美罗华治疗B细胞淋巴瘤Ⅱ期临床验证报告
孙燕 何友兼 许立功 勇威本 周立强 李维廉 李丽庆 叶小平 张和平 陈荣楷 朱军
摘要 目的：观察美罗华的临床疗效和安全性。方法：根据GCP指导原则开展多中心Ⅱ期临床研究。所有的患者均为病理检查证实CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者。375 mg/m2，静脉滴注,一次/周，共4周为一疗程并评价疗效。结果：全组31例中1例因注射1次后病变进展、肝功能严重损伤未能完成治疗外，可评价疗效的30例。治疗后完全缓解3例，部分缓解10例，无效12例，进展5例，有效率43%。30例中不良反应有不同程度的发热9例，乏力5例，皮肤反应1例，肝功能轻度损伤1例，低血压1例。无骨髓抑制。结论：CD20阳性的B细胞淋巴瘤疗效肯定，多数患者耐受良好，是一有希望的新药。
关键词：B 细胞淋巴瘤 美罗华
非霍奇金淋巴瘤在世界各国都不少见，疗效也比较满意。常规治疗包括化学治疗、放射治疗、生物治疗等。但有一定比例在治疗后复发，特别是多次治疗后复发耐药患者成为临床处理的难点[1～5]。
, 百拇医药
CD20是前B和成熟B淋巴细胞膜上的抗原。95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤都有CD20抗原。针对B细胞的CD20研制的单克隆抗体美罗华(MebThera，rituximab)是基因工程方法研制的高纯度部分可变区(Ⅴ区)为鼠原，其他部分和稳定区(C区)为人原的单克隆抗体。进入机体后，由于美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解，并能抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。在欧美国家经临床试验表明，美罗华对B细胞淋巴瘤具有良好的疗效，有效率为40%～50%；美罗华和化疗合用有效率达90%以上。因此，受到广泛关注[6～9]。1998年在美国通过FDA批准上市。
为评价美罗华单药对B细胞淋巴瘤的缓解率、缓解期、无病生存期和安全性。经国家药品监督管理局药审中心批准指定由中国医学科学院肿瘤医院临床药理基地根据GCP指导原则组织多中心Ⅱ期临床研究。我们于1998年6～10月在北京、天津、上海、广州等地6个单位开展了多中心临床试验。现将初步结果报告如下。
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材料和方法
1 病例选择
1.1 入选标准 ①符合伦理委员会要求，有患者签字的知情同意书；②病理组织学证实为CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者；③在近6月内未经化疗的患者；观察客观疗效的病灶未经放疗或化疗；④至少1个CT诊断可测量病灶≥2 cm；⑤年龄18～71岁；⑥WHO活动能力评分≤2；⑦预计生存期≥3个月，并能随访；⑧血液学、心脏、肝肾功能正常，WBC≥4×109/L，ANC≥2×109/m3，Plt≥100×109/L，胆红素≤正常值×2，AKP≤正常值×5，Cr≤正常值×1.5；⑨无其他恶性肿瘤病史，已经治疗的宫颈原位癌，皮肤基底癌或鳞癌除外；⑩无与本方案相冲突的其他严重疾病；及其他抗肿瘤伴随治疗(包括类固醇药物)。
1.2 排除标准 ①不符合入选标准；②CD20阴性或未作此项检查的病人；③除上皮癌和治疗后宫颈原位癌以外的恶性肿瘤；④其他临床试用药物停药时间小于4周。
, 百拇医药
2 研究设计
本研究为多中心开放式临床试验。共收入患者31例。各参试医院研究人员在核实入选/剔除标准并取得知情同意书后，每周进行一次疗效评价，治疗时间为4周。任何时间发现病情进展均可停止治疗。 如病情稳定或出现缓解(CR或PR)，应于4周后作疗效确认， 凡见到客观缓解者，最少治疗4个周期，并得到疗效确认方可停止。所有患者继续观察缓解期、由治疗到进展的时间(TTP)和治疗后生存时间。
3 用药剂量及方法
美罗华由罗氏制药公司提供，375 mg/m2，静脉滴注，1次/周，除病变进展的患者以外均连续治疗4周。
4 观察项目
疗前检查:体质评分，体重，身高，体表面积，全身系统检查，神经系统检查，心电图，生物学检查包括血象、血糖、血肌酐、血尿素氮、肝功能、总蛋白、白蛋白、电解质和LDH。
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下一周期用药前、用药第4周(治疗结束)和停药后4周分别进行临床检查测量所选定的指标和各项生物学检查，并按NCI标准作前一疗程的耐受性评价。
每周检查1次血象；并填写病例报告表(CRF)，记录疗效指标的变化和发生的不良反应；治疗前、开始治疗后每周对肿瘤病灶评价:①胸正侧位片，腹盆B超；②B超有病灶者，行腹盆CT；③肺部转移者行胸CT；④进行不可测量病灶评价。
5 疗效和毒性评定
按WHO和UICC标准分为CR、PR、NC、PD；按NCI毒性评定标准评定毒性。
6 随诊及复核
患者的一般状况计分；病灶的变化和有无进展；治疗开始到病情出现进展的时间；患者的死亡原因和时间。
结 果
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1 临床疗效
本组31例中有1例因出现肝功能严重损伤而停止治疗不能统计近期疗效外，其余30例均可以统计疗效。其中CR 3例，PR 10例，NC 12例,PD 5例，有效率为43%。有效病人的缓解期为2+～6+月，生存时间为4+～8+月。所有患者均存活。
2 不良反应
