细胞间粘附分子-1与心功能不全的临床意义
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国外医学心血管疾病分册 2000年第27卷第1期
细胞间粘附分子-1与心功能不全的临床意义
第三军医大学新桥医院心内科(400037) 黄 岚(综述) 祝善俊(审校)
摘 要 近年来越来越多的研究发现，细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)在介导并参与心肌细胞坏死过程中起着关键作用，ICAM-1抗体治疗能减少坏死心肌细胞数量，从而减轻充血性心力衰弱、心肌梗死程度，本文就此内容作一简要综述。
关键词：细胞间粘附分子-1 心功能不全 心肌细胞坏死
1 ICAM-1的生物学特性
ICAM-1为一种细胞粘附分子，属免疫球蛋白超家族成员，分为还原型与非还原型，其分子量均为90kD，是一种细胞表面跨膜蛋白抗原，广泛分布于各组织细胞表面，可激活T细胞、内皮细胞、成纤维细胞、组织巨噬细胞等。其配体为LFA-1(CD11/CD18)，在细胞相互作用中呈对应协同粘连，LFA-1主要分布在中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞等方面。当ICAM-1与LFA-1粘连后，可发生以下几种生物学效应：(1)参与细胞毒性T细胞(CTL)、NK细胞介导的杀伤过程。(2)参与辅助性T细胞的功能，引发机体的抗体应答。(3)参与中性粒细胞及单核细胞介导的ADCC作用。(4)参与淋巴细胞与基质细胞的相互作用。因此，ICAM-1促进炎症部位的粘连性，控制肿瘤恶化和转移以及调节机体免疫反应中起重要作用。
, 百拇医药
2 心肌细胞表达ICAM-1及调控机制
心肌细胞在正常情况下仅表达极少量ICAM-1，用普通的免疫学方法可能检测不出。但在某些病理因素刺激下如：心脏遭受致命性损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及TNF-α等细胞因子作用下，心肌细胞膜表面ICAM-1量可成倍增加[1]。急性心肌炎、慢性缺血性心脏病、扩张型心脏病等心衰病人心肌组织ICAM-1含量较正常人明显升高，不论何种病因引起的心衰，心脏慢性炎症均可导致心肌结构与功能破坏，诱发并加重心衰，以ICAM-1为代表的细胞粘附分子可作为监测心力衰竭患者血浆ICAM-1水平升高，且与病情呈正比[3]。Julian等[4]发现，正常情况下鼠多种器官均有不等量ICAM-1表达，其中肺脏表达量最高，其次是心脏、胸腺、睾丸和骨骼肌。注射内毒素后，上述器官ICAM-1表达量均升高，9～12小时达高峰，表达量最高的为心脏和骨骼肌。Siunichiro等[1]以高血压大鼠为研究对象，利用双核素标记抗体技术检测ICAM-1，发现高血压大鼠在通常情况下仅表达少量ICAM-1，其中心脏表达量略高于胃、骨骼肌、脑，经TNF-α或脂多糖(LPS)处理后，各器官ICAM-1表达量剂量依赖性升高，以心脏最明显。近年来，一些实验研究细胞因子调控心肌细胞表达ICAM-1的分子生物学机制，发现ICAM基因启动子有一序列，该序列可被NF-κB/rel及AP-1转录因子家庭识别，同时亦是细胞因子和脂多糖诱导ICAM表达所必须。Northern杂交及免疫学检测发现，心肌细胞经IL-1β与TNF-α刺激后呈剂量依赖性表达ICAMmRNA及蛋白质。预先给予核转录因子NF-κB抑制剂PDTC可抑制上述细胞因子的作用。ICAM合成的细胞内信号转导包括第二信使蛋白激酶C(PKC)、cAMP、Ca2+及蛋白酶活化。除转录因子NF-κB、AP-1与细胞内第二信使外，细胞催还存在着其他转录因子及转录后调控机制，有待于进一步研究[5]。
, 百拇医药
3 ICAM-1介导心肌细胞坏死机制
ICAM-1致心肌细胞坏死效应，加重心功能不全是通过中性粒细胞实现的。心肌细胞在缺氧、细胞因子等因素作用下，细胞膜表面生成大量ICAM-1，ICAM-1的配体LFA-1(CD11/CD18)分布在中性粒细胞膜表面，这一对粘附分子的结合促成心肌细胞与中性粒细胞粘附，继而中性粒细胞发挥细胞毒活性(释放溶细胞物质如：穿孔素等)致心肌细胞坏死。有关ICAM-1与中性粒细胞介导的组织损伤可通过两方面证实：(1)ICAM-1抗体能有效阻止或减轻急性、慢性炎症所致的组织实质性损伤。(2)表达ICAM-1缺陷的突变型鼠能抵内毒引起的器官功能紊乱与致死性损害[6]。
