氧化型低密度脂蛋白与动脉粥样硬化
http://www.100md.com
国外医学内科学分册 2000年2月第27卷第2期
杨丽丽(综述) 凌文华(审校)
中山医科大学公共卫生学院，广东 广州510089
摘 要 氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)是一种重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发展过程中的早期变化，而OXLDL在泡沫细胞形成中起非常重要的作用。据文献报道，OXLDL能促进单核细胞向血管内皮下聚集，抑制巨噬细胞胆固醇外流，抑制与OXLDL代谢有关的酶的活性，这一系列作用最终都导致了泡沫细胞形成。此外，OXLDL的组成成分7-酮基胆固醇和溶血卵磷脂在动脉粥样硬化形成中也具有重要作用。
关键词：氧化型低密度脂蛋白 动脉粥样硬化 泡沫细胞 氧化固醇 溶血卵磷脂
动脉粥样硬化是危害人类健康的一种危险疾病，泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成和发展中的早期变化。泡沫细胞形成机制及动脉粥样硬化病因学的研究对动脉粥样硬化疾病的预防及治疗都有十分重要的意义。近年的研究发现，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,OXLDL)是一种致动脉粥样硬化因素，它在泡沫细胞形成过程中起重要的作用[1]。
, http://www.100md.com
1 OXLDL对单核细胞的趋化作用
动脉粥样硬化最早期的变化是单核细胞浸润到血管内皮下间隙，而这些单核细胞可以活化和分化变成巨噬细胞。OXLDL在动脉粥样硬化形成早期起到类似于炎性介质的作用。关于OXLDL对单核细胞趋化因子(MCP-1)的分泌与表达是否有促进作用，目前已有较多的研究。有研究批出，OXLDL与巨噬细胞共同孵育24小时以后，巨噬细胞MCP-1表达明显增加，此外，Wolfgang等[2]发现OXLDL能利用两种粘附因子使单核细胞与内皮粘附，其中之一为细胞间粘附分子-1(ICAM-1)。大量单核细胞浸润到血管内皮下间隙，为继后的泡沫细胞形成打下了基础。
2 OXLDL引起泡沫细胞形成
大量脂类在巨噬细胞内积聚会导致形成巨噬泡沫细胞。当巨噬细胞与高浓度天然低密度脂蛋白(nLDL)共同孵育时，并未发现脂类在巨噬细胞内聚集，进一步研究提示细胞膜上nLDL受体对转运nLDL存在着负反馈调节机制，当细胞内脂类达一定浓度时，nLDL受体的活性减弱，转而减少。OXLDL流入细胞内的机制与nLDL不同，大量研究表明，OXLDL流入细胞的膜蛋白受体不是nLDL受体，这种受体不因细胞内脂类浓度升高而出现下调机制。近年的研究提示多种受体参与OXLDL流入细胞的调节：①ACLDL受体，即清道夫受体；②CD36；③Fc片段；④Macrosialin,是一种重度糖基化的跨膜糖蛋白[3]。至于何种受体起主要调节作用，还需进一步研究。
, 百拇医药
当nLDL经LDL受体调节后，以吞噬小体形式进入胞内，进而进入溶酶体，在溶酶体内蛋白部分被降解成氨基酸，而胆固醇部分进入胞浆，其中一部分在乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)作用下，以胆固醇酯的形式储存在胞浆中，另一部分在高密度脂蛋白(HDL)协助下转运至细胞外。OXLDL进入细胞内的代谢途径和分布则与nLDL不同，这可能与OXLDL对细胞内的代谢毒性作用有关，继而影响OXLDL在细胞内的代谢与分布。近年来一些研究认为，OXLDL能损伤溶酶体内的酶活性，从而使进入溶酶体的OXLDL不能被降解。