HLA复合体与HBV感染的相关性
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国外医学流行病学传染病学分册 2000年2月第27卷第1期
HLA复合体与HBV感染的相关性
浙江大学医学院附属一院传染病研究所(310003) 黄 茵(综述) 陈 智(审校)
摘 要 自70年代以来，人类白细胞抗原(HLA)与乙型肝炎病毒(HBV)感染的关系就已引起人们注意，并日益受到重视。本文从自然感染HBV而预后不同个体中HLA复合体的差异性、HLA基因与HBV疫苗接种后反应性的关系两个方面，简要综述近年来有关HLA与HBV诱导的免疫应答的相关性研究进展。
关键词：人类白细胞抗原 乙型肝炎病毒感染 相关性
人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是人类主要组织相容性抗原系统，而HLA复合体是编码HLA的基因群，即人的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)。HLA复合体存在于人的第6对染色体短臂上，是一群紧密连锁的基因群，其编码的抗原HLA决定着机体的排斥反应，并与免疫应答和免疫调节等有关。HLA复合体按基因产物和功能不同可分为HLA-Ⅰ类(包括HLA-A，HLA-B，HLA-C等)、Ⅱ类(包括HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR等)和Ⅲ类基因，分别编码HLA-Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类抗原。HLA复合体有单体型遗传、高度多态性和连锁不平衡等遗传特征，虽然它只占人类整个基因组的1/3000，却是目前已知具有最复杂多态性的人类基因系统，并已证实在许多疾病中起重要作用。
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本文就自然感染乙型肝炎病毒(HBV)而预后不同的个体中HLA复合体的差异性、HLA基因与接种HBV疫苗后的反应性的关系两个方面，简要综述近年来有关HLA与HBV诱导的免疫应答的相关性研究进展。
1.HLA基因与HBV感染后的免疫应答
由于遗传因素决定的个体差异性，不同个体对某些相同外因作用的结果可不同，表现在对疾病易感性不同。如果两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，称为关联或有相关性。早在70年代，HLA与HBV感染的关系就已引起人们注意，以后陆续有相关报道，如乙型肝炎与HLA-A28、B13抗原的出现呈正相关；慢性活动性乙型肝炎的HLA-A3、A6、A25抗原，HLA-B1、B8抗原及HLA-DR3、DR5抗原的出现频率明显较正常对照高；而HBsAg携带者则与HLA-All、B35呈强相关。
近年来发现，HLA-DR13与清除HBV感染有相关性。Diepolder等[1]报道，HBV特异性CD4+和CD8+T细胞对HBV的强应答与病毒清除有关。而在乙型肝炎中，HBV的清除很可能归功于HLA-DR13的存在。在其研究的33例急性乙型肝炎患者中，带有HLA-DR13者有较强的CD4+T细胞应答(平均5706ct/min),而无HLA-DR13与HBV自限性密切相关，而其对HBV感染预后的有利作用可通过增强HBV特异性CD4+T细胞应答来解释。据推测，CD4+T细胞应答的增强可能是由于DR13分子更精确的抗原递呈作用，也可能与DR13相邻的免疫调节基因连锁的多态性相关。
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Cotrina等[2]通过PCR技术测定HLA抗原，对急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等患者进行HLA-Ⅱ类基因的分析，以了解HLA复合体的多态性和不同类型肝炎及其感染的发展之间是否存在相关性。在24份正常对照、11份急性乙型肝炎，38份慢性乙型肝炎的血清样本中，慢性乙型肝炎HLA-DR4(特别是DRB1*0401)的出现频率(10.5%)比对照(33.3%)低很多,而HLA-DR6的出现频率,慢性乙型肝炎(42.1%)与急性乙型肝炎(45.5%)相似。急性乙型肝炎血清样本中，DRB1*1301和DRB1*1303等位基因占36.4%，与慢性乙型肝炎(13%)相比显示出较强的优势。研究资料提示，与免疫因素有关的HLA抗原可能影响HBV感染后的不同转归。
