凯时治疗糖尿病周围神经病变临床研究
作者：尤巧英 李益明 周丽诺
单位：尤巧英 李益明(绍兴市第五人民医院内科，绍兴 312000)；周丽诺(上海医科大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)
关键词：前列腺素E1脂微球载体制剂；糖尿病；周围神经病变
中国新药杂志000713 【摘要】 目的：研究前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及观察其不良反应。方法：对确诊为糖尿病合并周围神经病变的18例患者，给予Lipo PGE110μg/d，共2周。对照组22例给予维生素B1 10mg、维生素B12 0.5mg/d。结果：治疗组应用Lipo PGE1治疗2周后，患者主观症状和体征有较明显改善，总有效率达88.9%，而对照组有效率仅达40.9%，两者比较统计学上有显著性差异(P<0.05)。正中神经和腓总神经MCV，正中神经和腓浅神经SCV 4项神经传导速度，治疗组治疗前后比较有显著差异(P<0.05)，对照治疗前后比较无明显变化(P>0.05)。药物治疗过程中未见明显不良反应。结论：Lipo PGE1是治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的药物。：研究前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及观察其不良反应。方法：对确诊为糖尿病合并周围神经病变的18例患者，给予Lipo PGE110μg/d，共2周。对照组22例给予维生素B1 10mg、维生素B12 0.5mg/d。结果：治疗组应用Lipo PGE1治疗2周后，患者主观症状和体征有较明显改善，总有效率达88.9%，而对照组有效率仅达40.9%，两者比较统计学上有显著性差异(P<0.05)。正中神经和腓总神经MCV，正中神经和腓浅神经SCV 4项神经传导速度，治疗组治疗前后比较有显著差异(P<0.05)，对照治疗前后比较无明显变化(P>0.05)。药物治疗过程中未见明显不良反应。结论：Lipo PGE1是治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的药物。
, 百拇医药
【中图分类号】R971 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0471-03
Study of efficacy of Lipo PGE1 in treatment of
diabetic peripheral neuropathy
YOU Qiao-ying
(Department of Intenal Medicine,The Fifth People's Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312000)
LI Yi-ming ZHOU Li-nuo
(Department of Endocrinology,Huashan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200040)
, 百拇医药
【Abstract】 Objective:To study the efficacy and tolerability of Lipo PGE1 in treatment of diabetic peripheral neuropathy.Methods:Patients with diabetic peripheral neuropathy were divided to receive daily Lipo PGE1 10μg(n=18)or daily Vit B1 10mg+Vit B12 0.5μg(n=22) both for 2 weeks.Results:After 2 weeks treatment,the subjective symptoms and signs were significantly improved with a total effective rate of 88.9% in the treatment group versus 40.9% in the control group.The motor nerve conduction velocity (MCV)in median and common peroneal nerve,the sensory nerve conduction velocity(SCV)in median and superficial peroneal nerve were improved significantly in the treatment group and no such changes were observed in the control group. No obvious adverse drug reactions were observed.Conclusion:Lipo PGE1 is an effective and safe agent for treatment of diabetic peripheral neuropathy.
, 百拇医药
【Key words】 lipo PGE1;diabetes mellitus; peripheral neuropathy
前列腺素E1(PGE1)具有使末梢血管扩张、血流量增加和抗血小板凝集作用。它曾作为糖尿病神经病变(DN)的治疗药物，但既往在使用过程中存在不少问题，特别是局部刺激过大。我们采用将PGE1包埋在脂微球载体(lipo microsphere)的方法制成的前列腺素E1脂微球载体制剂(lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变(DPN)，研究患者自觉症状、运动神经传导速度(MCV)、感觉神经传导速度(SCV)的改善及观察不良反应。
材料与方法
1 病例选择
选择住院的以1985年WHO诊断标准确诊的2型糖尿病患者40例，同时伴有下列全部4项症状：①四肢感觉异常：麻木、疼痛及其他感觉异常；②跟膝腱反射减退；③MCV，SCV提示四肢神经传导速度减慢；④排除其他原因所致的周围神经病变。将患者随机分为2组，治疗组18例，男10例，女8例，年龄50～72岁，平均(57.3±9.5)岁，病程7～24年，平均(12.3±9.2)年，糖化血红蛋白A1c(GHbA1c)6.83%～10.49%，平均(8.37±1.53)%。对照组22例，男12例，女10例，年龄52～75岁，平均(58.5±10.1)岁，病程5～25年，平均(13.1±10.7)年，GHbA1c 6.7%～9.87%，平均(8.12±1.49)%。上述几方面两组均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