31例患者用药过程中无消化道反应。主要反应是发热：31例中，1度为5例，2度为3例，3度为1例；一般在给药后数小时出现，不伴有寒战或头痛，维持数小时退热。以后每周治疗发热有逐渐减轻的趋势。本组有3例体温达到38℃以上，只1例超过39℃，给予一般解热药处理后退热。另外见有1度乏力5例，1度皮疹1例。
本组均未有明显骨髓抑制。肾功能和EKG均无改变。
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1例治疗前原有贫血，治疗中贫血好转但仍低于正常值；1例在1周治疗后肝功能严重损伤，停药改用化疗后好转，此例不能排除是由于病变进展引起；1例治疗1周后血压一度偏低，未经治疗血压恢复正常。
2 影响疗效的因素
我们对影响疗效的诸因素作了统计，其结果表明明显影响疗效的因素主要有：患者的临床分期，Ⅱ～Ⅲ期23例中有效的12例(52%)，而7例Ⅳ期患者均无效；肿瘤的大小也是一个重要因素，直径<5cm的10例中7例(70%)有效，5～10 cm的6例中5例有效，而>10 cm的14例中只有1例部分缓解。说明肿瘤负荷太大是明显影响疗效的重要因素；患者的一般状况对疗效亦有一定影响，计分为0，1，2的病人有效率分别为5/9,7/18和1/3。但本组剂量均相同并无耐受问题；其他如性别、年龄、既往治疗、病理分型和骨髓是否受侵均无明显影响。本组病例有限，以上结论需要进一步观察证实。
讨 论
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非霍奇金淋巴瘤在我国并不少见。美罗华进入临床以来，业经数个研究中心200余例的试用证明对CD20阳性的B细胞淋巴瘤具有比较好的疗效和耐受性。在每周注射一次，连续4周的166例患者中CR10例(6%)，PR70例(42%)，有效率48%；连续用药8次的37中CR 5例(14%)，PR 18例(43%)，有效率57%[10～14]。
我们的多中心试验表明，美罗华单用对B细胞淋巴瘤具有肯定疗效。美罗华375 mg/m2，静脉滴注，1次/周，以4周为一疗程，有效率达到43%；美罗华的不良反应和其他抗肿瘤药均不相同。表现为轻度发热和乏力，在31例中只有1例出现皮疹，骨髓抑制轻微，可为多数患者很好耐受。通过本组的分析，影响疗效的因素主要是肿瘤负荷和临床分期，对既往治疗无效和一般状况较差、骨髓受侵的患者也有效。因之，美罗华经我们验证是临床上一个有很大应用前景安全有效的新药。
作者单位：孙 燕 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
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何友兼 中山医科大学肿瘤医院
许立功 上海医科大学肿瘤医院
勇威本 上海医科大学肿瘤医院
周立强 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
李维廉 北京市肿瘤医院
李丽庆 天津市第二中心医院
叶小平 上海罗氏制药有限公司
张和平 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
陈荣楷 上海罗氏制药有限公司
朱 军 上海医科大学肿瘤医院
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参考文献
1 李连弟，鲁风珠，张思维，等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析.中华肿瘤杂志，1997，19(1)∶3
2 孙燕.恶性淋巴瘤的综合治疗.齐鲁肿瘤杂志，1996，3(2)∶92
3 孙燕.绪论.王奇璐主编：恶性淋巴瘤的诊断与治疗.北京：联合出版社,1997.1～8
4 王奇璐，孙燕.恶性淋巴瘤.周际昌主编. 实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社,1998.393～408
5 孙燕，张湘茹，杨侃，等.恶性淋巴瘤.张天泽，徐光炜主编.肿瘤学.天津：天津科学技术出版社，1996.2362～2398
6 Rosenberg J, Waldichuk C, Grillo-Lopez AJ, et al. Pharmacokinetic analysis of serum concentration of the chimeric anti-CD20 antibody IDEC-C2B8 in patients with relapsed B cell lymphoma. Proc ASCO， 1996，15∶1282a
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7 McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Cruczman M, et al. IDEC-C2B8 (rituximab): clinical activity in clinically chemoresistant (CCRD) low-grade or follicular lymphoma (LG/F NHL) and in patients (pts) relapsing antracycline therapy (ANTHRA-RX) or ABMT. Proc ASCO, 1997,16∶55a
8 Kaminski MS, Gribbin T, Estes J, et al. I131 anti-B1 antibody for previous utreated follicular lymphoma (FL): Clinical and molecular remissions. Proc ASCO, 1998,17∶6a