在免疫应答中，HLA最主要功能是作为抗原递呈分子，结合抗原多肽并递呈给T细胞的抗原受体(TCR)。HLA分子结构中的多肽结合区结合的多肽要有特异结合的基序(peptide binding motif)，也称超基序(supermotif),即一般有两个起关键固定作用的锚定氨基酸残基与HLA分子的相应部位结合。而不同的HLA-Ⅰ类、Ⅱ类分子有不同的特异结合的基序，这可能在一定程度上影响其抗原递呈能力，Thio等[3]认为，HLA复合体在抗原递呈中有重要作用，其等位基因的差异或许与HBV的持续存在不无关系。在非洲的美国士兵中，对31例HBV持续感染者与60例已清除HBV的对照者作分析，发现HBV持续感染与DQA1*0501(OR=2.6)和DQB1*0301(OR=3.9)有重要关联，由上述两个等位基因组成的单体型(OR=3)，以及DQA1*0501，DQB1*0301和DQB1*1102组成的单体型(OR=10.7)和HBV持续感染也有关。这些结果提示，HBV感染恢复过程中HLA-Ⅱ类抗原介导的免疫应答起重要作用。
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CTL的应答强度影响HBV感染的最终结果。有人报道，在急性肝炎患者体内，HLA的超基序能引起广泛交叉反应的CTL应答。用与HLA-A2，HLA-A3或HLA-B7亚型高亲和力结合的不同HBV抗原肽，对67例急性乙型肝炎患者和12例恢复期患者的外周血单核细胞进行刺激，已鉴定出了几种HBV特异的CTL表位[4]，它们能被带有上述HLA-Ⅰ类等位基因的急性感染或恢复期患者的CTL所识别，在所证实的CTL表位中，HBV核衣壳抗原18～27序列被HLA-A2(+)的急性自限性HBV感染者的CTL广泛识别，该序列代表了以肽为基础的治疗性疫苗的主要成分。这种疫苗的目的在于刺激慢性乙型肝炎患者的抗病毒CTL应答。进一步研究分析该重要序列后得出以下结论[5]：该表位的氨基酸残基有明确的与TCR或HLA结合部位作用的能力；该区域在不同HLA-A2亚型背景下递呈时均能被特异的CTL识别，不仅能刺激HLA-Ⅰ类抗原限制性，而且也能刺激HLA-Ⅱ类抗原限制性T细胞应答。由此认为，这进一步扩大了这种治疗性疫苗的作用范围和效果。
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2.HLA基因与接种HBV疫苗后的反应性
由于HBV疫苗接种者中至少有5%～10%呈现抗体无应答，故人们试图通过了解疫苗反应性差异的原因，进一步阐明HBV感染有不同预后的根本机制，其中HLA等位基因在人群中的非随机分布尤其引人注目。
有研究发现，DQB1*06、DRB1、DR15等位基因与HBsAg免疫后的抗-HBs应答关系密切[6]。在52例非应答者(抗体浓度<10IU/L)和68例应答者(抗体浓度>100IU/L)中,两种单体型HLA-[DQB1*0602;DQA1*0102;DR15]及HLA-[DQB1*0603;DQA1*0103;DRB1*1301]在应答者中频率较高(分别为P<0.025和P<0.05);而另一单体型HLA-[DQB1*0604;DQA1*0102;DRB1*1302]在非应答者中则分布较高(P<0.005)。在应答者基因DQB1*0602、DQB1*0603与非应答基因DQB1*0604不同的7个氨基酸中，2个氨基酸位于DQB1分子的肽结合沟。另外，DRB1分子中的第86位氨基酸似乎决定了对HBsAg的应答 ，因为应答者单体型在该位置为Val，非应答者为Gly。有人发现，DRB1*13也仅仅是由于第86位氨基酸的差异而显示出与抵抗HBV感染的不同相关性[7]。但另有16种HLA-Ⅱ类基因型在25例非应答者和32例应答者中均存在，这提示除了HLA系统对HBsAg应答的影响外，还有其他基因的作用。
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Caillat-Zucman等[8]对415例接种HBV疫苗的血透患者也作了HLA-Ⅱ类等位基因分析，如果如表1。
表1 血透患者HBV疫苗接种后不同抗体应答的HLA-Ⅱ类基因的频率分布(%)
HLA等位基因
健康对照
血透患者
(n=471)
无应答者
(n=114)
应答者
(n=301)
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DRB1*01(DR1)
24.8
12.3
22.9
DRB1*15(DR15)
25.1
14
22.9
DRB1*03(DR3)
25.5
32.5
16.6
, 百拇医药 DRB1*14(DR14)
606
9.6
3
注：非应答者抗-HBs≤10IU/L，应答者抗-HBs>10IU/L。
