普乐可复预防同种肾移植排斥反应的研究
王祥慧 唐孝达 徐达
摘 要 目的 评价并比较新型免疫抑制剂普乐可复(FK506)对预防同种肾移植受者排斥反应的疗效及安全性。方法 随机将98例肾移植受者分成2组。(1)FK506组(n=40)：主要用药为FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)；(2)环孢素A(CsA组)(n=58)：主要用药为：CsA+MMF+Pred。结果 2组受者平均随访时间为12.5个月。FK506组有2例(5.0%)、CsA组有9例(15.5%)出现经病理证实的急性移植肾排斥反应；FK506组肾移植1年人/肾存活率为100%/100%，CsA组为100%/94.8%；FK506组皮质激素用量低于CsA组，并有12例受者已停用Pred；FK506组发生高血糖较多见，共7例，CsA组以多毛、齿龈增生、肝功能异常较多见；FK506组有9例(22.5%)、CsA组有11例(18.9%)发生感染。结论 新型免疫抑制剂FK506与MMF联合应用使急性移植肾排斥反应率降低，皮质激素用量减少。调整好应用剂量有助于减少药物的不良反应及预防排斥反应发生。
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关键词：普乐可复 肾移植 移植物排斥
报道我院FK506预防同种尸体肾移植排斥反应的前瞻性随机对照临床研究，评价并比较新型免疫抑制剂FK506及CsA与MMF、Pred联合应用的免疫抑制治疗方案对预防同种尸体肾移植受者排斥反应的疗效及安全性。
材料与方法
入选标准：首次接受同种尸体肾移植的终末期肾病患者，性别不论，年龄18～60岁。肾移植前无活动性感染(细菌、结核、真菌、病毒)，无恶性肿瘤病史，无其它器官移植病史。除外标准：(1)糖尿病患者。(2)肝功能异常或HBV-DNA/HCV-RNA检测阳性者。(3)妊娠女性。(4)供、受者A、B、O血型不相配者。研究对象：1998年1月至1999年9月我院98例首次同种尸体肾移植受者。性别：男性58例，女性40例，年龄：平均37岁，研究对象随机分成2组：(1)FK506组(FK506+MMF+Pred,n=40)；(2)CsA组(CsA+MMF+Pred,n=58)。2组病例在年龄、性别、原发疾病、冷、热缺血时间、淋巴细胞毒交叉配合试验及HLA-A、B及DR匹配方面差异无显著性。免疫抑制治疗方案：FK506组：FK506+MMF+Pred，肾移植后24h内开始口服FK506，FK506起始剂量：0.15～0.3mg.kg-1.d-1；MMF剂量：1.0g每12h1次，肾移植前12h开始口服；皮质激素：自手术日起MP(甲基泼尼松龙)6mg.kg-1.d-1，静脉注射连续3d，以后改为100mg/d口服，每日逐渐递减，至40mg/d维持，每周逐渐递减。CsA组：CsA+MMF+Pred。CsA起始剂量：6～8mg.kg-1.d-1；MMF及Pred开始应用剂量及方法两组相同。常规测：血、尿常规，肝、肾功能，血电解质等血生化指标，血CMV-IgG、IgM、FK506血药浓度(IMIX)监测：开始2次/周，移植后1个月，1次/周，移植后3个月，1次/2周，移植后6个月，1次/月。CsA血药浓度(TDX)监测：开始1次/周，移植后1个月，1次/2周，移植后3个月，1次/月。移植肾排斥诊断：主要临床表现：移植肾肿大，压痛，质硬；尿少，伴有或不伴发热，血肌酐升高。免疫指标检测(T淋巴细胞亚群，细胞因子)，移植肾彩色多普勒超声，所有移植肾排斥诊断须经移植肾穿刺活检病理证实。监测及记录2组移植受者的临床状况，药物的不良反应及其评价。
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结 果
2组肾移植受者平均随访时间12.5个月。FK506组有2例(5.0%)、CsA组有9例(15.5%)发生急性移植肾排斥反应；其中FK506组2例急性排斥反应(Banff标准Ⅰ级)经MP冲击3d治愈；CsA组9例急性排斥反应(Banff标准1级1例；Ⅱ级5例；Ⅲ级3例)；其中难治性排斥4例。9例急性移植肾排斥应用MP冲击治疗逆转2例；应用OKT3/ATG治疗7例，其中3例逆转，1例无效，加用FK506治疗(停用CsA)后逆转，3例有效，移植肾功能改善，但在肾移植后13个月因慢性移植肾排斥反应失功。肾移植1年人/肾存活率：FK506组100%/100%，CsA组100%/94.8%，(P>0.05)。FK506组皮质激素用量显著低于CsA组，且有12例移植受者已停用皮质激素。不良反应两组比较显示，FK506组高血糖较多，共7例，其中PTDM4例(切换到CsA)。CsA组以多毛，齿龈增生，肝功能异常较多见。两组感染比较分别为：FK506组9例(22.5%)及CsA组11例(18.9%)，2组差异无显著性(P>0.05)。
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讨 论