Weilli等利用吖啶橙(AO)移位实验研究了溶酶体膜的完整性，并分析溶酶体标记酶组织蛋白酶L和N-乙酰-β葡糖酶活性，发现巨噬细胞摄取OXLDL后，在脂质富集的动脉粥样硬化损伤处比之正常动脉壁，溶酶体水解酶包括N-乙酰-β葡糖酶含量高2～4倍，而溶酶体内酸性水解酶却明显减少，由此说明OXLDL可导致溶酶体膜完整性破坏，溶酶体酶外流入胞浆，继而可引起细胞限制性自溶及凋亡[4]，从而在泡沫细胞形成及继后的动脉粥样硬化损伤中起重要的作用。另外，溶酶体组织蛋白酶活性也明显降低，可引起apoB降解障碍，在研究者发现OXLDL的确可以到达溶酶体，但却未被充分降解，这可能是由于对蛋白水解酶的直接抑制作用(这种抑制作用是由OXLDL的一种组成成分4-羟基烯醛与酶形成共价化合物引起的)，或是由于在氧化过程中所引起的apoB的化学变化使其不适于作为蛋白水解酶的反应基质[1]，从而导致了OXLDL及其组成成分的聚集。
, http://www.100md.com
除上述代谢障碍外，OXLDL的脂质成分在巨噬细胞内的分布也有较大的变异。负载OXLDL的巨噬细胞含有大量胆固醇，其中大部分为非酯化胆固醇。Rajendra研究发现，巨噬泡沫细胞能结合胆固醇酯，并进入溶酶体内由胆固醇酯水解酶进行水解，可引起脂质丰富的溶酶体中游离胆固醇蓄积。而巨噬细胞中脂质大部分蓄积在脂质丰富的溶酶体内，但这种积累的游离胆固醇却不能在泡沫细胞内被有效酯化。Paolo等研究乙酰化低密度脂蛋白(ACLDL)预负载的巨噬细胞中OXLDL对胆固醇的酯化作用，发现其ACAT活性比未负载细胞高30倍，这说明OXLDL并未抑制ACAT活性，认为泡沫细胞中胆固醇未充分酯化并非由于ACAT酶活性受抑制所引起，而是由于OXLDL转运入巨噬细胞的胆固醇被分离进入一种胆固醇池中，这种胆固醇池不被ACAT利用，由此导致了自由胆固醇蓄积。此外，泡沫细胞内的胆固醇酯并不能被HDL3有效清除[5]，这可能由于OXLDL导致巨噬细胞脂质过氧化损伤，使HDL3与细胞结合能力降低，从而影响了HDL3对胆固醇酯的清除功能。
, 百拇医药
由此可见，在OXLDL促进单核细胞聚集的基础上，巨噬细胞通过吞噬受体对OXLDL摄取增加，OXLDL在巨噬细胞中分布及代谢障碍，这些因素最终都促进了巨噬细胞转变为泡沫细胞。
3 OXLDL的两种主要组成成分与动脉粥样硬化关系研究
OXLDL的组成成分与动脉粥样硬化的关系目前研究较多的有氧化固醇和溶血卵磷脂。
3.1 氧化固醇
关于氧化固醇在动脉粥样硬化病因学中的作用已研究了多年，研究发现在动脉粥样硬化斑块中有氧化固醇存在。在24小时铜诱导氧化固醇中包含有50%固醇，其中大约30%为7-酮基胆固醇(7-KC)[6]，它在动脉粥样硬化形成中起重要作用。当7-KC加入培养液中时对细胞有明显的细胞毒性作用[7]，但当细胞负载有乙酰化7-酮基胆固醇(7-KACLDL携带有7-KC的ACLDL)时却未发现有明显细胞毒性作用，说明氧化固醇的分配路线在其对靶细胞的影响方面是重要的。此外，7-KC能损伤胆固醇外流途径，损伤胆固醇逆转运，从而促进泡沫细胞形成[6]。有关胆固醇外流机制，曾提出过两种假说：一种认为胆固醇由膜到液相这一受体非依赖性步骤受膜胆固醇分配影响，这是一限速步骤；另一种认为上一过程不是限速步骤，而胆固醇由细胞内到胞膜的过程受到HDL与尚未阐明的受体结合的影响，这一过程是限速步骤。不过，7-KC对胆固醇外流的影响可能依赖于膜特性改变。此外，Maor[8]研究表明巨噬细胞摄取氧化固醇后能抑制鞘磷脂酶，从而引起非酯化胆固醇-鞘磷脂丰富的 颗粒在溶酶体中聚集，并认为这一作用是7-KC的作用。7-KC能抑制鞘磷脂酶，从而抑制了鞘磷脂在溶酶体内水解。鞘磷脂与游离胆固醇在胞膜上有紧密联系，当胞内鞘磷脂含量升高时，鞘磷脂能与游离胆固醇特异性结合，从而抑制细胞内游离胆固醇的转运代谢。此外，鞘磷脂含量还明显影响ACAT能否被激活[9]，也因此影响游离胆固醇的酯化。总而言之，7-KC是氧化固醇中致动脉粥样硬化的主要固醇，它在泡沫细胞形成中的作用不可忽视，其机制尚有待进一步阐明。