Wayne等[7]发现犬心肌细胞与中性粒细胞在正常情况下很少粘附，但经TNF-α刺激后，其粘附能力大大加强。当加入ICAM-1抗体后，这种粘附效应几乎被阻断，表明心肌细胞与中性粒细胞粘附是依赖ICAM-1的。在有进行性系统性硬化症患者(progres sive systemic sclersosis)的尸检中发现，心肌组织有大量NK、CTL等杀伤组织浸润，并释放溶细胞物质穿孔素，心肌细胞亦大量表达ICAM-1[8]。扩张型心肌病患者的心肌组织也有类似现象[9]。Youker等[10]证实心肌细胞缺氧1小时，再灌注3小时后，ICAM-1表达增强，可与趋化因子如：酵母多糖活化血清(ZAS)活化的中性粒细胞粘附，CD18抗体及ICAM-1抗体能完全阻断这种粘附效应，并指出心肌细胞与中性粒细胞粘附可致心肌细胞坏死，故具有病理意义。在缺血再灌注损伤方面，有实验研究证实，对兔、犬系统性给予ICAM-1抗体，可缩小动物心肌梗塞面积达50%；用抗体抑制中性粒细胞活性或将中性粒细胞从血液中分离出，明显减少了缺血再灌注后心肌梗死面积。Yoshinort等[11]发理患柯萨奇B3病毒心肌炎的鼠，心肌细胞有明显ICAM-1表达，心肌组织内NK细胞及CTL浸润，释放细胞毒物质，引起心肌细胞坏死。当静脉给予ICAM-1抗体后，心脏炎症细胞浸润减轻，坏死心肌细胞数量减少，心肌炎好转，证实了ICAM-1在心肌组织损伤中的关键作用，同时对抗免疫治疗急性病毒性心肌炎提供了实验依据。Carltor等[12]将人ICAM-1基因转染至中华仓鼠细胞，该细胞野生型不表达ICAM-1，将野生型与转染型细胞与活化的中性粒细胞一起培养，利用特异性铬[5]释放率检测细胞毒活性，发现转染细胞的细胞毒现象十分明显。Paul等[13]证实心肌梗死犬静脉内给予anti-Mol(一种ICAM-1配体的抗体)能使心肌梗死面积缩小，而anti-Mol组与对照组比较，血流动力指标无明显差异。由此可见，中性粒细胞在心肌组织损伤过程中有重要的病理意义，而ICAM-1是中性粒细胞游走、聚集、发挥细胞毒作用不可缺少的物质。
, 百拇医药
4 抗粘附分子治疗与心肌保护
凡能阻止心肌细胞与中性粒细胞粘附的措施均能不同程度地减少坏死心肌细胞数量，达到心肌保护的目的。最常见的是针对心肌细胞的ICAM-1抗体和针对中性粒细胞的LFA-1抗体治疗均能有效地保护心肌，改善心功能。近来人们发现敲除ICAM基因鼠能有效防止急、慢性炎症所致的组织损伤[14]。岩藻塘的同聚体fucoidin不仅能阻碍白细胞滚动，而且能抑制白细胞的粘附能力[15]。有报道雌激素能减轻鼠心肌坏死程度，降低髓过氧化酶活性，减少心肌细胞ICAM-1产生[16]。Panes等[17]发现黄酮类药的Apigenin能抑制TNF-α诱导的ICAM-1表达，对ICAM-1基础水平同的器官尤为明显。
参考文献
1 Siunichiro K et al.Hypertension,1997;29:683～689
, 百拇医药
2 Devanx B et al.Eur Heart J,1997;18:470～479
3 Tsutamoto T.Am J Cardiol,1995;76(11):803～808
4 Julian P et al.Am J Physiol,1995;269:H1955～H1964
5 Rachid K et al.Cire Res,1998;82:576～886
6 Kukielka G et al.J Clin Invest,1993;92:1504～1516
7 Wayne SJ.Clin Invest,1991;88:1216～1223
8 Takahashi N et al.Jpn Cire J,1999;63(1):68～72
, 百拇医药
9 Seko Y et al.J Clin Invest,1995;96(2):1035～1041
10 Youker K et al.J Clin Invet,1992;89:602～609
11 Yoshinori S et al.J Clin Invest,1993;91:1327～1336
12 Carltor C et al.Surgery,1995;118:171～176
13 Paul J et al.Circulation,1990;81:226～237
14 Xu H et al.J Exp Med,1994;480:95～109
15 Kubes P et al.J Clin Invest,1995;2510～2519
16 Squadrito F et al.Eur J Pharmacol,1997;335(2-3):185～192
17 Panes J et al.Microcirculation,1996;393):279～286, 百拇医药