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2 药品及给药方法
治疗组在给予综合治疗(包括降血糖、饮食疗法等)的同时，给予Lipo PGE1(商品名：凯时，北京泰德制药有限公司，批号 2029M2)10μg，溶于10ml生理盐水中，iv，qd，共2周。对照组：在给予综合治疗的同时，给予维生素B1 10mg,维生素B12 0.5mg，im，qd，共2周。全部病例均在治疗前及治疗疗程结束后分别记录症状(疼痛、麻木、蚁走感)及体征(腱反射、深浅感觉)并检测肌电图。以医院正常人测定的右侧正中神经MCV，SCV和下肢腓总神经MCV，腓浅神经SCV的正常值作为参照[分别为(58.08±4.13)，(52.47±4.46)，(46.3±4.23)，(45.87±4.28)m/s]。
3 疗效判断标准
显效：自觉症状明显好转，膝反射明显好转或恢复，浅、深感觉改善或恢复正常。MCV，SCV较前增加2m/s以上或恢复正常者。有效：自觉症状改善，腱反射有好转，浅、深感觉稍有改善，MCV，SCV较前稍有增加。无效：症状无减轻，腱反射、浅、深感觉无改善，MCV，SCV无变化。
, 百拇医药
4 统计学方法
组间比较用χ2检验，计量资料以±s表示，并进行t检验，结果进行相关分析。
结 果
1 临床疗效
应用凯时治疗2周后，9例显效，7例有效，总有效率达88.9%；而对照组仅4例显效，5例有效，总有效率仅为40.9%, 两组间总有效率χ2=9.83，P<0.01，有显著性差异。
2 治疗前后神经传导速度变化
本组所有患者神经传导速度较正常人均明显减慢(P<0.05)，治疗组与对照组治疗前正中神经MCV和腓总神经MCV，正中神经SCV和腓浅神经SCV4项神经传导速度均无显著性差异(P>0.05)。对照组治疗后较治疗前无明显变化(P>0.05)，凯时治疗组治疗后较治疗前变化明显(P<0.05)，见表1。
, 百拇医药
表1 两组治疗前后神经传导速度变化比较 (±s，m/s) 组 别
正中神经
正中神经
腓总神经
腓浅神经
MCV
SCV
MCV
SCV
治疗组
治疗前
48.02±1.98
, 百拇医药
42.25±2.26
38.18±4.60
36.45±1.93
(n=18)
治疗后
51.57±2.05a
45.75±1.91a
42.67±4.26a
40.67±3.01a
对照组
治疗前
, 百拇医药
48.07±2.47
43.08±2.07
39.16±4.55
37.41±1.84
(n=22)
治疗后
49.43±1.99b
43.65±2.15b
40.01±3.95b
37.93±1.81b
与治疗前比较a：P<0.05；b：P>0.05
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3 不良反应
治疗组患者在接受凯时治疗过程中，2例患者出现头晕(分别于治疗的d8，d10)，1例食欲不振，4例出现手背部或双下肢皮肤瘙痒。未发生肝肾功能异常、眼底出血及出现PGE1易出现的静脉炎及注射部位疼痛。
讨 论
糖尿病患者末梢血管障碍的发生，呈弥漫性、高血粘度性，临床上多采用血管扩张剂、神经营养药物等对症治疗，但疗效不佳。PGE1有强烈的扩张血管和抑制血小板凝聚作用，故能有效改善微循环。临床上自Carlson[1]以来许多人对其药理疗效及治疗DN的疗效给予了肯定[2]。日本浩章[3]在PGE1治疗DN后2周得到75%的有效率。国内报道治疗DPN8周获得了100%的有效率[4]。但PGE1的不良反应，特别是其对局部血管产生的刺激作用及引起静脉炎，患者难以忍受，且PGE1通过肺脏时有相当一部分失活，故使用剂量大。而Lipo PGE1是在脂肪微粒中封入PGE1，使其在肺中不易失活，体内持续时间长。本试验着重观察其对DPN的疗效，结果治疗2周，使用10μg/d便能取得满意的临床效果，临床症状改善有效率达88.9%，神经运动和感觉传导速度均有不同程度的提高。另外，Lipo PGE1是利用药物运载系统(DDS)的新型药物，它利用脂微球载体在体内的特异性分布，使药物更好地聚集于炎症病灶及血管，提高了PGE1的疗效[5]，减少了使用剂量。而且Lipo PGE1乳剂对血管的刺激作用明显减少[6]，可静脉直接推注，应用方便。
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本试验无1例发生PGE1易发生的静脉炎，而有2例头晕，1例食欲不振，但均不是危重症候，不影响治疗的进行。皮肤瘙痒可能是由于给予PGE1后引起血流改善的结果。
总之，与现有的PGE1制剂相比，Lipo PGE1能减轻注入局部的刺激性，既能防止药物在肺内失活，又能直达血管壁的靶器官起效，使用少量药物(PGE11/5～1/10)也能获得很好的疗效和持续的作用时间。根据我们的临床使用结果，认为Lipo PGE1是目前治疗DPN较为理想且安全的药物 。
【作者简介】 尤巧英(1968-)，女，主治医师，学士学位。现从事糖尿病临床研究工作。联系电话：13505754590，(0575)9004490。
【参考文献】
, 百拇医药
[1] Carlson LA, Olsson AG. Intravenous prostaglandin E1 in severe peripheral vascular disease[J]. Lancet, 1976, 9(7886)∶810
[2] Shindo H,Tawata M,Inoue M,et al.The effect of prostaglandin E1 alpha CD on vibratory threshold determined with the SMV-5 vibrometer in patients with diabetic neuropathy[J].Diabetes Res Clin Pract, 1994, 24(3)∶173～180
[3] 堀江浩章，松山辰男，河野典夫，ほか. 糖尿病性神经障害に对すプロスタケうソツソE1の效果[J].现代医疗,1989, 21(3)∶236～240
, http://www.100md.com