, http://www.100md.com
3.2 溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,LPC)
有关LPC与动脉粥样硬化的关系有两种机制：一为致动脉粥样硬化，二为抗动脉粥样硬化。
3.2.1 致动脉粥样硬化 有研究表明，用致动脉粥样硬化饮食喂养的动物在血管损伤处LPC浓度升高。LPC是在LDL氧化过程中由磷脂酶A2催化产生。在LDL氧化过程中有40%卵磷脂转化为LPC，它是致动脉粥样硬化脂蛋白中一种重要的磷脂组成成分[10]。有研究发现在培养的鼠主动脉内皮细胞中，50μM LPC能在24小时内引起血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达明显增加，此外，LPC也能引起细胞间粘附分子-1(ICAM-1)增加，从而增加单核细胞而非中性粒细胞粘附[11]。关于LPC影响单核细胞聚集的机制，有研究表明特异性小分子(如二乙酰甘油)转运可能与这一机制有关，在内皮细胞中LPC能产生二乙酰甘油，后者是一种重要的第二信使和PKC激活剂，而PKC的依赖性与非依赖性机制在血管内皮细胞中与粘附分子(Eselectin，ICAM-1，VCAM-1)的产生有关[10]。
, http://www.100md.com
另有研究表明，LPC的另一致动脉粥样硬化作用是能减少内皮下硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)，增加单核细胞向内皮下基质聚集，使血管壁上单核细胞滞留增加，继而增加它们转变为负载脂质的泡沫细胞的机会[11]。
除上述LPC能引起单核细胞聚集作用外，LPC仍有其他致动脉粥样硬化作用。LPC能抑制由EDRF介导的血管扩张，增加内皮细胞生长因子和单核细胞生长因子的基因表达[5]，并促进巨噬细胞增殖[2]。此外，在鼠主动脉平滑肌细胞培养中2～25μg/ml LPC能使胞浆钙浓度提高560%，同时LPC能增加[3H]胸腺嘧啶的整合。
3.2.2 抗动脉粥样硬化 LPC能致内皮依赖性血管舒张，诱导内皮细胞NOS的产生，以及内皮细胞环氧合酶2产生[13，14]。此外，LPC的一种重要的抗动脉粥样硬化作用就是LPC能增加细胞的胆固醇外流[12]，其机制仍不清楚。有人[15]研究PKC活性是否与其有关，但结果表明，PKC激活剂PMA并不增加由LP引起的游离胆固醇外流。另有研究[16]发现通过提高cAMP水平对LPC有抑制作用。这些研究都未能说明LPC引起胆固醇外流的真正原因。但Seijiroetal的研究表明，由LPC诱导所增加的外流的胆固醇是以脂蛋白的形式存在的，可能为含apoE的脂蛋白，提出apoE分泌可能与LPC诱导的胆固醇外流有关，其机制可能与apoA诱导的胆固醇外流不同。
, http://www.100md.com
4 小结
综上所述，OXLDL致动脉粥样硬化表现在许多方面，但OXLDL引起动脉粥样硬化的确切机制尚未明了。目前已从研究OXLDL整体进入分析OXLDL的组成成分对动脉粥样硬化形成的影响，这为动脉粥样硬化机制的研究提供了一个崭新的思路。此外，OXLDL对巨噬细胞内与OXLDL代谢有关的酶活性的影响尚待进一步研究。OXLDL致动脉粥样硬化机制错综复杂，要真正阐明其机制，仍需科研工作者不懈的努力与探索。
作者简介：杨丽丽(1976-)，女，黑龙江省巴彦县人，中山医科大学营养系硕士研究生
凌文华(1955-)，男，安徽省芜湖市人，中山医科大学营养系教授，博士导师
参考文献
[1] Mander EL,Dean RT,Stanley K,et al.[J].Biochem Biophys Acta,1994,1212:80-92.
