TNFα与2型糖尿病
作者：任伟 张素华
单位：重庆医科大学附一院内分泌科 400016
关键词：
重庆医学000674
肿瘤坏死因子α有许多重要的生物学功能，近年来研究发现， 脂肪源性的TNFα与胰岛素抵抗的关系密切，可能也是2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制。本 文就TNFα与糖尿病的研究进展作一综述。
1 TNFα及其作用
人肿瘤坏死因子α(TNFα)是由233个氨基酸组成、分子量为26KD的蛋白质。在哺乳动物中， TNFα蛋白序列高度保守，人和小鼠的氨基酸序列有79%同源。TNFα主要来源于激活的单核 细胞、巨噬细胞。此外肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、NK细胞，B、T淋巴细胞也能产 生。TNFα具有许多重要的生物学功能，它有抗瘤、抑瘤作用，促进细胞生长、诱导细胞分 化、凋亡[1]，可影响糖脂代谢，可诱导许多细胞因子的产生等等。近年来研究还 发现，由脂肪细胞分泌的TNFα(脂肪源性TNFα)与胰岛素抵抗(IR)的关系密切[2] 。
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2 TNFα在2型糖尿病发病中的作用
2型糖尿病(DM)的发病与IR和胰岛素(INS)分泌缺陷有关。IR的机制还不十分清楚。可能涉及 某些遗传背景，并受环境因素的调节。肥胖被认为是诱导IR的主要因素之一。近年来有人提 出TNFα表达增强是肥胖诱导IR的重要机制之一，这一机制可能也参与DM的发病[3] 。
研究发现，TNFα在IR的肥胖鼠脂肪细胞中广泛存在着过度表达，而在注射谷氨酸钠引起的 无IR的肥胖鼠脂肪细胞中的表达却并不增高[1]，提示TNFα并非由于高血糖或代 谢紊乱所致，而与IR有关。鼠及人注射TNFα后均可造成高INS血症而血糖可以正常[4 ]。对IR鼠，应用TNFα的受体与IgG的融合蛋白TNFαIgG作为TNFα的中和剂，可增加INS 受体的敏感性，而对非IR鼠则无明显影响[1]。说明TNFα对IR的产生确有重要影 响。
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对其作用机制的研究发现，TNFα可降低肌肉细胞葡萄糖转运载体4(GLUT4)mRNA及其蛋白产 物的水平[5]，可抑制胰岛素受体(INS-R)的自身磷酸化[6]。另外，INS 诱导的葡萄糖(GLU)摄取要通过诸如胰岛素受体底物1(IRS-1)、磷酸肌醇3激酶、二酯酰甘油 -蛋白激酶C等第二信使的活化而介导，研究发现TNFα对上述第二信使的活化过程均有抑制 作用[7]。通过上述机制降低依赖INS的葡萄糖摄取，引起IR。此外，TNFα可抑制 脂肪生成、刺激脂肪分解，使血游离脂肪酸(FFA)水平增高，从而干扰外周组织GLU的摄取 。TNFα可降低磺脲类受体的表达[8]、降低过氧化物酶增殖激活物受体γ(PPARγ2) 的表达[9]，这些研究结果均提示TNFα在糖尿病发病机理中的可能作用[1 0]。
3 糖尿病患者外周血TNFα的改变及其影响因素
众多研究提示肥胖者外周血TNFα水平显著高于正常人。在患有2型DM的患者其TNFα变化如 何呢?Winkler等[1]测定了59例2型DM、28例肥胖者、35例正常人的血清TNFα免疫 活性浓度以及生物活性，发现不仅肥胖者TNFα高于正常人，而且DM者TNFα浓度和生物活性 也显著高于正常人，并与其基础C肽水平正相关。Zinman等[12]对2型DM的高发人 群进行了TNFα浓度及其影响因素的流行病学调查，发现空腹TNFα水平与空腹INS(FINS)、 腰围、甘油三脂(TG)、收缩压(SBP)显著正相关。2型DM患者、糖耐量异常者TNFα水平较糖 耐量正常者更高。Nilsson等[13]发现新诊断的老年DM者TNFα高于正常对照，与 体重指数(BMI)、血糖、TG正相关，与高密度脂蛋白(HDL)负相关。另外有研究发现，肥胖的 DM者TNFα水平高于非肥胖的DM者，在四周的饮食和锻炼治疗之后，肥胖的DM者TNFα水平显 著下降，而非肥胖的DM者没有变化。这一结果提示TNFα在与肥胖有关的IR机理中可能发挥 重要作用[14]。Nishimura等[15]还发现DM肾病患者的外周血单个有 核细胞(PBMC)在脂多糖(LPS)刺激后的TNFα释放与DM患者的INS敏感性呈显著负相关关系， 提示源于PBMC的TNFα可能影响DN患者INS敏感性。上述的研究表明，2型DM患者循环TNFα水 平增高，且与糖代谢、血脂代谢、胰岛素代谢等关系密切。
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4 TNFα受体与糖尿病
TNF有两种类型的受体，即TNF-R1和TNF-R2，它们表达在几乎所有体细胞膜上，是 神经生长因子(NGF)/TNF受体超家族的成员。TNF-R1和TNF-R2细胞外部分有28%的 同源性而胞内部分没有同源性，这提示它们有不同的信号传递途径。它们各自的功能尚不十 分清楚，有研究提示TNF-R1能传递TNF所有已知的活动信号，包括凋亡、分化、增殖。TN F-R2传递代谢活动的信号[16]。在人的血清与尿中还发现了可溶性TNF受体， 可溶性TNF受体在低浓度时可增强TNF的作用，因为它们可稳定TNF并使之缓慢释放；在高浓 度时可增强TNF的作用，因为它们可稳定TNF并使之缓慢释放；在高浓度时因它们与膜受体竞 争TNF，并加快TNF从体内清除而减弱其作用[17]。
关于两种受体对能量代谢和糖代谢影响的研究并不多。最近的研究发现，肥胖女性脂肪组织 TNF-R2mRNA表达比正常人多2倍，循环中TNF-R2水平比正常人多6倍以上，而且脂肪组 织表达TNF-R2与BMI和INS水平显著正相关。而TNF-R1表达和蛋白质水平与正常人相同 [18]。