上述结果显示，抗体无应答者DR1和DR15出现频率较应答者和对照组低，而DR3和DR14则较高。总的来说，DR1或DR15阳性者有18.1%抗体反应低，DR3或DR14阳性者无应答则高达44.5%(P=0.0001)。
Peces等[9]同样也对80例各年龄组的血透患者在接种DNA重组疫苗后的反应性作了分析，认为对疫苗无抗体应答的血透患者除与年龄较大有关外，还与DR3、DR7和DQ2的存在及A2等位基因的缺乏相关(无应答者的分布分别为53.8%、53.8%、76.9%及7.7%;应答者分别为25.7%、18.6%、44.1%及37.2%)。DR7与抗体低应答的相关性也被Bronowicki等[10，11]所证实。这说明不同的Ⅱ类抗原结合抗原肽并递呈给T细胞的能力有所不同。
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McDermott等[12，13]分析宿主因素和免疫因素在淋巴细胞对肝基因疫苗应答的影响后，认为抗体的反应性除了有剂量依赖性和再接种次数的依赖性外，也与HLA基因有关，如HLA-DRB1*0701、DQB1*0202基因型在增加剂量接种后仍在无抗-HBs应答个体中频繁出现。但是，基因疫苗引起的T细胞应答与抗体应答的程度缺乏一致性。
Hohler等[14]最初设想疫苗的低应答可能与Th细胞的TCR部分缺陷及HLA抗原均有关。但对几组应答者和无应答者的研究都同样证实了应答与TCR组成成分无明显相关。在HLA基因中，与抗体应答呈正相关的是DRB1*13，呈负相关的为DRB1*3、DRB1*7和DRB1*14。这与小鼠实验中得出的结论相符，即在对抗-HBs应答中起主导作用是DRB1*基因群。而不同的DRB1亚型可能由于Ⅱ类抗原异二聚体的β链中的少数氨基酸差异，因此有截然不同的相关性。
另外，有人还探究了对HBV疫苗的反应性是否与HLA因子间存在的相互作用有关[11]。结果显示，HLA-DPB1*02与单体型(DRB1*0701/DRB4*0101；DQB1*020*)同时出现时，以及DRB4*0101与单体型(DRB1*0301/DRB3*0101；DQB1*020*)同时出现时，与抗体应答呈负相关。故认为HLA分子间的相互作用也对HBV疫苗的应答有影响。
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Pope等[15]对接种重组HBV疫苗后诱发类风湿性关节炎(RA)的患者进行分析，9例RA均有HLA-DRB和DQB等位基因(0401、0101或0404)，其中5例HLA-DR4为阳性。因此有理由认为，重组疫苗在有可疑的HLA-Ⅱ类基因背景的个体中可能容易诱导RA发生。DR4纯合子还被认为在疫苗引起的抗体应答中起作用，因DRB1*0401与DRB1*0404分别在无应答者和应答者中的分布有明显优势，但研究结果表明，HBsAg与DRB1*0401的亲和力比与DRB1*0404的亲和力大10倍，故HLA-DR4相关的无应答并非HLA-Ⅱ类分子不能结合并递呈HBsAg,而是与Ⅱ类分子结合后的抗原肽本身受到了HLA多态性的影响进而干扰其诱导的抗体应答[16]。
虽然HLA复合体与HBV感染的关联已引起人们足够重视，但HLA与HBV相关的原发性肝癌、肝硬化等的关系还少有报道。如果与HBV感染有关联的某些HLA基因型能够确定，不仅能了解遗传因素在乙型肝炎发病中的影响，而且为进一步研究HBV致病机制打下基础，并为乙型肝炎的治疗提供理论依据，因此对乙型肝炎的预测、预防、辅助诊断和预后判断均有重要意义。
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参考文献
1 Diepolder HM et al.Clin Exp Immunol,1998;113(2):244～251
2 Cotrina M et al.Gastroenterol Hepatol,1997;20(3):115～118
3 Thio CL et al.J Infect Dis,1999;179(4):1004～1006
4 Bertoni R et al.J Clin Invest,1997;100(3):503～513
5 Bertoletto A et al.Hepatology,1997;26(4):1027～1034
, 百拇医药
6 Lango-Warensjo A et al.Tissue Antigens,1998;52(4):374～380
7 Davenport MP et al.Proc Natl Acad Sci USA,1995;92(14):6567～6571
8 Caillat-Zucman S et al.Kidney Int,1998;53(6):1626～1630
9 Peces R et al.Am J Kidney Dis,1997;29(2):239～245