第三军医大学新桥医院心内科(400037) 黄 岚(综述) 祝善俊(审校)
摘 要 近年来越来越多的研究发现，细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)在介导并参与心肌细胞坏死过程中起着关键作用，ICAM-1抗体治疗能减少坏死心肌细胞数量，从而减轻充血性心力衰弱、心肌梗死程度，本文就此内容作一简要综述。
关键词：细胞间粘附分子-1 心功能不全 心肌细胞坏死
1 ICAM-1的生物学特性
ICAM-1为一种细胞粘附分子，属免疫球蛋白超家族成员，分为还原型与非还原型，其分子量均为90kD，是一种细胞表面跨膜蛋白抗原，广泛分布于各组织细胞表面，可激活T细胞、内皮细胞、成纤维细胞、组织巨噬细胞等。其配体为LFA-1(CD11/CD18)，在细胞相互作用中呈对应协同粘连，LFA-1主要分布在中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、T淋巴细胞等方面。当ICAM-1与LFA-1粘连后，可发生以下几种生物学效应：(1)参与细胞毒性T细胞(CTL)、NK细胞介导的杀伤过程。(2)参与辅助性T细胞的功能，引发机体的抗体应答。(3)参与中性粒细胞及单核细胞介导的ADCC作用。(4)参与淋巴细胞与基质细胞的相互作用。因此，ICAM-1促进炎症部位的粘连性，控制肿瘤恶化和转移以及调节机体免疫反应中起重要作用。
, 百拇医药
2 心肌细胞表达ICAM-1及调控机制
心肌细胞在正常情况下仅表达极少量ICAM-1，用普通的免疫学方法可能检测不出。但在某些病理因素刺激下如：心脏遭受致命性损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及TNF-α等细胞因子作用下，心肌细胞膜表面ICAM-1量可成倍增加[1]。急性心肌炎、慢性缺血性心脏病、扩张型心脏病等心衰病人心肌组织ICAM-1含量较正常人明显升高，不论何种病因引起的心衰，心脏慢性炎症均可导致心肌结构与功能破坏，诱发并加重心衰，以ICAM-1为代表的细胞粘附分子可作为监测心力衰竭患者血浆ICAM-1水平升高，且与病情呈正比[3]。Julian等[4]发现，正常情况下鼠多种器官均有不等量ICAM-1表达，其中肺脏表达量最高，其次是心脏、胸腺、睾丸和骨骼肌。注射内毒素后，上述器官ICAM-1表达量均升高，9～12小时达高峰，表达量最高的为心脏和骨骼肌。Siunichiro等[1]以高血压大鼠为研究对象，利用双核素标记抗体技术检测ICAM-1，发现高血压大鼠在通常情况下仅表达少量ICAM-1，其中心脏表达量略高于胃、骨骼肌、脑，经TNF-α或脂多糖(LPS)处理后，各器官ICAM-1表达量剂量依赖性升高，以心脏最明显。近年来，一些实验研究细胞因子调控心肌细胞表达ICAM-1的分子生物学机制，发现ICAM基因启动子有一序列，该序列可被NF-κB/rel及AP-1转录因子家庭识别，同时亦是细胞因子和脂多糖诱导ICAM表达所必须。Northern杂交及免疫学检测发现，心肌细胞经IL-1β与TNF-α刺激后呈剂量依赖性表达ICAMmRNA及蛋白质。预先给予核转录因子NF-κB抑制剂PDTC可抑制上述细胞因子的作用。ICAM合成的细胞内信号转导包括第二信使蛋白激酶C(PKC)、cAMP、Ca2+及蛋白酶活化。除转录因子NF-κB、AP-1与细胞内第二信使外，细胞催还存在着其他转录因子及转录后调控机制，有待于进一步研究[5]。
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3 ICAM-1介导心肌细胞坏死机制
ICAM-1致心肌细胞坏死效应，加重心功能不全是通过中性粒细胞实现的。心肌细胞在缺氧、细胞因子等因素作用下，细胞膜表面生成大量ICAM-1，ICAM-1的配体LFA-1(CD11/CD18)分布在中性粒细胞膜表面，这一对粘附分子的结合促成心肌细胞与中性粒细胞粘附，继而中性粒细胞发挥细胞毒活性(释放溶细胞物质如：穿孔素等)致心肌细胞坏死。有关ICAM-1与中性粒细胞介导的组织损伤可通过两方面证实：(1)ICAM-1抗体能有效阻止或减轻急性、慢性炎症所致的组织实质性损伤。(2)表达ICAM-1缺陷的突变型鼠能抵内毒引起的器官功能紊乱与致死性损害[6]。