, http://www.100md.com
[2] Wolfgang E,Weler PC,Weber C,et al.[J]. Atherosclerosis,1998,136:297-303.
[3] Nozali S,Kashiwagi H.[J].Clin Invest,1995,96:859-865.
[4] Yuan XM,Li W,Olsson AG,et al.[J].Atherosclerosis,1997,133:153-161.
[5] Liu SX,Zhou M, Chen Y,et al.[J].Atherosclerosis,1996,121:53-61.
[6] Brown AJ,Dean RT,Jessup WJ.[J].Lipid Res,1996,37:320-325.
, 百拇医药
[7] Clare K,Hardwick SJ,Carpenter KLH,et al.[J].Atherosclerosis,1995,118:67-75.
[8] Maor I,Mandel H,Aviram M.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1378-1387.
[9] Okwu AK,Xu XX.Sjoratori Y,et al.[J].J Lipid Res,1994,35:644-655.
[10] Kume N,Cybulsky M,Gimbrone MS Jr.[J].J Clin Invest,1992,90:1138-1144.
[11] Sivaram P,Obunike JC,Goldberg IJ.[J].J Biol Chem,1995;270:29760-29765.
, http://www.100md.com
[12] Hara S,Shike T,Takasu N,et al.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:1258-1266.
[13] Hirata K,Mike N,Kuroda Y,et al.[J].Circ Res,1995,76:928-956.
[14] Zembowicz A,Tang J,Wu KK,et al.[J].Biol Chem,1995,270:17006-17010.
[15] Ohara Y,Peterson TE,Zheng B,et al.[J].Arterioscler Thromb,1994,14:1007-1013.
[16] Ochi H,Kume N,Nishi E,et al.[J].Circ Res,1995,70:530-535., http://www.100md.com
中山医科大学公共卫生学院，广东 广州510089
摘 要 氧化型低密度脂蛋白(OXLDL)是一种重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，泡沫细胞形成是动脉粥样硬化发展过程中的早期变化，而OXLDL在泡沫细胞形成中起非常重要的作用。据文献报道，OXLDL能促进单核细胞向血管内皮下聚集，抑制巨噬细胞胆固醇外流，抑制与OXLDL代谢有关的酶的活性，这一系列作用最终都导致了泡沫细胞形成。此外，OXLDL的组成成分7-酮基胆固醇和溶血卵磷脂在动脉粥样硬化形成中也具有重要作用。
关键词：氧化型低密度脂蛋白 动脉粥样硬化 泡沫细胞 氧化固醇 溶血卵磷脂
动脉粥样硬化是危害人类健康的一种危险疾病，泡沫细胞形成是动脉粥样硬化形成和发展中的早期变化。泡沫细胞形成机制及动脉粥样硬化病因学的研究对动脉粥样硬化疾病的预防及治疗都有十分重要的意义。近年的研究发现，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,OXLDL)是一种致动脉粥样硬化因素，它在泡沫细胞形成过程中起重要的作用[1]。
, http://www.100md.com
1 OXLDL对单核细胞的趋化作用