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TNFα通常以极低浓度存在于外周血，测定其血浆水平并不容易。与之比较而言，其受体是 非常稳定的蛋白质，其外周血水平可较长时间持续增高，很容易测定。受体外周血水平的高 低代表了TNFα系统活性的强弱。Fernadez等[19]研究了TNF受体水平与IR间的关 系，发现TNF-R2水平与BMI、腰臀比正相关，与基础血糖水平、OGTT时曲线下血糖面积、曲 线下血糖与INS面积比正相关，与INS敏感性负相关。TNF-R1与上述诸因素无关。多元回 归分析显示腰臀比和TNF-R2水平是影响INS敏感性变化的主要原因。Hauner等[20 ]研究发现，肥胖者无论是否患有DM，其血浆两种TNF受体均显著高于正常人。TN-R2血 浆水平受到BMI和INS的显著影响。而INF-R1只受BMI影响。这些研究显示了INF的受体尤其 R2与IR的关系。
5 TNFα基因变异与糖尿病
人TNFα基因位于第6号染色体，关于TNFα基因变异与糖尿病关系的研究目前尚不多见。Day 等[21]研究发现TNFα基因启动子-238位多态性(C或者A)与DM的一级亲属的I R有关，带A等位基因者IR减低，他们认为该多态性可能保护易感个体将来不发生DM。另有研 究发现，TNFα基因启动子-308bp处存在GA的变异，这种多态性被称为TNF-2，与野 生型TNF-1对应。TNF-2对转录活性产生影响，可加快转录速度，与组织TNFα基因表达程 度相关[22]。Fernandez等[23]发现，带有TNF-2等位基因者基础血 浆INS水平、INS曲线下面积、体脂比例显著增高，INS敏感性显著下降，血清leptin浓度显 著增高，因而认为这种个体更易出现IR，该多态性可能加重在IR个体中常见的leptin水平的 变化。还有研究发现TNFα启动子基因变异与NIDDM无关[24]，这提示TNFα基因 变异可能存在种族差异。
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参考文献
1，Hotarnisigil GS,Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:direct role in obesity-linked insulin resistance .Science,1993,259:87
2，Pring JB, Niesler CU, Winterford CM, et al. Tumor necrosis fac tor-alpha induces apoptosis of human adipose cells.Diabetes,1997,46(12):1939～19 44
3，Maegawa H, Kashiwagi A. Molecular mechanism and clinical impac t of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus.Nippon Rinsho,1999,57(3):539 ～544
, http://www.100md.com
4，Lang Ch, Dobrescu C, Bagby GJ. Tumor necrosis factor-alpha imp airs insulin action on peripheral glucose disposal and hepatic glucose output.En docrinology,1992,130:43
5，Stephens JM and Pekala PH. Transcriptional expression of the g lut4 and O/EBP genes in 3T3-L1 adipocytes by tumor necrosis factor-alpha. J Biol Chem, 1991,266:21839
6，Storz P, Doppler H, Wernig A, et al. TNF inhibits insulin indu ced STAT5 activation in differentiated mouse muscle cells pmi28. FEBS Lett, 1998 ,27:440(1-2):41～45
, 百拇医药
7，Miura A. Ishizuka T, Kanoh Y, et al. Effect of tumor necrosis factor-alpha on insulin signal transduction in rat adipocytes:relation to PKC be ta and zeta translocation.Biochem Biophys. Acta,1999,1449(3):227～238
8，Winkler G, Salamon F, Salamon D, et al. Elevated serum tumor n ecrosis factor-alpha levels can contribute to the insulin resistance in Type Ⅱ (non-insulin-dependent)diabetes and in obesity.Diabetologia,1998,41(7):860～861
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9，Rosenbaum SE, Greenberg AS. the short-and long-term effects of tumor necrosis factor-alpha and BRL 49653 on peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gamma 2 gene expression and other adipocyte genes.Mol Endocrinol,1 998,12(8):1150～1160