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9 Link BK, Grossbard ML, Fisher RI, et al. Phase Ⅱ pilot study of the safety and efficacy or rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with preciously untreated intermediate or high-grade NHL. Proc ASCO, 1998,17∶7a
10 Maloney D. The role of MabThera in managing indolent lymphoma.Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999.Lugano
11 Coiffier B. MabThera in aggressive lymphoma: an update on its efficacy and toxicity. Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999. Lugano
, 百拇医药
12 Cheson B. Future perspectives: MabThera in the next millennium. Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999. Lugano
13 Haisworth JD, Burris HA, Scullin DC, et al. Rituximab induction and maintenance therapy in patients with previously untreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma (NHL): Preliminary results of minnie peart cancer research network phase Ⅱ trial. Proc ASCO, 1999,19∶29a
14 Pior L, White CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Rituximab in patients with relapsed low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma (LGF NHL): Response rate and duration with a weekly times B dosing regimen. Proc ASCO, 1999,19∶49, http://www.100md.com
摘要 目的：观察美罗华的临床疗效和安全性。方法：根据GCP指导原则开展多中心Ⅱ期临床研究。所有的患者均为病理检查证实CD20阳性的B细胞淋巴瘤患者。375 mg/m2，静脉滴注,一次/周，共4周为一疗程并评价疗效。结果：全组31例中1例因注射1次后病变进展、肝功能严重损伤未能完成治疗外，可评价疗效的30例。治疗后完全缓解3例，部分缓解10例，无效12例，进展5例，有效率43%。30例中不良反应有不同程度的发热9例，乏力5例，皮肤反应1例，肝功能轻度损伤1例，低血压1例。无骨髓抑制。结论：CD20阳性的B细胞淋巴瘤疗效肯定，多数患者耐受良好，是一有希望的新药。
关键词：B 细胞淋巴瘤 美罗华
非霍奇金淋巴瘤在世界各国都不少见，疗效也比较满意。常规治疗包括化学治疗、放射治疗、生物治疗等。但有一定比例在治疗后复发，特别是多次治疗后复发耐药患者成为临床处理的难点[1～5]。
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CD20是前B和成熟B淋巴细胞膜上的抗原。95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤都有CD20抗原。针对B细胞的CD20研制的单克隆抗体美罗华(MebThera，rituximab)是基因工程方法研制的高纯度部分可变区(Ⅴ区)为鼠原，其他部分和稳定区(C区)为人原的单克隆抗体。进入机体后，由于美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解，并能抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。在欧美国家经临床试验表明，美罗华对B细胞淋巴瘤具有良好的疗效，有效率为40%～50%；美罗华和化疗合用有效率达90%以上。因此，受到广泛关注[6～9]。1998年在美国通过FDA批准上市。
为评价美罗华单药对B细胞淋巴瘤的缓解率、缓解期、无病生存期和安全性。经国家药品监督管理局药审中心批准指定由中国医学科学院肿瘤医院临床药理基地根据GCP指导原则组织多中心Ⅱ期临床研究。我们于1998年6～10月在北京、天津、上海、广州等地6个单位开展了多中心临床试验。现将初步结果报告如下。
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材料和方法
1 病例选择
1.1 入选标准 ①符合伦理委员会要求，有患者签字的知情同意书；②病理组织学证实为CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者；③在近6月内未经化疗的患者；观察客观疗效的病灶未经放疗或化疗；④至少1个CT诊断可测量病灶≥2 cm；⑤年龄18～71岁；⑥WHO活动能力评分≤2；⑦预计生存期≥3个月，并能随访；⑧血液学、心脏、肝肾功能正常，WBC≥4×109/L，ANC≥2×109/m3，Plt≥100×109/L，胆红素≤正常值×2，AKP≤正常值×5，Cr≤正常值×1.5；⑨无其他恶性肿瘤病史，已经治疗的宫颈原位癌，皮肤基底癌或鳞癌除外；⑩无与本方案相冲突的其他严重疾病；及其他抗肿瘤伴随治疗(包括类固醇药物)。