Wayne等[7]发现犬心肌细胞与中性粒细胞在正常情况下很少粘附，但经TNF-α刺激后，其粘附能力大大加强。当加入ICAM-1抗体后，这种粘附效应几乎被阻断，表明心肌细胞与中性粒细胞粘附是依赖ICAM-1的。在有进行性系统性硬化症患者(progres sive systemic sclersosis)的尸检中发现，心肌组织有大量NK、CTL等杀伤组织浸润，并释放溶细胞物质穿孔素，心肌细胞亦大量表达ICAM-1[8]。扩张型心肌病患者的心肌组织也有类似现象[9]。Youker等[10]证实心肌细胞缺氧1小时，再灌注3小时后，ICAM-1表达增强，可与趋化因子如：酵母多糖活化血清(ZAS)活化的中性粒细胞粘附，CD18抗体及ICAM-1抗体能完全阻断这种粘附效应，并指出心肌细胞与中性粒细胞粘附可致心肌细胞坏死，故具有病理意义。在缺血再灌注损伤方面，有实验研究证实，对兔、犬系统性给予ICAM-1抗体，可缩小动物心肌梗塞面积达50%；用抗体抑制中性粒细胞活性或将中性粒细胞从血液中分离出，明显减少了缺血再灌注后心肌梗死面积。Yoshinort等[11]发理患柯萨奇B3病毒心肌炎的鼠，心肌细胞有明显ICAM-1表达，心肌组织内NK细胞及CTL浸润，释放细胞毒物质，引起心肌细胞坏死。当静脉给予ICAM-1抗体后，心脏炎症细胞浸润减轻，坏死心肌细胞数量减少，心肌炎好转，证实了ICAM-1在心肌组织损伤中的关键作用，同时对抗免疫治疗急性病毒性心肌炎提供了实验依据。Carltor等[12]将人ICAM-1基因转染至中华仓鼠细胞，该细胞野生型不表达ICAM-1，将野生型与转染型细胞与活化的中性粒细胞一起培养，利用特异性铬[5]释放率检测细胞毒活性，发现转染细胞的细胞毒现象十分明显。Paul等[13]证实心肌梗死犬静脉内给予anti-Mol(一种ICAM-1配体的抗体)能使心肌梗死面积缩小，而anti-Mol组与对照组比较，血流动力指标无明显差异。由此可见，中性粒细胞在心肌组织损伤过程中有重要的病理意义，而ICAM-1是中性粒细胞游走、聚集、发挥细胞毒作用不可缺少的物质。
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4 抗粘附分子治疗与心肌保护
凡能阻止心肌细胞与中性粒细胞粘附的措施均能不同程度地减少坏死心肌细胞数量，达到心肌保护的目的。最常见的是针对心肌细胞的ICAM-1抗体和针对中性粒细胞的LFA-1抗体治疗均能有效地保护心肌，改善心功能。近来人们发现敲除ICAM基因鼠能有效防止急、慢性炎症所致的组织损伤[14]。岩藻塘的同聚体fucoidin不仅能阻碍白细胞滚动，而且能抑制白细胞的粘附能力[15]。有报道雌激素能减轻鼠心肌坏死程度，降低髓过氧化酶活性，减少心肌细胞ICAM-1产生[16]。Panes等[17]发现黄酮类药的Apigenin能抑制TNF-α诱导的ICAM-1表达，对ICAM-1基础水平同的器官尤为明显。
参考文献
1 Siunichiro K et al.Hypertension,1997;29:683～689
, 百拇医药
2 Devanx B et al.Eur Heart J,1997;18:470～479
3 Tsutamoto T.Am J Cardiol,1995;76(11):803～808
4 Julian P et al.Am J Physiol,1995;269:H1955～H1964
5 Rachid K et al.Cire Res,1998;82:576～886
6 Kukielka G et al.J Clin Invest,1993;92:1504～1516
7 Wayne SJ.Clin Invest,1991;88:1216～1223
8 Takahashi N et al.Jpn Cire J,1999;63(1):68～72
, 百拇医药
9 Seko Y et al.J Clin Invest,1995;96(2):1035～1041
10 Youker K et al.J Clin Invet,1992;89:602～609
11 Yoshinori S et al.J Clin Invest,1993;91:1327～1336
12 Carltor C et al.Surgery,1995;118:171～176
13 Paul J et al.Circulation,1990;81:226～237
14 Xu H et al.J Exp Med,1994;480:95～109
15 Kubes P et al.J Clin Invest,1995;2510～2519
16 Squadrito F et al.Eur J Pharmacol,1997;335(2-3):185～192
17 Panes J et al.Microcirculation,1996;393):279～286, 百拇医药