10，Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor-α:a ke y component of the obesity-diabetes link. Diabetes,1994,43:1271～1278
11，Winkler G, Salamon F, Harmos G, et al.Elevated serum tumor ne crosis factor-alpha concertrations and bioactivity in Type 2 diabetics and patie nts with android type obesity.Diabetes Res Clin Pract,1998,42(3):169～174
, 百拇医药
12，Zinman B, Hanley AJ, Harris SB, et al. Circulating tumor necr osis factor-alpha concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes melliuts. J Clin Endocrinol Metab,1999,84(1):272～278
13，Nilsson J, Jovinge S, Niemann A, et al. Relation between plas ma tumor necrosis factor-alpha and insulin sensitivity in elderly men with non-i nsulin-dependent diabetes mellitus.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1998,18(8):1199 ～1202
, 百拇医药
14，Katsuki A, Sumida Y, Murashima S, et al. Serum levels of tumo r necrosis factor-alpha are increased in obese patients with non insulin-depende nt diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab,1998,93(3):859～862
15，Mishimura M, Hatakeymam E, Wakabayashi Y, et al. Role of tumo r necrosis factor-alpha in insulin sensitivity and effect of low protein diet on the TNF-alpha response in patients with diabetic renal failure.Nippon Jinzo Gak kai Shi,1997,39(7):740～745
, 百拇医药
16，Bazzoni F, Beutler B:the tumor necrosis factor ligand and rec eptor families.N Engl J Med,1996,334:1717～1725
17，Aderka D, Engelmann H, Maor Y, et al. Stabilization of the bi oactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J Exp Med,1992,175: 323～329
18，Hotamisligil GS, Arner P, Atkinson RL, et al. Differential re gulation of the P80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance.Diabetes,1997,46:451～455
, http://www.100md.com
19，Fernandez-Real Jm, Broch M, Ricart W, et al. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance .Diabetes,1998,47(11):1757～1762
20，Hauner H, Bender M, Haastert B, et al. Plasma concentrations of soluble TNF-alpha receptors in obese subjects. Int J Obes Relat Metab Disord, 1998,22(12):1239～1243
21，Day CP, Grove J, Daly AK, et al. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance.Diabetologia,1998,41 (4):430～434
, 百拇医药
22，Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, et al.Effects of a tumor n ecrosis factor (TNF-α) promoter base transition on transcriptional activity. Br J Rheumatol,1994,34(suppl 1):89
