钾剂损害糖耐量的报道，故有理由认为，噻嗪类利尿剂引起的低钾血症降低了B细胞敏感性、抑制胰岛素分泌是造成糖耐量损害的一个重要原因。短期或长期的实验发现，使用利尿剂后血浆甘油三酯水平升高，由于甘油三酯与葡萄糖竞争进入细胞内，干扰胰岛素在周围组织中与受体结合，降低胰岛素的生物学效应而加重IR。
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2.2 肾上腺素受体阻滞剂
由于高血压患者对去甲肾上腺素反应增强，故常使用β受体阻滞剂抗高血压治疗，降低交感神经活性。但Drainin等[7]报道，以β受体阻滞剂治疗的高血压病人，5年内糖尿病发生率高于安慰剂对照组2～3倍 ，若与利尿剂合用则高达6～7倍。目前大多数学者均认同β受体阻滞对糖耐量有轻度损害，其在降低血压及心输出量的同时，血管发生代偿收缩，血流下降，IR增强。Sawicki等[8]认为，β受体阻滞剂降低胰岛素敏感性与其增加体重有关，因为脂肪细胞的肥大或增生使胰岛素受体数目减少和活性降低。β受体阻滞剂加重IR的程度因其是否有拟交感活性而异。无拟交感活性药物普奈洛尔降低胰岛素敏感性达32%。相比这下，有明显拟交感活性的吲哚洛尔仅降低10%[9]，该差异归结于药物对肢体肌肉血流量的影响不同所致。β受体阻滞剂严重影响脂类代谢，大大增加了动脉弱样硬化的发生率。相反，α受体阻滞剂，如三哌唑嗪已被证实对提高胰岛素敏感性有积极作用，长期应用可提高高密度脂蛋白，对预防冠心病有一定保护作用。
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2.3 钙通道阻滞剂(CCB)
目前大多数资料显示，CCB对控制血糖和脂质代谢有促进作用。国内林金秀等[10]证实，长效CCB可显著改善IR病人的胰岛素敏感性，其机制为：(1)胰岛素分泌是钙依赖性，钙拮抗剂抑制钙离子跨膜内流，降低胰鸟素敏感性；(2)钙拮抗剂扩张血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高机体胰岛素受体前水平对胰岛素的敏感性，从而改善了周围组织对葡萄糖的利用，增加胰岛素的敏感性。长效CCB半衰期长，足以维持24小时有效治疗浓度，对胰岛素敏感性的影响可能是改善周围组织对葡萄糖的利用大于抑制钙离子跨膜内流，其净效应是增加胰岛素敏感性。有学者还发现，短效CCB对胰岛素的作用恰好相反，认为可能是因释放形式不同而对交感神经系统影响的不同而引起。
2.4 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)
ACEI能部分改善IP，且无明显副作用。大量实验证实，大多数ACEI有利于提高胰岛素敏感性和控制血糖，对高血压病人使用利尿剂造成的糖耐量损害起保护作用，并将其对血脂的不良代谢反应降低到最低程度。高血压肾衰患者因存在明显IR，故常提倡ACEI与利尿剂合用。目前ACEI改善IR的机制不明确，但ACEI产生的三个效应被认为是对葡萄糖转运、摄取有帮助的。(1)扩张血管[11]。(2)拮抗RAS。(3)升高激肽水平。此外，ACEI对脂类代谢无副作用，并降低血浆甘油三酯及低密度脂蛋白。资料显示，ACEI所致胰岛素敏感度的提高与甘油三酯水平的下降是平行的[12]。
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2.5 AngⅡ受体拮抗剂
迄今大多数资料显示，AngⅡ受体拮抗剂Losartan是治疗心血管疾病具有良好疗效的一类新药，在抗高血压疗效方面至少与ACEI相同；而Losartan对IR的影响这方面报道不多，且颇有争议。Moan等[13]观察到高血压病患者以Losartan 50mg/d治疗，6周后胰岛素敏感指数提高27%，伴随血浆去甲肾上腺素水平下降40%，推测Losartan是通过降低交感神经兴奋性来提高胰岛素敏感性。Paolise等[14]提出，Losartan扩张血管、增加骨骼肌血流对葡萄糖摄取有促进作用；Lerch等[15]则认为，Losartan不论短期或长期治疗均不改变胰岛素敏感性。
众多研究证实，抗高血压药物可显著降低脑血管事件发生率，然而其对冠心病的预防却令人失望，这与抗高血压药物不能显著改善甚至恶化IR有关[16]。因此，在选择抗高血压药物时，不仅要有理想的降压效果，保护靶器官，还需考虑对IR的影响。
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参考文献
1 Lithell H.Nephrol Dial Transplant,1995;10:589～891
2 Beaufils M.J Cardiovasc Pharmacol,1992;19(suppl 6):S33～S38
3 Passa P.H orm Res,1992;39(1-2):33-38
4 Hanso et al.J Cardiovasc Pharmacol,1990;15(suppl):S46～S50
5 MRC Working Party,BMJ,1992;304:405～412
6 Ramsay LE et al.J Cardiovasc Pharmacol,1992;20(suppl 11):S49～S54
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7 Drainin B et al.Diabest,1987;36:174～178
8 Sawicki PT et al.J Cardiovasc Pharmacol,1992;20(suppl11):S45～S49
9 Lithel H et al.Blood Prees,1992;1:92～101
10 林金秀等，中华内科杂志，1998;78:200～202
11 Andrew D et al.J Endocrinol Metab,1996;81:1303～1306
12 Leonetti G et al.Drugs,1995;49(4):516～535
13 Moan A et al.J Hun Hypertens,1995;9(suppl 5):S45～S50
14 aolise G et al.J Hun Hypertens,1997;11(5):307～312
15 Lerch M et al. J Cardiovasc Pharmacol,1998;31(4):576～580
16 Sanjay B et al.Cardiovasc Res,1996;(3):212～221, 百拇医药