动脉粥样硬化最早期的变化是单核细胞浸润到血管内皮下间隙，而这些单核细胞可以活化和分化变成巨噬细胞。OXLDL在动脉粥样硬化形成早期起到类似于炎性介质的作用。关于OXLDL对单核细胞趋化因子(MCP-1)的分泌与表达是否有促进作用，目前已有较多的研究。有研究批出，OXLDL与巨噬细胞共同孵育24小时以后，巨噬细胞MCP-1表达明显增加，此外，Wolfgang等[2]发现OXLDL能利用两种粘附因子使单核细胞与内皮粘附，其中之一为细胞间粘附分子-1(ICAM-1)。大量单核细胞浸润到血管内皮下间隙，为继后的泡沫细胞形成打下了基础。
2 OXLDL引起泡沫细胞形成
大量脂类在巨噬细胞内积聚会导致形成巨噬泡沫细胞。当巨噬细胞与高浓度天然低密度脂蛋白(nLDL)共同孵育时，并未发现脂类在巨噬细胞内聚集，进一步研究提示细胞膜上nLDL受体对转运nLDL存在着负反馈调节机制，当细胞内脂类达一定浓度时，nLDL受体的活性减弱，转而减少。OXLDL流入细胞内的机制与nLDL不同，大量研究表明，OXLDL流入细胞的膜蛋白受体不是nLDL受体，这种受体不因细胞内脂类浓度升高而出现下调机制。近年的研究提示多种受体参与OXLDL流入细胞的调节：①ACLDL受体，即清道夫受体；②CD36；③Fc片段；④Macrosialin,是一种重度糖基化的跨膜糖蛋白[3]。至于何种受体起主要调节作用，还需进一步研究。
, 百拇医药
当nLDL经LDL受体调节后，以吞噬小体形式进入胞内，进而进入溶酶体，在溶酶体内蛋白部分被降解成氨基酸，而胆固醇部分进入胞浆，其中一部分在乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)作用下，以胆固醇酯的形式储存在胞浆中，另一部分在高密度脂蛋白(HDL)协助下转运至细胞外。OXLDL进入细胞内的代谢途径和分布则与nLDL不同，这可能与OXLDL对细胞内的代谢毒性作用有关，继而影响OXLDL在细胞内的代谢与分布。近年来一些研究认为，OXLDL能损伤溶酶体内的酶活性，从而使进入溶酶体的OXLDL不能被降解。Weilli等利用吖啶橙(AO)移位实验研究了溶酶体膜的完整性，并分析溶酶体标记酶组织蛋白酶L和N-乙酰-β葡糖酶活性，发现巨噬细胞摄取OXLDL后，在脂质富集的动脉粥样硬化损伤处比之正常动脉壁，溶酶体水解酶包括N-乙酰-β葡糖酶含量高2～4倍，而溶酶体内酸性水解酶却明显减少，由此说明OXLDL可导致溶酶体膜完整性破坏，溶酶体酶外流入胞浆，继而可引起细胞限制性自溶及凋亡[4]，从而在泡沫细胞形成及继后的动脉粥样硬化损伤中起重要的作用。另外，溶酶体组织蛋白酶活性也明显降低，可引起apoB降解障碍，在研究者发现OXLDL的确可以到达溶酶体，但却未被充分降解，这可能是由于对蛋白水解酶的直接抑制作用(这种抑制作用是由OXLDL的一种组成成分4-羟基烯醛与酶形成共价化合物引起的)，或是由于在氧化过程中所引起的apoB的化学变化使其不适于作为蛋白水解酶的反应基质[1]，从而导致了OXLDL及其组成成分的聚集。
, http://www.100md.com
除上述代谢障碍外，OXLDL的脂质成分在巨噬细胞内的分布也有较大的变异。负载OXLDL的巨噬细胞含有大量胆固醇，其中大部分为非酯化胆固醇。Rajendra研究发现，巨噬泡沫细胞能结合胆固醇酯，并进入溶酶体内由胆固醇酯水解酶进行水解，可引起脂质丰富的溶酶体中游离胆固醇蓄积。而巨噬细胞中脂质大部分蓄积在脂质丰富的溶酶体内，但这种积累的游离胆固醇却不能在泡沫细胞内被有效酯化。Paolo等研究乙酰化低密度脂蛋白(ACLDL)预负载的巨噬细胞中OXLDL对胆固醇的酯化作用，发现其ACAT活性比未负载细胞高30倍，这说明OXLDL并未抑制ACAT活性，认为泡沫细胞中胆固醇未充分酯化并非由于ACAT酶活性受抑制所引起，而是由于OXLDL转运入巨噬细胞的胆固醇被分离进入一种胆固醇池中，这种胆固醇池不被ACAT利用，由此导致了自由胆固醇蓄积。此外，泡沫细胞内的胆固醇酯并不能被HDL3有效清除[5]，这可能由于OXLDL导致巨噬细胞脂质过氧化损伤，使HDL3与细胞结合能力降低，从而影响了HDL3对胆固醇酯的清除功能。
, 百拇医药
由此可见，在OXLDL促进单核细胞聚集的基础上，巨噬细胞通过吞噬受体对OXLDL摄取增加，OXLDL在巨噬细胞中分布及代谢障碍，这些因素最终都促进了巨噬细胞转变为泡沫细胞。