1.2 排除标准 ①不符合入选标准；②CD20阴性或未作此项检查的病人；③除上皮癌和治疗后宫颈原位癌以外的恶性肿瘤；④其他临床试用药物停药时间小于4周。
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2 研究设计
本研究为多中心开放式临床试验。共收入患者31例。各参试医院研究人员在核实入选/剔除标准并取得知情同意书后，每周进行一次疗效评价，治疗时间为4周。任何时间发现病情进展均可停止治疗。 如病情稳定或出现缓解(CR或PR)，应于4周后作疗效确认， 凡见到客观缓解者，最少治疗4个周期，并得到疗效确认方可停止。所有患者继续观察缓解期、由治疗到进展的时间(TTP)和治疗后生存时间。
3 用药剂量及方法
美罗华由罗氏制药公司提供，375 mg/m2，静脉滴注，1次/周，除病变进展的患者以外均连续治疗4周。
4 观察项目
疗前检查:体质评分，体重，身高，体表面积，全身系统检查，神经系统检查，心电图，生物学检查包括血象、血糖、血肌酐、血尿素氮、肝功能、总蛋白、白蛋白、电解质和LDH。
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下一周期用药前、用药第4周(治疗结束)和停药后4周分别进行临床检查测量所选定的指标和各项生物学检查，并按NCI标准作前一疗程的耐受性评价。
每周检查1次血象；并填写病例报告表(CRF)，记录疗效指标的变化和发生的不良反应；治疗前、开始治疗后每周对肿瘤病灶评价:①胸正侧位片，腹盆B超；②B超有病灶者，行腹盆CT；③肺部转移者行胸CT；④进行不可测量病灶评价。
5 疗效和毒性评定
按WHO和UICC标准分为CR、PR、NC、PD；按NCI毒性评定标准评定毒性。
6 随诊及复核
患者的一般状况计分；病灶的变化和有无进展；治疗开始到病情出现进展的时间；患者的死亡原因和时间。
结 果
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1 临床疗效
本组31例中有1例因出现肝功能严重损伤而停止治疗不能统计近期疗效外，其余30例均可以统计疗效。其中CR 3例，PR 10例，NC 12例,PD 5例，有效率为43%。有效病人的缓解期为2+～6+月，生存时间为4+～8+月。所有患者均存活。
2 不良反应
31例患者用药过程中无消化道反应。主要反应是发热：31例中，1度为5例，2度为3例，3度为1例；一般在给药后数小时出现，不伴有寒战或头痛，维持数小时退热。以后每周治疗发热有逐渐减轻的趋势。本组有3例体温达到38℃以上，只1例超过39℃，给予一般解热药处理后退热。另外见有1度乏力5例，1度皮疹1例。
本组均未有明显骨髓抑制。肾功能和EKG均无改变。
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1例治疗前原有贫血，治疗中贫血好转但仍低于正常值；1例在1周治疗后肝功能严重损伤，停药改用化疗后好转，此例不能排除是由于病变进展引起；1例治疗1周后血压一度偏低，未经治疗血压恢复正常。
2 影响疗效的因素
我们对影响疗效的诸因素作了统计，其结果表明明显影响疗效的因素主要有：患者的临床分期，Ⅱ～Ⅲ期23例中有效的12例(52%)，而7例Ⅳ期患者均无效；肿瘤的大小也是一个重要因素，直径<5cm的10例中7例(70%)有效，5～10 cm的6例中5例有效，而>10 cm的14例中只有1例部分缓解。说明肿瘤负荷太大是明显影响疗效的重要因素；患者的一般状况对疗效亦有一定影响，计分为0，1，2的病人有效率分别为5/9,7/18和1/3。但本组剂量均相同并无耐受问题；其他如性别、年龄、既往治疗、病理分型和骨髓是否受侵均无明显影响。本组病例有限，以上结论需要进一步观察证实。
讨 论
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非霍奇金淋巴瘤在我国并不少见。美罗华进入临床以来，业经数个研究中心200余例的试用证明对CD20阳性的B细胞淋巴瘤具有比较好的疗效和耐受性。在每周注射一次，连续4周的166例患者中CR10例(6%)，PR70例(42%)，有效率48%；连续用药8次的37中CR 5例(14%)，PR 18例(43%)，有效率57%[10～14]。
我们的多中心试验表明，美罗华单用对B细胞淋巴瘤具有肯定疗效。美罗华375 mg/m2，静脉滴注，1次/周，以4周为一疗程，有效率达到43%；美罗华的不良反应和其他抗肿瘤药均不相同。表现为轻度发热和乏力，在31例中只有1例出现皮疹，骨髓抑制轻微，可为多数患者很好耐受。通过本组的分析，影响疗效的因素主要是肿瘤负荷和临床分期，对既往治疗无效和一般状况较差、骨髓受侵的患者也有效。因之，美罗华经我们验证是临床上一个有很大应用前景安全有效的新药。
作者单位：孙 燕 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
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何友兼 中山医科大学肿瘤医院
许立功 上海医科大学肿瘤医院
勇威本 上海医科大学肿瘤医院
周立强 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
李维廉 北京市肿瘤医院
李丽庆 天津市第二中心医院