23，Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Ricart W, et al. The TNF-alph a gene Nco I polymorphism influences the relationship among insulin resistance,p ercent body fat,and increased serum leptin levels,Diabetes,1997,46(9):1468～1472
24，Hamann A, Mantzoros C, Vidal-Puig A, et al. Genetic variabili ty in the TNF-α promoter is not associated with type Ⅱ diabetes mellitus(NIDDM ).Biochem Biophys Res commun,1995,211(3):833～839, 百拇医药
单位：重庆医科大学附一院内分泌科 400016
关键词：
重庆医学000674
肿瘤坏死因子α有许多重要的生物学功能，近年来研究发现， 脂肪源性的TNFα与胰岛素抵抗的关系密切，可能也是2型糖尿病胰岛素抵抗的发病机制。本 文就TNFα与糖尿病的研究进展作一综述。
1 TNFα及其作用
人肿瘤坏死因子α(TNFα)是由233个氨基酸组成、分子量为26KD的蛋白质。在哺乳动物中， TNFα蛋白序列高度保守，人和小鼠的氨基酸序列有79%同源。TNFα主要来源于激活的单核 细胞、巨噬细胞。此外肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、NK细胞，B、T淋巴细胞也能产 生。TNFα具有许多重要的生物学功能，它有抗瘤、抑瘤作用，促进细胞生长、诱导细胞分 化、凋亡[1]，可影响糖脂代谢，可诱导许多细胞因子的产生等等。近年来研究还 发现，由脂肪细胞分泌的TNFα(脂肪源性TNFα)与胰岛素抵抗(IR)的关系密切[2] 。
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2 TNFα在2型糖尿病发病中的作用
2型糖尿病(DM)的发病与IR和胰岛素(INS)分泌缺陷有关。IR的机制还不十分清楚。可能涉及 某些遗传背景，并受环境因素的调节。肥胖被认为是诱导IR的主要因素之一。近年来有人提 出TNFα表达增强是肥胖诱导IR的重要机制之一，这一机制可能也参与DM的发病[3] 。
研究发现，TNFα在IR的肥胖鼠脂肪细胞中广泛存在着过度表达，而在注射谷氨酸钠引起的 无IR的肥胖鼠脂肪细胞中的表达却并不增高[1]，提示TNFα并非由于高血糖或代 谢紊乱所致，而与IR有关。鼠及人注射TNFα后均可造成高INS血症而血糖可以正常[4 ]。对IR鼠，应用TNFα的受体与IgG的融合蛋白TNFαIgG作为TNFα的中和剂，可增加INS 受体的敏感性，而对非IR鼠则无明显影响[1]。说明TNFα对IR的产生确有重要影 响。
, 百拇医药
对其作用机制的研究发现，TNFα可降低肌肉细胞葡萄糖转运载体4(GLUT4)mRNA及其蛋白产 物的水平[5]，可抑制胰岛素受体(INS-R)的自身磷酸化[6]。另外，INS 诱导的葡萄糖(GLU)摄取要通过诸如胰岛素受体底物1(IRS-1)、磷酸肌醇3激酶、二酯酰甘油 -蛋白激酶C等第二信使的活化而介导，研究发现TNFα对上述第二信使的活化过程均有抑制 作用[7]。通过上述机制降低依赖INS的葡萄糖摄取，引起IR。此外，TNFα可抑制 脂肪生成、刺激脂肪分解，使血游离脂肪酸(FFA)水平增高，从而干扰外周组织GLU的摄取 。TNFα可降低磺脲类受体的表达[8]、降低过氧化物酶增殖激活物受体γ(PPARγ2) 的表达[9]，这些研究结果均提示TNFα在糖尿病发病机理中的可能作用[1 0]。
3 糖尿病患者外周血TNFα的改变及其影响因素
众多研究提示肥胖者外周血TNFα水平显著高于正常人。在患有2型DM的患者其TNFα变化如 何呢?Winkler等[1]测定了59例2型DM、28例肥胖者、35例正常人的血清TNFα免疫 活性浓度以及生物活性，发现不仅肥胖者TNFα高于正常人，而且DM者TNFα浓度和生物活性 也显著高于正常人，并与其基础C肽水平正相关。Zinman等[12]对2型DM的高发人 群进行了TNFα浓度及其影响因素的流行病学调查，发现空腹TNFα水平与空腹INS(FINS)、 腰围、甘油三脂(TG)、收缩压(SBP)显著正相关。2型DM患者、糖耐量异常者TNFα水平较糖 耐量正常者更高。Nilsson等[13]发现新诊断的老年DM者TNFα高于正常对照，与 体重指数(BMI)、血糖、TG正相关，与高密度脂蛋白(HDL)负相关。另外有研究发现，肥胖的 DM者TNFα水平高于非肥胖的DM者，在四周的饮食和锻炼治疗之后，肥胖的DM者TNFα水平显 著下降，而非肥胖的DM者没有变化。这一结果提示TNFα在与肥胖有关的IR机理中可能发挥 重要作用[14]。Nishimura等[15]还发现DM肾病患者的外周血单个有 核细胞(PBMC)在脂多糖(LPS)刺激后的TNFα释放与DM患者的INS敏感性呈显著负相关关系， 提示源于PBMC的TNFα可能影响DN患者INS敏感性。上述的研究表明，2型DM患者循环TNFα水 平增高，且与糖代谢、血脂代谢、胰岛素代谢等关系密切。
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4 TNFα受体与糖尿病
TNF有两种类型的受体，即TNF-R1和TNF-R2，它们表达在几乎所有体细胞膜上，是 神经生长因子(NGF)/TNF受体超家族的成员。TNF-R1和TNF-R2细胞外部分有28%的 同源性而胞内部分没有同源性，这提示它们有不同的信号传递途径。它们各自的功能尚不十 分清楚，有研究提示TNF-R1能传递TNF所有已知的活动信号，包括凋亡、分化、增殖。TN F-R2传递代谢活动的信号[16]。在人的血清与尿中还发现了可溶性TNF受体， 可溶性TNF受体在低浓度时可增强TNF的作用，因为它们可稳定TNF并使之缓慢释放；在高浓 度时可增强TNF的作用，因为它们可稳定TNF并使之缓慢释放；在高浓度时因它们与膜受体竞 争TNF，并加快TNF从体内清除而减弱其作用[17]。