10 Bronowicki JP et al.Gastroenterol Clin Biol,1997;21(11):848～853
11 Desombere I et al.Tissue Autigens,1998;51(6):593～604
, 百拇医药
12 McDermott AB et al.Vaccine,1999;17(4):330～339
13 McDermott AB et al.Vaccine,1999;17(11～12):1329～1337
14 Hohler T et al.Hum Immunol,1999;59(4):212～218
15 Pope JE et al.J Rheumatol,1998;25(9):1687～1693
16 Schuenke KW et al.Hum Immunol,1998;59(12):783～793, 百拇医药
浙江大学医学院附属一院传染病研究所(310003) 黄 茵(综述) 陈 智(审校)
摘 要 自70年代以来，人类白细胞抗原(HLA)与乙型肝炎病毒(HBV)感染的关系就已引起人们注意，并日益受到重视。本文从自然感染HBV而预后不同个体中HLA复合体的差异性、HLA基因与HBV疫苗接种后反应性的关系两个方面，简要综述近年来有关HLA与HBV诱导的免疫应答的相关性研究进展。
关键词：人类白细胞抗原 乙型肝炎病毒感染 相关性
人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)是人类主要组织相容性抗原系统，而HLA复合体是编码HLA的基因群，即人的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)。HLA复合体存在于人的第6对染色体短臂上，是一群紧密连锁的基因群，其编码的抗原HLA决定着机体的排斥反应，并与免疫应答和免疫调节等有关。HLA复合体按基因产物和功能不同可分为HLA-Ⅰ类(包括HLA-A，HLA-B，HLA-C等)、Ⅱ类(包括HLA-DP，HLA-DQ，HLA-DR等)和Ⅲ类基因，分别编码HLA-Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类抗原。HLA复合体有单体型遗传、高度多态性和连锁不平衡等遗传特征，虽然它只占人类整个基因组的1/3000，却是目前已知具有最复杂多态性的人类基因系统，并已证实在许多疾病中起重要作用。
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本文就自然感染乙型肝炎病毒(HBV)而预后不同的个体中HLA复合体的差异性、HLA基因与接种HBV疫苗后的反应性的关系两个方面，简要综述近年来有关HLA与HBV诱导的免疫应答的相关性研究进展。
1.HLA基因与HBV感染后的免疫应答
由于遗传因素决定的个体差异性，不同个体对某些相同外因作用的结果可不同，表现在对疾病易感性不同。如果两个遗传学性状在群体中同时出现呈非随机分布，称为关联或有相关性。早在70年代，HLA与HBV感染的关系就已引起人们注意，以后陆续有相关报道，如乙型肝炎与HLA-A28、B13抗原的出现呈正相关；慢性活动性乙型肝炎的HLA-A3、A6、A25抗原，HLA-B1、B8抗原及HLA-DR3、DR5抗原的出现频率明显较正常对照高；而HBsAg携带者则与HLA-All、B35呈强相关。
近年来发现，HLA-DR13与清除HBV感染有相关性。Diepolder等[1]报道，HBV特异性CD4+和CD8+T细胞对HBV的强应答与病毒清除有关。而在乙型肝炎中，HBV的清除很可能归功于HLA-DR13的存在。在其研究的33例急性乙型肝炎患者中，带有HLA-DR13者有较强的CD4+T细胞应答(平均5706ct/min),而无HLA-DR13与HBV自限性密切相关，而其对HBV感染预后的有利作用可通过增强HBV特异性CD4+T细胞应答来解释。据推测，CD4+T细胞应答的增强可能是由于DR13分子更精确的抗原递呈作用，也可能与DR13相邻的免疫调节基因连锁的多态性相关。
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Cotrina等[2]通过PCR技术测定HLA抗原，对急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎等患者进行HLA-Ⅱ类基因的分析，以了解HLA复合体的多态性和不同类型肝炎及其感染的发展之间是否存在相关性。在24份正常对照、11份急性乙型肝炎，38份慢性乙型肝炎的血清样本中，慢性乙型肝炎HLA-DR4(特别是DRB1*0401)的出现频率(10.5%)比对照(33.3%)低很多,而HLA-DR6的出现频率,慢性乙型肝炎(42.1%)与急性乙型肝炎(45.5%)相似。急性乙型肝炎血清样本中，DRB1*1301和DRB1*1303等位基因占36.4%，与慢性乙型肝炎(13%)相比显示出较强的优势。研究资料提示，与免疫因素有关的HLA抗原可能影响HBV感染后的不同转归。
