原发性与继发性高血压的心肌纤维化及ACEI对其的作用机制
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国外医学心血管疾病分册 2000年第27卷第1期
原发性与继发性高血压的心肌纤维化及ACEI对其的作用机制
上海第二医科大学附属瑞金医院心脏科(200025) 于学军(综述) 戚文航(审校)
摘 要 在原发性与继发性高血压中，心肌纤维化的发生与发展存在很大的差异。本文试图从其病理变化、发病过程及发病机制上对这些差异进行阐明，并对ACEI预防和逆转心肌纤维化的作用机制作进一步的探讨。
关键词：高血压 心肌纤维化 血管紧张素转换酶抑制剂
高血压心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)不但使心室僵硬度增加，心脏功能减退，而且可导致心肌缺血和心源性猝死，已引起基础和临床工作者的高度重视。原发性高血压(essential hypertension，EHT)和继发性高血压(ssecondary hypertension，SHT)在MF的病变程度、演变过程和发病机制方面并不完全相同，且可呈现与心室肥厚(ventricular hypertropjy，VH)分离的状态。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)作为一线抗高血压药物，对预防和逆转MF的有重要作用[1]。但其作用机制，尤其是对EHT中MT的作用机制，还有很大的争议[2,3]。
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1 MF的病理变化和演变过程[4]
最初是通过二肾一夹(2K1C)等继发性高血压的动物模型获得MF的病理变化。有学者认为，MF可分为反应纤维化和修复性纤维化，两者的区别就在于有无心肌细胞坏死和替代性疤痕的出现。在2K1C等肾性高血压模型中，MF有较明显的病理演变过程。(1)形成前期：发生在4周以内，主要病理改变为间质水肿、血管通透性增加、胶原代谢增强和心肌细胞变性、坏死。(2)反应性纤维化阶段：约在病变4～12周左右，病理观察主要以间质性纤维化和血管周围纤维化为主。(3)修复性纤维化阶段：一般在病变12周以后，主要表现为心肌细胞坏死和替代性疤痕的出现，并可有心脏功能的异常。在EHT，尤其是SHR动物模型，与上述典型的病理改变并不完全相同，主要表现在：(1)缺少典型的MF形成前期阶段。有人观察到，SHR在出生不久即有心脏羟脯氨酸含量增加，而未观察到心肌变性坏死的表现。(2)主要以间质及血管周围纤维化为主，且持续时间长。(3)心肌细胞变性、坏死的数量较少，程度较轻。Brilla等[5]报道在高血压大鼠的心肌内，不但有效原合成的增加，还有分解代谢的降低，提示MF的形成是两者动态平衡被打破的结果。在EHT和SHT中，影响胶原代谢的因素并不完全相同，从而导致了两者病理变化和演变过程的差异。
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2 MF的致病因子、抗病因子及相互关系
2.1 历史演变
最初认为左室肥厚(LVH)和MF是心脏对血压增高的代偿反应。但后来发现，临床上引起血压增高和LVH的疾病，MF的程度并不相同。在一些SHT，尽管有LVH，但并MF的发生。而另一些高血压如醛固酮增多症和EHT，则LVH和MF同时发生。为了更精确地探讨其发病过程和发病机理，人们便应用各动物模型，如二肾一夹、肾下主动脉钳夹、食饲醛固酮(Aldo)或去氧皮质酮(DOCA)及转基因动物等进行研究，通过这些模型发现：(1)凡能引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，引起血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和(或)Aldo增高者，或直接应用Aldo或DOCA的动物，左、右室均可出现MF。而无RAAS激活者，则无MF[6]。(2)应用大剂量(有降压作用)和小剂量(无降压作用)的ACEI或Aldo受体拮抗剂安体舒通，可不同程度地预防和逆转MF[7]。(3)应用单纯降压药物肼苯哒嗪，虽血压可降至正常，但并不能预防和逆转LVH和MF[8]。由此得出结论：循环中RAAS激活，AngⅡ和Aldo水平增高是导致MF的主要原因，而ACEI和Aldo受体拮抗剂预防和逆转MF的主要机制是减少AngⅡ的产生和拮抗Aldo的作用。
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2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
2.2.1 RAAS的代谢途径及生物学作用[9]
现已发现，RAAS的代谢途径并非如原来发现的那样单一，其活性物质也并非一种(如图)。既往认为，AngⅡ是RAAS中起主要生物学效应的物质。但近来发现，RAAS中的的另一重要活性物质为Ang(1-7)[10]，它可使BK、NO、PGI2生成增加，扩张血管，降低血压，抑制LVH和MF的发生，因而有很强的拮抗AngⅡ的作用，在血管内皮和平滑肌细胞中，均存在生成Ang(1-7)所需要的酶[11]。