[4] 钟惠菊，韩秀云，方育川，等. PGE1治疗糖尿病神经病变临床观察[J].实用糖尿病杂志,1994，2(1)∶33～34
[5] Toyota T, Hirata Y, Ikeda Y, et al. Lipo-PGE1, a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1：placebo-and prostaglandin E1-controlled multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers[J]. Prostaglandins, 1993, 46(5)∶453～468
[6] Mizushima Y, Yanagawa A, Hoshi K, et al. prostaglandin E1 is more effective, when incorporated in lipid microspheres, for treatment of peripheral vascular disease in man[J].J Pharm Pharmacol, 1983, 35(3)∶666～667
收稿：2000-02-24
修回：2000-05-08, 百拇医药
单位：尤巧英 李益明(绍兴市第五人民医院内科，绍兴 312000)；周丽诺(上海医科大学附属华山医院内分泌科，上海 200040)
关键词：前列腺素E1脂微球载体制剂；糖尿病；周围神经病变
中国新药杂志000713 【摘要】 目的：研究前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及观察其不良反应。方法：对确诊为糖尿病合并周围神经病变的18例患者，给予Lipo PGE110μg/d，共2周。对照组22例给予维生素B1 10mg、维生素B12 0.5mg/d。结果：治疗组应用Lipo PGE1治疗2周后，患者主观症状和体征有较明显改善，总有效率达88.9%，而对照组有效率仅达40.9%，两者比较统计学上有显著性差异(P<0.05)。正中神经和腓总神经MCV，正中神经和腓浅神经SCV 4项神经传导速度，治疗组治疗前后比较有显著差异(P<0.05)，对照治疗前后比较无明显变化(P>0.05)。药物治疗过程中未见明显不良反应。结论：Lipo PGE1是治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的药物。：研究前列腺素E1脂微球载体制剂(Lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变的临床疗效及观察其不良反应。方法：对确诊为糖尿病合并周围神经病变的18例患者，给予Lipo PGE110μg/d，共2周。对照组22例给予维生素B1 10mg、维生素B12 0.5mg/d。结果：治疗组应用Lipo PGE1治疗2周后，患者主观症状和体征有较明显改善，总有效率达88.9%，而对照组有效率仅达40.9%，两者比较统计学上有显著性差异(P<0.05)。正中神经和腓总神经MCV，正中神经和腓浅神经SCV 4项神经传导速度，治疗组治疗前后比较有显著差异(P<0.05)，对照治疗前后比较无明显变化(P>0.05)。药物治疗过程中未见明显不良反应。结论：Lipo PGE1是治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的药物。
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【中图分类号】R971 【文献标识码】A 【文章编号】1003-3734(2000)07-0471-03
Study of efficacy of Lipo PGE1 in treatment of
diabetic peripheral neuropathy
YOU Qiao-ying
(Department of Intenal Medicine,The Fifth People's Hospital of Shaoxing City,Shaoxing 312000)
LI Yi-ming ZHOU Li-nuo
(Department of Endocrinology,Huashan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200040)
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【Abstract】 Objective:To study the efficacy and tolerability of Lipo PGE1 in treatment of diabetic peripheral neuropathy.Methods:Patients with diabetic peripheral neuropathy were divided to receive daily Lipo PGE1 10μg(n=18)or daily Vit B1 10mg+Vit B12 0.5μg(n=22) both for 2 weeks.Results:After 2 weeks treatment,the subjective symptoms and signs were significantly improved with a total effective rate of 88.9% in the treatment group versus 40.9% in the control group.The motor nerve conduction velocity (MCV)in median and common peroneal nerve,the sensory nerve conduction velocity(SCV)in median and superficial peroneal nerve were improved significantly in the treatment group and no such changes were observed in the control group. No obvious adverse drug reactions were observed.Conclusion:Lipo PGE1 is an effective and safe agent for treatment of diabetic peripheral neuropathy.