在免疫应答中，HLA最主要功能是作为抗原递呈分子，结合抗原多肽并递呈给T细胞的抗原受体(TCR)。HLA分子结构中的多肽结合区结合的多肽要有特异结合的基序(peptide binding motif)，也称超基序(supermotif),即一般有两个起关键固定作用的锚定氨基酸残基与HLA分子的相应部位结合。而不同的HLA-Ⅰ类、Ⅱ类分子有不同的特异结合的基序，这可能在一定程度上影响其抗原递呈能力，Thio等[3]认为，HLA复合体在抗原递呈中有重要作用，其等位基因的差异或许与HBV的持续存在不无关系。在非洲的美国士兵中，对31例HBV持续感染者与60例已清除HBV的对照者作分析，发现HBV持续感染与DQA1*0501(OR=2.6)和DQB1*0301(OR=3.9)有重要关联，由上述两个等位基因组成的单体型(OR=3)，以及DQA1*0501，DQB1*0301和DQB1*1102组成的单体型(OR=10.7)和HBV持续感染也有关。这些结果提示，HBV感染恢复过程中HLA-Ⅱ类抗原介导的免疫应答起重要作用。
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CTL的应答强度影响HBV感染的最终结果。有人报道，在急性肝炎患者体内，HLA的超基序能引起广泛交叉反应的CTL应答。用与HLA-A2，HLA-A3或HLA-B7亚型高亲和力结合的不同HBV抗原肽，对67例急性乙型肝炎患者和12例恢复期患者的外周血单核细胞进行刺激，已鉴定出了几种HBV特异的CTL表位[4]，它们能被带有上述HLA-Ⅰ类等位基因的急性感染或恢复期患者的CTL所识别，在所证实的CTL表位中，HBV核衣壳抗原18～27序列被HLA-A2(+)的急性自限性HBV感染者的CTL广泛识别，该序列代表了以肽为基础的治疗性疫苗的主要成分。这种疫苗的目的在于刺激慢性乙型肝炎患者的抗病毒CTL应答。进一步研究分析该重要序列后得出以下结论[5]：该表位的氨基酸残基有明确的与TCR或HLA结合部位作用的能力；该区域在不同HLA-A2亚型背景下递呈时均能被特异的CTL识别，不仅能刺激HLA-Ⅰ类抗原限制性，而且也能刺激HLA-Ⅱ类抗原限制性T细胞应答。由此认为，这进一步扩大了这种治疗性疫苗的作用范围和效果。
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2.HLA基因与接种HBV疫苗后的反应性
由于HBV疫苗接种者中至少有5%～10%呈现抗体无应答，故人们试图通过了解疫苗反应性差异的原因，进一步阐明HBV感染有不同预后的根本机制，其中HLA等位基因在人群中的非随机分布尤其引人注目。
有研究发现，DQB1*06、DRB1、DR15等位基因与HBsAg免疫后的抗-HBs应答关系密切[6]。在52例非应答者(抗体浓度<10IU/L)和68例应答者(抗体浓度>100IU/L)中,两种单体型HLA-[DQB1*0602;DQA1*0102;DR15]及HLA-[DQB1*0603;DQA1*0103;DRB1*1301]在应答者中频率较高(分别为P<0.025和P<0.05);而另一单体型HLA-[DQB1*0604;DQA1*0102;DRB1*1302]在非应答者中则分布较高(P<0.005)。在应答者基因DQB1*0602、DQB1*0603与非应答基因DQB1*0604不同的7个氨基酸中，2个氨基酸位于DQB1分子的肽结合沟。另外，DRB1分子中的第86位氨基酸似乎决定了对HBsAg的应答 ，因为应答者单体型在该位置为Val，非应答者为Gly。有人发现，DRB1*13也仅仅是由于第86位氨基酸的差异而显示出与抵抗HBV感染的不同相关性[7]。但另有16种HLA-Ⅱ类基因型在25例非应答者和32例应答者中均存在，这提示除了HLA系统对HBsAg应答的影响外，还有其他基因的作用。
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Caillat-Zucman等[8]对415例接种HBV疫苗的血透患者也作了HLA-Ⅱ类等位基因分析，如果如表1。
表1 血透患者HBV疫苗接种后不同抗体应答的HLA-Ⅱ类基因的频率分布(%)
HLA等位基因
健康对照
血透患者
(n=471)
无应答者
(n=114)
应答者
(n=301)