2.2.2 心脏内局部RAAS 除了循环中的RAAS外，许多组织和器官内存在相对独立的局部RAAS，通过自分泌和旁发泌在局部发挥其生物学效应。在人和许多哺乳类动物，心脏内存在多条生成AngⅡ的途径(如图)[11]，主要为ACE和chymase途径。
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肾素-血管紧张素系统代谢示意图
Renin：肾素 AGT：血管紧张素原 Ang：血管紧张素 ACE：血管紧张素转换酶 Chymase：胃促胰酶 NEP：中性末端肽酶 CAGE：抑糜素敏感性血管紧张素生成酶 PCP：脯氨酰羧基肽 Apase：氨基蛋白酶 PE：脯氨酰末端肽酶
2.3 血管内皮及内皮衍生因子
以血管内皮的内分泌功能研究，证明了内皮细胞的完整对平滑肌细胞增生的抑制作用。同样，冠脉血管内皮也可调节心肌细胞和心肌成纤维细胞的代谢，影响LVH和MF的过程。更重要的是，内皮及其它细胞所分泌的活性物质，尤其是互相拮抗的几个系统，如AngⅡ-BK系统，ET-NO系统及PDGF、TXA2-PGI2系统，对MF的发生与转归起关键性的作用。现已证实，ET具有明显的致MF作用，而BK、NO和PGI2则可抑制MF的发生[12,13]。在SHT，平衡的打破是由于循环中AngⅡ和(或)Aldo的增加，而在EHT，则主要为心脏内局部代谢的异常[14,15]。
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3 ACEI预防和逆转MF的作用机制
通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。在SHT，ACEI抑制循环中AngⅡ的生成则发挥其抗MF作用的观点比较肯定，亦有其他因素参与[16]。在EHT中，ACEI主要作用于局部，且其抗AngⅡ的作用不是唯一的，甚至不是主要的。实验显示，联合应用ACEI和BK受体拮抗剂Icatibant食饲SHR，ACEI的抗MF作用消失[16]。因此，ACEI的抗MF作用还应包括：(1)抑制BK的降解，使其浓度增高，进而激活NO、PGI2系统[2,3]。(2)抑制Ang(1-7)的降解，增加其抗AngⅡ及促进NOPGI2等生成的作用[13]。已有实验证实，食饲ACEI的SHR，其血液中Ang(1-7)的浓度增高25～50倍[17]。
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EHT是一种多基因疾病，病因是多方面的，这是它与SHT的本质区别。MF的发生同样如此。ACEI的作用并非单纯抑制AngⅡ的生成，还有其他广泛的药理学效应。相信随着分子生物学的进展，可以对MF的产生及调控机制进行更深入的研究，从而能更有效地预防和逆转MF。
参考文献
1 Brilla CG.et al.Hypertension,1996;28:269～275
2 Zhu YC et al.Diabetse,1996;45(suppl 1):S59～S65
3 Waeber B et al.J Cardiovasc Pharmacol,1996;27(suupl 2):S36～S40
4 Conrad CH et al.Circulation,1995;91:161～170
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5 Brilla CG et al.J Mol Cell Cardiol,1994;26:809～820
6 Brilla CG et al.Circ Res,1990;67:1355～1364
7 Nicoll A et al.Hypertension,1995;26(1):101～111
8 Buckschlegel C et al.Hypertension,1995;25:250～259
9 Griendling KK et al.Circulation ,1993;87:1816～1828
10 Ferrario CM et al.Hypertension,1997;30(part 2):535～541
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11 Wlony A et al.Circ Res,1997;80:210～227
12 Karam H et al.Hypertension,1996:27:14～18
13 Yu H et al.Hypertension,1997;30:1047～1053
14 Ritch RH et al.Curr Opin Cardiol,1996;14:1012～1023
15 Luscher TF et al.Circulation,1993;87:1746～1748