FK506与MMF两种新型强效免疫抑制剂的联合应用是国际器官移植领域正在开展的应用性研究[1]，降低急性排斥反应及预防慢性排斥反应，提高移植肾脏的长期存活率是移植领域中临床关注的重点[2]。本文研究显示新型免疫抑制剂FK506在同种肾移植临床应用与MMF有良好的免疫抑制协同作用，与另一种强效免疫抑制剂CsA与MMF的联合应用临床效果比较显示：FK506组发生急性排斥反应低，难治性移植肾排斥发生少，移植肾失功患者较少，而不良反应及感染发生率并未增加，且FK506组一般不良反应经减量或对症处理可缓解或消失。本文研究显示高血糖及糖尿病是应用FK506过程中较为常见且严重的不良反应，应引起高度重视，这种不良反应与FK506剂量和血浓度有较强的相关性，移植后早期大剂量激素应用也可能成为诱因，监测血药浓度及血糖、尿糖有助于及早发现病例并及时处理。皮质激素在器官移植免疫抑制治疗方案中的撤除问题是目前器官移植临床研究的热点内容，争论依然存在，本文研究表明FK506和MMF两种新型强效免疫抑制的联合应用，有可能使皮质激素用量显著减少并安全撤除。
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本结果显示FK506的适宜剂量在0.14～0.27mg.kg-1.d-1；肾移植3个月内平均剂量在0.24mg.kg-1.d-1，12个月时平均剂量在0.14mg.kg-1.d-1，FK506的血药浓度即治疗窗，较适宜的是10～15μg/L(3个月)，及4～9μg/L(12个月)。监测血药浓度，调整好应用剂量有助减少药物的不良反应及防治排斥反应发生。FK506与MMF两种新型免疫抑制剂联合应用使急性移植肾排斥反应降低，是否能降低慢性移植肾排斥及对移植肾长期存活的影响有待继续随访及研究。
作者单位：王祥慧(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
唐孝达(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
, 百拇医药
徐达(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
参考文献
[1]Miller J. Tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal transplant recipients: six and twelve month results of a multicenter, randomized dose ranging study. The Transplantation Soclety XⅦ World Congress, Transplant 98'Book of Abstracts, 1998.14.
[2](FK506) in kidney transplantation: Three-year survival results of the US multicenter, randomized, comparative trial. Transplant Proc, 1998, 30:1216-1218.
收稿日期：1999-12-07, http://www.100md.com
摘 要 目的 评价并比较新型免疫抑制剂普乐可复(FK506)对预防同种肾移植受者排斥反应的疗效及安全性。方法 随机将98例肾移植受者分成2组。(1)FK506组(n=40)：主要用药为FK506+霉酚酸酯(MMF)+泼尼松(Pred)；(2)环孢素A(CsA组)(n=58)：主要用药为：CsA+MMF+Pred。结果 2组受者平均随访时间为12.5个月。FK506组有2例(5.0%)、CsA组有9例(15.5%)出现经病理证实的急性移植肾排斥反应；FK506组肾移植1年人/肾存活率为100%/100%，CsA组为100%/94.8%；FK506组皮质激素用量低于CsA组，并有12例受者已停用Pred；FK506组发生高血糖较多见，共7例，CsA组以多毛、齿龈增生、肝功能异常较多见；FK506组有9例(22.5%)、CsA组有11例(18.9%)发生感染。结论 新型免疫抑制剂FK506与MMF联合应用使急性移植肾排斥反应率降低，皮质激素用量减少。调整好应用剂量有助于减少药物的不良反应及预防排斥反应发生。
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关键词：普乐可复 肾移植 移植物排斥
报道我院FK506预防同种尸体肾移植排斥反应的前瞻性随机对照临床研究，评价并比较新型免疫抑制剂FK506及CsA与MMF、Pred联合应用的免疫抑制治疗方案对预防同种尸体肾移植受者排斥反应的疗效及安全性。
材料与方法
入选标准：首次接受同种尸体肾移植的终末期肾病患者，性别不论，年龄18～60岁。肾移植前无活动性感染(细菌、结核、真菌、病毒)，无恶性肿瘤病史，无其它器官移植病史。除外标准：(1)糖尿病患者。(2)肝功能异常或HBV-DNA/HCV-RNA检测阳性者。(3)妊娠女性。(4)供、受者A、B、O血型不相配者。研究对象：1998年1月至1999年9月我院98例首次同种尸体肾移植受者。性别：男性58例，女性40例，年龄：平均37岁，研究对象随机分成2组：(1)FK506组(FK506+MMF+Pred,n=40)；(2)CsA组(CsA+MMF+Pred,n=58)。2组病例在年龄、性别、原发疾病、冷、热缺血时间、淋巴细胞毒交叉配合试验及HLA-A、B及DR匹配方面差异无显著性。免疫抑制治疗方案：FK506组：FK506+MMF+Pred，肾移植后24h内开始口服FK506，FK506起始剂量：0.15～0.3mg.kg-1.d-1；MMF剂量：1.0g每12h1次，肾移植前12h开始口服；皮质激素：自手术日起MP(甲基泼尼松龙)6mg.kg-1.d-1，静脉注射连续3d，以后改为100mg/d口服，每日逐渐递减，至40mg/d维持，每周逐渐递减。