叶小平 上海罗氏制药有限公司
张和平 中国医学科学院-中国协和医科大学肿瘤医院,北京 100021
陈荣楷 上海罗氏制药有限公司
朱 军 上海医科大学肿瘤医院
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参考文献
1 李连弟，鲁风珠，张思维，等.中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析.中华肿瘤杂志，1997，19(1)∶3
2 孙燕.恶性淋巴瘤的综合治疗.齐鲁肿瘤杂志，1996，3(2)∶92
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4 王奇璐，孙燕.恶性淋巴瘤.周际昌主编. 实用肿瘤内科学.北京：人民卫生出版社,1998.393～408
5 孙燕，张湘茹，杨侃，等.恶性淋巴瘤.张天泽，徐光炜主编.肿瘤学.天津：天津科学技术出版社，1996.2362～2398
6 Rosenberg J, Waldichuk C, Grillo-Lopez AJ, et al. Pharmacokinetic analysis of serum concentration of the chimeric anti-CD20 antibody IDEC-C2B8 in patients with relapsed B cell lymphoma. Proc ASCO， 1996，15∶1282a
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7 McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Cruczman M, et al. IDEC-C2B8 (rituximab): clinical activity in clinically chemoresistant (CCRD) low-grade or follicular lymphoma (LG/F NHL) and in patients (pts) relapsing antracycline therapy (ANTHRA-RX) or ABMT. Proc ASCO, 1997,16∶55a
8 Kaminski MS, Gribbin T, Estes J, et al. I131 anti-B1 antibody for previous utreated follicular lymphoma (FL): Clinical and molecular remissions. Proc ASCO, 1998,17∶6a
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9 Link BK, Grossbard ML, Fisher RI, et al. Phase Ⅱ pilot study of the safety and efficacy or rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with preciously untreated intermediate or high-grade NHL. Proc ASCO, 1998,17∶7a
10 Maloney D. The role of MabThera in managing indolent lymphoma.Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999.Lugano
11 Coiffier B. MabThera in aggressive lymphoma: an update on its efficacy and toxicity. Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999. Lugano
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12 Cheson B. Future perspectives: MabThera in the next millennium. Proc Ⅶ International Conference on Malignant Lymphoma. 1999. Lugano
13 Haisworth JD, Burris HA, Scullin DC, et al. Rituximab induction and maintenance therapy in patients with previously untreated low-grade non-Hodgkin's lymphoma (NHL): Preliminary results of minnie peart cancer research network phase Ⅱ trial. Proc ASCO, 1999,19∶29a
14 Pior L, White CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Rituximab in patients with relapsed low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma (LGF NHL): Response rate and duration with a weekly times B dosing regimen. Proc ASCO, 1999,19∶49, http://www.100md.com