3 OXLDL的两种主要组成成分与动脉粥样硬化关系研究
OXLDL的组成成分与动脉粥样硬化的关系目前研究较多的有氧化固醇和溶血卵磷脂。
3.1 氧化固醇
关于氧化固醇在动脉粥样硬化病因学中的作用已研究了多年，研究发现在动脉粥样硬化斑块中有氧化固醇存在。在24小时铜诱导氧化固醇中包含有50%固醇，其中大约30%为7-酮基胆固醇(7-KC)[6]，它在动脉粥样硬化形成中起重要作用。当7-KC加入培养液中时对细胞有明显的细胞毒性作用[7]，但当细胞负载有乙酰化7-酮基胆固醇(7-KACLDL携带有7-KC的ACLDL)时却未发现有明显细胞毒性作用，说明氧化固醇的分配路线在其对靶细胞的影响方面是重要的。此外，7-KC能损伤胆固醇外流途径，损伤胆固醇逆转运，从而促进泡沫细胞形成[6]。有关胆固醇外流机制，曾提出过两种假说：一种认为胆固醇由膜到液相这一受体非依赖性步骤受膜胆固醇分配影响，这是一限速步骤；另一种认为上一过程不是限速步骤，而胆固醇由细胞内到胞膜的过程受到HDL与尚未阐明的受体结合的影响，这一过程是限速步骤。不过，7-KC对胆固醇外流的影响可能依赖于膜特性改变。此外，Maor[8]研究表明巨噬细胞摄取氧化固醇后能抑制鞘磷脂酶，从而引起非酯化胆固醇-鞘磷脂丰富的 颗粒在溶酶体中聚集，并认为这一作用是7-KC的作用。7-KC能抑制鞘磷脂酶，从而抑制了鞘磷脂在溶酶体内水解。鞘磷脂与游离胆固醇在胞膜上有紧密联系，当胞内鞘磷脂含量升高时，鞘磷脂能与游离胆固醇特异性结合，从而抑制细胞内游离胆固醇的转运代谢。此外，鞘磷脂含量还明显影响ACAT能否被激活[9]，也因此影响游离胆固醇的酯化。总而言之，7-KC是氧化固醇中致动脉粥样硬化的主要固醇，它在泡沫细胞形成中的作用不可忽视，其机制尚有待进一步阐明。
, http://www.100md.com
3.2 溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,LPC)
有关LPC与动脉粥样硬化的关系有两种机制：一为致动脉粥样硬化，二为抗动脉粥样硬化。
3.2.1 致动脉粥样硬化 有研究表明，用致动脉粥样硬化饮食喂养的动物在血管损伤处LPC浓度升高。LPC是在LDL氧化过程中由磷脂酶A2催化产生。在LDL氧化过程中有40%卵磷脂转化为LPC，它是致动脉粥样硬化脂蛋白中一种重要的磷脂组成成分[10]。有研究发现在培养的鼠主动脉内皮细胞中，50μM LPC能在24小时内引起血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)表达明显增加，此外，LPC也能引起细胞间粘附分子-1(ICAM-1)增加，从而增加单核细胞而非中性粒细胞粘附[11]。关于LPC影响单核细胞聚集的机制，有研究表明特异性小分子(如二乙酰甘油)转运可能与这一机制有关，在内皮细胞中LPC能产生二乙酰甘油，后者是一种重要的第二信使和PKC激活剂，而PKC的依赖性与非依赖性机制在血管内皮细胞中与粘附分子(Eselectin，ICAM-1，VCAM-1)的产生有关[10]。
, http://www.100md.com
另有研究表明，LPC的另一致动脉粥样硬化作用是能减少内皮下硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)，增加单核细胞向内皮下基质聚集，使血管壁上单核细胞滞留增加，继而增加它们转变为负载脂质的泡沫细胞的机会[11]。
除上述LPC能引起单核细胞聚集作用外，LPC仍有其他致动脉粥样硬化作用。LPC能抑制由EDRF介导的血管扩张，增加内皮细胞生长因子和单核细胞生长因子的基因表达[5]，并促进巨噬细胞增殖[2]。此外，在鼠主动脉平滑肌细胞培养中2～25μg/ml LPC能使胞浆钙浓度提高560%，同时LPC能增加[3H]胸腺嘧啶的整合。