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DRB1*01(DR1)
24.8
12.3
22.9
DRB1*15(DR15)
25.1
14
22.9
DRB1*03(DR3)
25.5
32.5
16.6
, 百拇医药 DRB1*14(DR14)
606
9.6
3
注：非应答者抗-HBs≤10IU/L，应答者抗-HBs>10IU/L。
上述结果显示，抗体无应答者DR1和DR15出现频率较应答者和对照组低，而DR3和DR14则较高。总的来说，DR1或DR15阳性者有18.1%抗体反应低，DR3或DR14阳性者无应答则高达44.5%(P=0.0001)。
Peces等[9]同样也对80例各年龄组的血透患者在接种DNA重组疫苗后的反应性作了分析，认为对疫苗无抗体应答的血透患者除与年龄较大有关外，还与DR3、DR7和DQ2的存在及A2等位基因的缺乏相关(无应答者的分布分别为53.8%、53.8%、76.9%及7.7%;应答者分别为25.7%、18.6%、44.1%及37.2%)。DR7与抗体低应答的相关性也被Bronowicki等[10，11]所证实。这说明不同的Ⅱ类抗原结合抗原肽并递呈给T细胞的能力有所不同。
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McDermott等[12，13]分析宿主因素和免疫因素在淋巴细胞对肝基因疫苗应答的影响后，认为抗体的反应性除了有剂量依赖性和再接种次数的依赖性外，也与HLA基因有关，如HLA-DRB1*0701、DQB1*0202基因型在增加剂量接种后仍在无抗-HBs应答个体中频繁出现。但是，基因疫苗引起的T细胞应答与抗体应答的程度缺乏一致性。
Hohler等[14]最初设想疫苗的低应答可能与Th细胞的TCR部分缺陷及HLA抗原均有关。但对几组应答者和无应答者的研究都同样证实了应答与TCR组成成分无明显相关。在HLA基因中，与抗体应答呈正相关的是DRB1*13，呈负相关的为DRB1*3、DRB1*7和DRB1*14。这与小鼠实验中得出的结论相符，即在对抗-HBs应答中起主导作用是DRB1*基因群。而不同的DRB1亚型可能由于Ⅱ类抗原异二聚体的β链中的少数氨基酸差异，因此有截然不同的相关性。
另外，有人还探究了对HBV疫苗的反应性是否与HLA因子间存在的相互作用有关[11]。结果显示，HLA-DPB1*02与单体型(DRB1*0701/DRB4*0101；DQB1*020*)同时出现时，以及DRB4*0101与单体型(DRB1*0301/DRB3*0101；DQB1*020*)同时出现时，与抗体应答呈负相关。故认为HLA分子间的相互作用也对HBV疫苗的应答有影响。
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Pope等[15]对接种重组HBV疫苗后诱发类风湿性关节炎(RA)的患者进行分析，9例RA均有HLA-DRB和DQB等位基因(0401、0101或0404)，其中5例HLA-DR4为阳性。因此有理由认为，重组疫苗在有可疑的HLA-Ⅱ类基因背景的个体中可能容易诱导RA发生。DR4纯合子还被认为在疫苗引起的抗体应答中起作用，因DRB1*0401与DRB1*0404分别在无应答者和应答者中的分布有明显优势，但研究结果表明，HBsAg与DRB1*0401的亲和力比与DRB1*0404的亲和力大10倍，故HLA-DR4相关的无应答并非HLA-Ⅱ类分子不能结合并递呈HBsAg,而是与Ⅱ类分子结合后的抗原肽本身受到了HLA多态性的影响进而干扰其诱导的抗体应答[16]。
虽然HLA复合体与HBV感染的关联已引起人们足够重视，但HLA与HBV相关的原发性肝癌、肝硬化等的关系还少有报道。如果与HBV感染有关联的某些HLA基因型能够确定，不仅能了解遗传因素在乙型肝炎发病中的影响，而且为进一步研究HBV致病机制打下基础，并为乙型肝炎的治疗提供理论依据，因此对乙型肝炎的预测、预防、辅助诊断和预后判断均有重要意义。
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参考文献
1 Diepolder HM et al.Clin Exp Immunol,1998;113(2):244～251
2 Cotrina M et al.Gastroenterol Hepatol,1997;20(3):115～118
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5 Bertoletto A et al.Hepatology,1997;26(4):1027～1034
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