CsA组：CsA+MMF+Pred。CsA起始剂量：6～8mg.kg-1.d-1；MMF及Pred开始应用剂量及方法两组相同。常规测：血、尿常规，肝、肾功能，血电解质等血生化指标，血CMV-IgG、IgM、FK506血药浓度(IMIX)监测：开始2次/周，移植后1个月，1次/周，移植后3个月，1次/2周，移植后6个月，1次/月。CsA血药浓度(TDX)监测：开始1次/周，移植后1个月，1次/2周，移植后3个月，1次/月。移植肾排斥诊断：主要临床表现：移植肾肿大，压痛，质硬；尿少，伴有或不伴发热，血肌酐升高。免疫指标检测(T淋巴细胞亚群，细胞因子)，移植肾彩色多普勒超声，所有移植肾排斥诊断须经移植肾穿刺活检病理证实。监测及记录2组移植受者的临床状况，药物的不良反应及其评价。
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结 果
2组肾移植受者平均随访时间12.5个月。FK506组有2例(5.0%)、CsA组有9例(15.5%)发生急性移植肾排斥反应；其中FK506组2例急性排斥反应(Banff标准Ⅰ级)经MP冲击3d治愈；CsA组9例急性排斥反应(Banff标准1级1例；Ⅱ级5例；Ⅲ级3例)；其中难治性排斥4例。9例急性移植肾排斥应用MP冲击治疗逆转2例；应用OKT3/ATG治疗7例，其中3例逆转，1例无效，加用FK506治疗(停用CsA)后逆转，3例有效，移植肾功能改善，但在肾移植后13个月因慢性移植肾排斥反应失功。肾移植1年人/肾存活率：FK506组100%/100%，CsA组100%/94.8%，(P>0.05)。FK506组皮质激素用量显著低于CsA组，且有12例移植受者已停用皮质激素。不良反应两组比较显示，FK506组高血糖较多，共7例，其中PTDM4例(切换到CsA)。CsA组以多毛，齿龈增生，肝功能异常较多见。两组感染比较分别为：FK506组9例(22.5%)及CsA组11例(18.9%)，2组差异无显著性(P>0.05)。
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讨 论
FK506与MMF两种新型强效免疫抑制剂的联合应用是国际器官移植领域正在开展的应用性研究[1]，降低急性排斥反应及预防慢性排斥反应，提高移植肾脏的长期存活率是移植领域中临床关注的重点[2]。本文研究显示新型免疫抑制剂FK506在同种肾移植临床应用与MMF有良好的免疫抑制协同作用，与另一种强效免疫抑制剂CsA与MMF的联合应用临床效果比较显示：FK506组发生急性排斥反应低，难治性移植肾排斥发生少，移植肾失功患者较少，而不良反应及感染发生率并未增加，且FK506组一般不良反应经减量或对症处理可缓解或消失。本文研究显示高血糖及糖尿病是应用FK506过程中较为常见且严重的不良反应，应引起高度重视，这种不良反应与FK506剂量和血浓度有较强的相关性，移植后早期大剂量激素应用也可能成为诱因，监测血药浓度及血糖、尿糖有助于及早发现病例并及时处理。皮质激素在器官移植免疫抑制治疗方案中的撤除问题是目前器官移植临床研究的热点内容，争论依然存在，本文研究表明FK506和MMF两种新型强效免疫抑制的联合应用，有可能使皮质激素用量显著减少并安全撤除。
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本结果显示FK506的适宜剂量在0.14～0.27mg.kg-1.d-1；肾移植3个月内平均剂量在0.24mg.kg-1.d-1，12个月时平均剂量在0.14mg.kg-1.d-1，FK506的血药浓度即治疗窗，较适宜的是10～15μg/L(3个月)，及4～9μg/L(12个月)。监测血药浓度，调整好应用剂量有助减少药物的不良反应及防治排斥反应发生。FK506与MMF两种新型免疫抑制剂联合应用使急性移植肾排斥反应降低，是否能降低慢性移植肾排斥及对移植肾长期存活的影响有待继续随访及研究。
作者单位：王祥慧(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
唐孝达(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
, 百拇医药
徐达(200080 上海市第一人民医院肾移植中心)
参考文献
[1]Miller J. Tacrolimus and mycophenolate mofetil in renal transplant recipients: six and twelve month results of a multicenter, randomized dose ranging study. The Transplantation Soclety XⅦ World Congress, Transplant 98'Book of Abstracts, 1998.14.
[2](FK506) in kidney transplantation: Three-year survival results of the US multicenter, randomized, comparative trial. Transplant Proc, 1998, 30:1216-1218.
收稿日期：1999-12-07, http://www.100md.com