3.2.2 抗动脉粥样硬化 LPC能致内皮依赖性血管舒张，诱导内皮细胞NOS的产生，以及内皮细胞环氧合酶2产生[13，14]。此外，LPC的一种重要的抗动脉粥样硬化作用就是LPC能增加细胞的胆固醇外流[12]，其机制仍不清楚。有人[15]研究PKC活性是否与其有关，但结果表明，PKC激活剂PMA并不增加由LP引起的游离胆固醇外流。另有研究[16]发现通过提高cAMP水平对LPC有抑制作用。这些研究都未能说明LPC引起胆固醇外流的真正原因。但Seijiroetal的研究表明，由LPC诱导所增加的外流的胆固醇是以脂蛋白的形式存在的，可能为含apoE的脂蛋白，提出apoE分泌可能与LPC诱导的胆固醇外流有关，其机制可能与apoA诱导的胆固醇外流不同。
, http://www.100md.com
4 小结
综上所述，OXLDL致动脉粥样硬化表现在许多方面，但OXLDL引起动脉粥样硬化的确切机制尚未明了。目前已从研究OXLDL整体进入分析OXLDL的组成成分对动脉粥样硬化形成的影响，这为动脉粥样硬化机制的研究提供了一个崭新的思路。此外，OXLDL对巨噬细胞内与OXLDL代谢有关的酶活性的影响尚待进一步研究。OXLDL致动脉粥样硬化机制错综复杂，要真正阐明其机制，仍需科研工作者不懈的努力与探索。
作者简介：杨丽丽(1976-)，女，黑龙江省巴彦县人，中山医科大学营养系硕士研究生
凌文华(1955-)，男，安徽省芜湖市人，中山医科大学营养系教授，博士导师
参考文献
[1] Mander EL,Dean RT,Stanley K,et al.[J].Biochem Biophys Acta,1994,1212:80-92.
, http://www.100md.com
[2] Wolfgang E,Weler PC,Weber C,et al.[J]. Atherosclerosis,1998,136:297-303.
[3] Nozali S,Kashiwagi H.[J].Clin Invest,1995,96:859-865.
[4] Yuan XM,Li W,Olsson AG,et al.[J].Atherosclerosis,1997,133:153-161.
[5] Liu SX,Zhou M, Chen Y,et al.[J].Atherosclerosis,1996,121:53-61.
[6] Brown AJ,Dean RT,Jessup WJ.[J].Lipid Res,1996,37:320-325.
, 百拇医药
[7] Clare K,Hardwick SJ,Carpenter KLH,et al.[J].Atherosclerosis,1995,118:67-75.
[8] Maor I,Mandel H,Aviram M.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1378-1387.
[9] Okwu AK,Xu XX.Sjoratori Y,et al.[J].J Lipid Res,1994,35:644-655.
[10] Kume N,Cybulsky M,Gimbrone MS Jr.[J].J Clin Invest,1992,90:1138-1144.
[11] Sivaram P,Obunike JC,Goldberg IJ.[J].J Biol Chem,1995;270:29760-29765.
, http://www.100md.com
[12] Hara S,Shike T,Takasu N,et al.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17:1258-1266.
[13] Hirata K,Mike N,Kuroda Y,et al.[J].Circ Res,1995,76:928-956.
[14] Zembowicz A,Tang J,Wu KK,et al.[J].Biol Chem,1995,270:17006-17010.
[15] Ohara Y,Peterson TE,Zheng B,et al.[J].Arterioscler Thromb,1994,14:1007-1013.
[16] Ochi H,Kume N,Nishi E,et al.[J].Circ Res,1995,70:530-535., http://www.100md.com