16 Karam H et al.Cardiovasc Res,1996;31:287～295
17 Campbell DJ et al.Hypertension,1994;23:439～449, 百拇医药
上海第二医科大学附属瑞金医院心脏科(200025) 于学军(综述) 戚文航(审校)
摘 要 在原发性与继发性高血压中，心肌纤维化的发生与发展存在很大的差异。本文试图从其病理变化、发病过程及发病机制上对这些差异进行阐明，并对ACEI预防和逆转心肌纤维化的作用机制作进一步的探讨。
关键词：高血压 心肌纤维化 血管紧张素转换酶抑制剂
高血压心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)不但使心室僵硬度增加，心脏功能减退，而且可导致心肌缺血和心源性猝死，已引起基础和临床工作者的高度重视。原发性高血压(essential hypertension，EHT)和继发性高血压(ssecondary hypertension，SHT)在MF的病变程度、演变过程和发病机制方面并不完全相同，且可呈现与心室肥厚(ventricular hypertropjy，VH)分离的状态。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)作为一线抗高血压药物，对预防和逆转MF的有重要作用[1]。但其作用机制，尤其是对EHT中MT的作用机制，还有很大的争议[2,3]。
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1 MF的病理变化和演变过程[4]
最初是通过二肾一夹(2K1C)等继发性高血压的动物模型获得MF的病理变化。有学者认为，MF可分为反应纤维化和修复性纤维化，两者的区别就在于有无心肌细胞坏死和替代性疤痕的出现。在2K1C等肾性高血压模型中，MF有较明显的病理演变过程。(1)形成前期：发生在4周以内，主要病理改变为间质水肿、血管通透性增加、胶原代谢增强和心肌细胞变性、坏死。(2)反应性纤维化阶段：约在病变4～12周左右，病理观察主要以间质性纤维化和血管周围纤维化为主。(3)修复性纤维化阶段：一般在病变12周以后，主要表现为心肌细胞坏死和替代性疤痕的出现，并可有心脏功能的异常。在EHT，尤其是SHR动物模型，与上述典型的病理改变并不完全相同，主要表现在：(1)缺少典型的MF形成前期阶段。有人观察到，SHR在出生不久即有心脏羟脯氨酸含量增加，而未观察到心肌变性坏死的表现。(2)主要以间质及血管周围纤维化为主，且持续时间长。(3)心肌细胞变性、坏死的数量较少，程度较轻。Brilla等[5]报道在高血压大鼠的心肌内，不但有效原合成的增加，还有分解代谢的降低，提示MF的形成是两者动态平衡被打破的结果。在EHT和SHT中，影响胶原代谢的因素并不完全相同，从而导致了两者病理变化和演变过程的差异。
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2 MF的致病因子、抗病因子及相互关系
2.1 历史演变
最初认为左室肥厚(LVH)和MF是心脏对血压增高的代偿反应。但后来发现，临床上引起血压增高和LVH的疾病，MF的程度并不相同。在一些SHT，尽管有LVH，但并MF的发生。而另一些高血压如醛固酮增多症和EHT，则LVH和MF同时发生。为了更精确地探讨其发病过程和发病机理，人们便应用各动物模型，如二肾一夹、肾下主动脉钳夹、食饲醛固酮(Aldo)或去氧皮质酮(DOCA)及转基因动物等进行研究，通过这些模型发现：(1)凡能引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活，引起血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和(或)Aldo增高者，或直接应用Aldo或DOCA的动物，左、右室均可出现MF。而无RAAS激活者，则无MF[6]。(2)应用大剂量(有降压作用)和小剂量(无降压作用)的ACEI或Aldo受体拮抗剂安体舒通，可不同程度地预防和逆转MF[7]。(3)应用单纯降压药物肼苯哒嗪，虽血压可降至正常，但并不能预防和逆转LVH和MF[8]。由此得出结论：循环中RAAS激活，AngⅡ和Aldo水平增高是导致MF的主要原因，而ACEI和Aldo受体拮抗剂预防和逆转MF的主要机制是减少AngⅡ的产生和拮抗Aldo的作用。
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2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统
2.2.1 RAAS的代谢途径及生物学作用[9]
现已发现，RAAS的代谢途径并非如原来发现的那样单一，其活性物质也并非一种(如图)。既往认为，AngⅡ是RAAS中起主要生物学效应的物质。但近来发现，RAAS中的的另一重要活性物质为Ang(1-7)[10]，它可使BK、NO、PGI2生成增加，扩张血管，降低血压，抑制LVH和MF的发生，因而有很强的拮抗AngⅡ的作用，在血管内皮和平滑肌细胞中，均存在生成Ang(1-7)所需要的酶[11]。