关于两种受体对能量代谢和糖代谢影响的研究并不多。最近的研究发现，肥胖女性脂肪组织 TNF-R2mRNA表达比正常人多2倍，循环中TNF-R2水平比正常人多6倍以上，而且脂肪组 织表达TNF-R2与BMI和INS水平显著正相关。而TNF-R1表达和蛋白质水平与正常人相同 [18]。
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TNFα通常以极低浓度存在于外周血，测定其血浆水平并不容易。与之比较而言，其受体是 非常稳定的蛋白质，其外周血水平可较长时间持续增高，很容易测定。受体外周血水平的高 低代表了TNFα系统活性的强弱。Fernadez等[19]研究了TNF受体水平与IR间的关 系，发现TNF-R2水平与BMI、腰臀比正相关，与基础血糖水平、OGTT时曲线下血糖面积、曲 线下血糖与INS面积比正相关，与INS敏感性负相关。TNF-R1与上述诸因素无关。多元回 归分析显示腰臀比和TNF-R2水平是影响INS敏感性变化的主要原因。Hauner等[20 ]研究发现，肥胖者无论是否患有DM，其血浆两种TNF受体均显著高于正常人。TN-R2血 浆水平受到BMI和INS的显著影响。而INF-R1只受BMI影响。这些研究显示了INF的受体尤其 R2与IR的关系。
5 TNFα基因变异与糖尿病
人TNFα基因位于第6号染色体，关于TNFα基因变异与糖尿病关系的研究目前尚不多见。Day 等[21]研究发现TNFα基因启动子-238位多态性(C或者A)与DM的一级亲属的I R有关，带A等位基因者IR减低，他们认为该多态性可能保护易感个体将来不发生DM。另有研 究发现，TNFα基因启动子-308bp处存在GA的变异，这种多态性被称为TNF-2，与野 生型TNF-1对应。TNF-2对转录活性产生影响，可加快转录速度，与组织TNFα基因表达程 度相关[22]。Fernandez等[23]发现，带有TNF-2等位基因者基础血 浆INS水平、INS曲线下面积、体脂比例显著增高，INS敏感性显著下降，血清leptin浓度显 著增高，因而认为这种个体更易出现IR，该多态性可能加重在IR个体中常见的leptin水平的 变化。还有研究发现TNFα启动子基因变异与NIDDM无关[24]，这提示TNFα基因 变异可能存在种族差异。
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参考文献
1，Hotarnisigil GS,Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha:direct role in obesity-linked insulin resistance .Science,1993,259:87
2，Pring JB, Niesler CU, Winterford CM, et al. Tumor necrosis fac tor-alpha induces apoptosis of human adipose cells.Diabetes,1997,46(12):1939～19 44
3，Maegawa H, Kashiwagi A. Molecular mechanism and clinical impac t of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus.Nippon Rinsho,1999,57(3):539 ～544
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6，Storz P, Doppler H, Wernig A, et al. TNF inhibits insulin indu ced STAT5 activation in differentiated mouse muscle cells pmi28. FEBS Lett, 1998 ,27:440(1-2):41～45
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7，Miura A. Ishizuka T, Kanoh Y, et al. Effect of tumor necrosis factor-alpha on insulin signal transduction in rat adipocytes:relation to PKC be ta and zeta translocation.Biochem Biophys. Acta,1999,1449(3):227～238
8，Winkler G, Salamon F, Salamon D, et al. Elevated serum tumor n ecrosis factor-alpha levels can contribute to the insulin resistance in Type Ⅱ (non-insulin-dependent)diabetes and in obesity.Diabetologia,1998,41(7):860～861
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9，Rosenbaum SE, Greenberg AS. the short-and long-term effects of tumor necrosis factor-alpha and BRL 49653 on peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gamma 2 gene expression and other adipocyte genes.Mol Endocrinol,1 998,12(8):1150～1160