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【Key words】 lipo PGE1;diabetes mellitus; peripheral neuropathy
前列腺素E1(PGE1)具有使末梢血管扩张、血流量增加和抗血小板凝集作用。它曾作为糖尿病神经病变(DN)的治疗药物，但既往在使用过程中存在不少问题，特别是局部刺激过大。我们采用将PGE1包埋在脂微球载体(lipo microsphere)的方法制成的前列腺素E1脂微球载体制剂(lipo PGE1，凯时)治疗糖尿病周围神经病变(DPN)，研究患者自觉症状、运动神经传导速度(MCV)、感觉神经传导速度(SCV)的改善及观察不良反应。
材料与方法
1 病例选择
选择住院的以1985年WHO诊断标准确诊的2型糖尿病患者40例，同时伴有下列全部4项症状：①四肢感觉异常：麻木、疼痛及其他感觉异常；②跟膝腱反射减退；③MCV，SCV提示四肢神经传导速度减慢；④排除其他原因所致的周围神经病变。将患者随机分为2组，治疗组18例，男10例，女8例，年龄50～72岁，平均(57.3±9.5)岁，病程7～24年，平均(12.3±9.2)年，糖化血红蛋白A1c(GHbA1c)6.83%～10.49%，平均(8.37±1.53)%。对照组22例，男12例，女10例，年龄52～75岁，平均(58.5±10.1)岁，病程5～25年，平均(13.1±10.7)年，GHbA1c 6.7%～9.87%，平均(8.12±1.49)%。上述几方面两组均无显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
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2 药品及给药方法
治疗组在给予综合治疗(包括降血糖、饮食疗法等)的同时，给予Lipo PGE1(商品名：凯时，北京泰德制药有限公司，批号 2029M2)10μg，溶于10ml生理盐水中，iv，qd，共2周。对照组：在给予综合治疗的同时，给予维生素B1 10mg,维生素B12 0.5mg，im，qd，共2周。全部病例均在治疗前及治疗疗程结束后分别记录症状(疼痛、麻木、蚁走感)及体征(腱反射、深浅感觉)并检测肌电图。以医院正常人测定的右侧正中神经MCV，SCV和下肢腓总神经MCV，腓浅神经SCV的正常值作为参照[分别为(58.08±4.13)，(52.47±4.46)，(46.3±4.23)，(45.87±4.28)m/s]。
3 疗效判断标准
显效：自觉症状明显好转，膝反射明显好转或恢复，浅、深感觉改善或恢复正常。MCV，SCV较前增加2m/s以上或恢复正常者。有效：自觉症状改善，腱反射有好转，浅、深感觉稍有改善，MCV，SCV较前稍有增加。无效：症状无减轻，腱反射、浅、深感觉无改善，MCV，SCV无变化。
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4 统计学方法
组间比较用χ2检验，计量资料以±s表示，并进行t检验，结果进行相关分析。
结 果
1 临床疗效
应用凯时治疗2周后，9例显效，7例有效，总有效率达88.9%；而对照组仅4例显效，5例有效，总有效率仅为40.9%, 两组间总有效率χ2=9.83，P<0.01，有显著性差异。
2 治疗前后神经传导速度变化
本组所有患者神经传导速度较正常人均明显减慢(P<0.05)，治疗组与对照组治疗前正中神经MCV和腓总神经MCV，正中神经SCV和腓浅神经SCV4项神经传导速度均无显著性差异(P>0.05)。对照组治疗后较治疗前无明显变化(P>0.05)，凯时治疗组治疗后较治疗前变化明显(P<0.05)，见表1。
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表1 两组治疗前后神经传导速度变化比较 (±s，m/s) 组 别
正中神经
正中神经
腓总神经
腓浅神经
MCV
SCV
MCV
SCV
治疗组
治疗前
48.02±1.98
, 百拇医药
42.25±2.26
38.18±4.60
36.45±1.93
(n=18)
治疗后
51.57±2.05a
45.75±1.91a
42.67±4.26a
40.67±3.01a
对照组
治疗前
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48.07±2.47
43.08±2.07
39.16±4.55
37.41±1.84
(n=22)
治疗后
49.43±1.99b
43.65±2.15b
40.01±3.95b
37.93±1.81b
与治疗前比较a：P<0.05；b：P>0.05
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3 不良反应