2.2.2 心脏内局部RAAS 除了循环中的RAAS外，许多组织和器官内存在相对独立的局部RAAS，通过自分泌和旁发泌在局部发挥其生物学效应。在人和许多哺乳类动物，心脏内存在多条生成AngⅡ的途径(如图)[11]，主要为ACE和chymase途径。
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肾素-血管紧张素系统代谢示意图
Renin：肾素 AGT：血管紧张素原 Ang：血管紧张素 ACE：血管紧张素转换酶 Chymase：胃促胰酶 NEP：中性末端肽酶 CAGE：抑糜素敏感性血管紧张素生成酶 PCP：脯氨酰羧基肽 Apase：氨基蛋白酶 PE：脯氨酰末端肽酶
2.3 血管内皮及内皮衍生因子
以血管内皮的内分泌功能研究，证明了内皮细胞的完整对平滑肌细胞增生的抑制作用。同样，冠脉血管内皮也可调节心肌细胞和心肌成纤维细胞的代谢，影响LVH和MF的过程。更重要的是，内皮及其它细胞所分泌的活性物质，尤其是互相拮抗的几个系统，如AngⅡ-BK系统，ET-NO系统及PDGF、TXA2-PGI2系统，对MF的发生与转归起关键性的作用。现已证实，ET具有明显的致MF作用，而BK、NO和PGI2则可抑制MF的发生[12,13]。在SHT，平衡的打破是由于循环中AngⅡ和(或)Aldo的增加，而在EHT，则主要为心脏内局部代谢的异常[14,15]。
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3 ACEI预防和逆转MF的作用机制
通过对RAAS和内皮细胞及其衍生因子的研究，对ACEI的作用机制有了更深入的了解。在SHT，ACEI抑制循环中AngⅡ的生成则发挥其抗MF作用的观点比较肯定，亦有其他因素参与[16]。在EHT中，ACEI主要作用于局部，且其抗AngⅡ的作用不是唯一的，甚至不是主要的。实验显示，联合应用ACEI和BK受体拮抗剂Icatibant食饲SHR，ACEI的抗MF作用消失[16]。因此，ACEI的抗MF作用还应包括：(1)抑制BK的降解，使其浓度增高，进而激活NO、PGI2系统[2,3]。(2)抑制Ang(1-7)的降解，增加其抗AngⅡ及促进NOPGI2等生成的作用[13]。已有实验证实，食饲ACEI的SHR，其血液中Ang(1-7)的浓度增高25～50倍[17]。
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EHT是一种多基因疾病，病因是多方面的，这是它与SHT的本质区别。MF的发生同样如此。ACEI的作用并非单纯抑制AngⅡ的生成，还有其他广泛的药理学效应。相信随着分子生物学的进展，可以对MF的产生及调控机制进行更深入的研究，从而能更有效地预防和逆转MF。
参考文献
1 Brilla CG.et al.Hypertension,1996;28:269～275
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4 Conrad CH et al.Circulation,1995;91:161～170
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5 Brilla CG et al.J Mol Cell Cardiol,1994;26:809～820
6 Brilla CG et al.Circ Res,1990;67:1355～1364
7 Nicoll A et al.Hypertension,1995;26(1):101～111
8 Buckschlegel C et al.Hypertension,1995;25:250～259
9 Griendling KK et al.Circulation ,1993;87:1816～1828
10 Ferrario CM et al.Hypertension,1997;30(part 2):535～541
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11 Wlony A et al.Circ Res,1997;80:210～227
12 Karam H et al.Hypertension,1996:27:14～18
13 Yu H et al.Hypertension,1997;30:1047～1053
14 Ritch RH et al.Curr Opin Cardiol,1996;14:1012～1023
15 Luscher TF et al.Circulation,1993;87:1746～1748
16 Karam H et al.Cardiovasc Res,1996;31:287～295
17 Campbell DJ et al.Hypertension,1994;23:439～449, 百拇医药