10，Hotamisligil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor-α:a ke y component of the obesity-diabetes link. Diabetes,1994,43:1271～1278
11，Winkler G, Salamon F, Harmos G, et al.Elevated serum tumor ne crosis factor-alpha concertrations and bioactivity in Type 2 diabetics and patie nts with android type obesity.Diabetes Res Clin Pract,1998,42(3):169～174
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12，Zinman B, Hanley AJ, Harris SB, et al. Circulating tumor necr osis factor-alpha concentrations in a native Canadian population with high rates of type 2 diabetes melliuts. J Clin Endocrinol Metab,1999,84(1):272～278
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14，Katsuki A, Sumida Y, Murashima S, et al. Serum levels of tumo r necrosis factor-alpha are increased in obese patients with non insulin-depende nt diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab,1998,93(3):859～862
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16，Bazzoni F, Beutler B:the tumor necrosis factor ligand and rec eptor families.N Engl J Med,1996,334:1717～1725
17，Aderka D, Engelmann H, Maor Y, et al. Stabilization of the bi oactivity of tumor necrosis factor by its soluble receptors. J Exp Med,1992,175: 323～329
18，Hotamisligil GS, Arner P, Atkinson RL, et al. Differential re gulation of the P80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance.Diabetes,1997,46:451～455
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19，Fernandez-Real Jm, Broch M, Ricart W, et al. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance .Diabetes,1998,47(11):1757～1762
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21，Day CP, Grove J, Daly AK, et al. Tumor necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance.Diabetologia,1998,41 (4):430～434
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22，Wilson AG, Symons JA, McDowell TL, et al.Effects of a tumor n ecrosis factor (TNF-α) promoter base transition on transcriptional activity. Br J Rheumatol,1994,34(suppl 1):89
23，Fernandez-Real JM, Gutierrez C, Ricart W, et al. The TNF-alph a gene Nco I polymorphism influences the relationship among insulin resistance,p ercent body fat,and increased serum leptin levels,Diabetes,1997,46(9):1468～1472
24，Hamann A, Mantzoros C, Vidal-Puig A, et al. Genetic variabili ty in the TNF-α promoter is not associated with type Ⅱ diabetes mellitus(NIDDM ).Biochem Biophys Res commun,1995,211(3):833～839, 百拇医药