治疗组患者在接受凯时治疗过程中，2例患者出现头晕(分别于治疗的d8，d10)，1例食欲不振，4例出现手背部或双下肢皮肤瘙痒。未发生肝肾功能异常、眼底出血及出现PGE1易出现的静脉炎及注射部位疼痛。
讨 论
糖尿病患者末梢血管障碍的发生，呈弥漫性、高血粘度性，临床上多采用血管扩张剂、神经营养药物等对症治疗，但疗效不佳。PGE1有强烈的扩张血管和抑制血小板凝聚作用，故能有效改善微循环。临床上自Carlson[1]以来许多人对其药理疗效及治疗DN的疗效给予了肯定[2]。日本浩章[3]在PGE1治疗DN后2周得到75%的有效率。国内报道治疗DPN8周获得了100%的有效率[4]。但PGE1的不良反应，特别是其对局部血管产生的刺激作用及引起静脉炎，患者难以忍受，且PGE1通过肺脏时有相当一部分失活，故使用剂量大。而Lipo PGE1是在脂肪微粒中封入PGE1，使其在肺中不易失活，体内持续时间长。本试验着重观察其对DPN的疗效，结果治疗2周，使用10μg/d便能取得满意的临床效果，临床症状改善有效率达88.9%，神经运动和感觉传导速度均有不同程度的提高。另外，Lipo PGE1是利用药物运载系统(DDS)的新型药物，它利用脂微球载体在体内的特异性分布，使药物更好地聚集于炎症病灶及血管，提高了PGE1的疗效[5]，减少了使用剂量。而且Lipo PGE1乳剂对血管的刺激作用明显减少[6]，可静脉直接推注，应用方便。
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本试验无1例发生PGE1易发生的静脉炎，而有2例头晕，1例食欲不振，但均不是危重症候，不影响治疗的进行。皮肤瘙痒可能是由于给予PGE1后引起血流改善的结果。
总之，与现有的PGE1制剂相比，Lipo PGE1能减轻注入局部的刺激性，既能防止药物在肺内失活，又能直达血管壁的靶器官起效，使用少量药物(PGE11/5～1/10)也能获得很好的疗效和持续的作用时间。根据我们的临床使用结果，认为Lipo PGE1是目前治疗DPN较为理想且安全的药物 。
【作者简介】 尤巧英(1968-)，女，主治医师，学士学位。现从事糖尿病临床研究工作。联系电话：13505754590，(0575)9004490。
【参考文献】
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[1] Carlson LA, Olsson AG. Intravenous prostaglandin E1 in severe peripheral vascular disease[J]. Lancet, 1976, 9(7886)∶810
[2] Shindo H,Tawata M,Inoue M,et al.The effect of prostaglandin E1 alpha CD on vibratory threshold determined with the SMV-5 vibrometer in patients with diabetic neuropathy[J].Diabetes Res Clin Pract, 1994, 24(3)∶173～180
[3] 堀江浩章，松山辰男，河野典夫，ほか. 糖尿病性神经障害に对すプロスタケうソツソE1の效果[J].现代医疗,1989, 21(3)∶236～240
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[4] 钟惠菊，韩秀云，方育川，等. PGE1治疗糖尿病神经病变临床观察[J].实用糖尿病杂志,1994，2(1)∶33～34
[5] Toyota T, Hirata Y, Ikeda Y, et al. Lipo-PGE1, a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1：placebo-and prostaglandin E1-controlled multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers[J]. Prostaglandins, 1993, 46(5)∶453～468
[6] Mizushima Y, Yanagawa A, Hoshi K, et al. prostaglandin E1 is more effective, when incorporated in lipid microspheres, for treatment of peripheral vascular disease in man[J].J Pharm Pharmacol, 1983, 35(3)∶666～667
收稿：2000-02-24
修回：2000-05-08, 百拇医药