职业性药疹样皮炎的研究进展
唐小江 李来玉 陈秉炯
关键词：职业 药疹样皮炎 分类
职业性药疹样皮炎(occupational dermatitis medicamentose-like)是指接触某些工业化学物质后引起的皮肤、粘膜的变应性炎症反应，严重时可伴有内脏病变的职业性皮肤病。由于其形态特异，病情严重，致病物除相对集中在三氯乙烯外[1-14]，还涉及有机溶剂甲醛[15]，化工原料丙烯腈[16]，农药甲胺磷[17]、乐果[18]、1605[19]，以及药物中间体荒酸二甲酯[20-22]等化学物，因此受到人们的关注。我国近年有较多的病例报告，且大多非常严重甚至死亡，已将其列入职业性皮肤病的诊断标准。为加强对此类疾病的认识，提高预防、诊断、治疗的水平，我们对1998年底以前国内外公开报道的文献进行了分析研究，结合工作实践中的实际情况，提出了相应的观点，供大家参考。
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一、发病情况
1.引起职业性药疹样皮炎的工业化学物质：截止1998年底，全球共报告了约25起典型职业性药疹样皮炎，涉及7种工业化学物质，病例75例，死亡18例，病死率为24%。其中三氯乙烯引起的职业性药疹样皮炎最为严重。引起职业性药疹样皮炎的各类化学物的情况见表1。
表1 国内外报道的引起职业性药疹样皮炎
的各类化学物
化学物
报道次数
病例数
死亡数
国内
国外
, 百拇医药
合计
国内
国外
合计
国内
国外
合计
三氯乙烯
6
11
17
45
18
63
, 百拇医药
14
1
15
甲醛
0
1
1
0
4
4
0
0
0
甲胺磷
, 百拇医药
1
0
1
1
0
1
1
0
1
丙烯腈
1
0
1
1
, 百拇医药
0
1
0
0
0
乐果
1
0
1
1
0
1
0
0
, 百拇医药
0
1605
1
0
1
1
0
1
0
0
0
荒酸二甲酯
3
0
, 百拇医药
3
4
0
4
2
0
2
合计
13
12
25
53
22
75
, 百拇医药
17
1
18
2.各类工业化学物质的性质与发病情况：(1)三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)：分子式为CHCl=CCl2，为无色液体。目前主要用作金属的脱脂剂。近年三氯乙烯引起职业性药疹样皮炎事故有多起报道，这是一种发病机制与刺激性皮炎不同的变应性皮肤病，症状都较严重，并有较高的死亡率，已引起人们的高度重视。1947年Schwartz等首次描述了1例由三氯乙烯引起的职业性药疹样皮炎。到目前为止共报道17起，63例，死亡15例，病死率达23.7%。另外，1982年Nethercott等[15]报道了一起接触甲醛(formaldehyde)和三氯乙烯等有机溶剂6～12周后出现史蒂芬-药翰逊综合征。4个病例中有2例2%的福尔马林(40%甲醛)斑贴试验阳性，2例阴性。可能因当时人们对三氯乙烯引起职业性药疹样皮炎还没有深入的认识，因此未对三氯乙烯进行斑贴试验。现在看来，尚不能排除三氯乙烯为其病因。(2)荒酸二甲酯(dimethy cyanoiminodithio carbonnate)：全名氰基亚胺基二硫化碳酸二甲酯，分子式为C4H6N2S2，是西米替丁原药的中间体，为一种较强的致敏原。1994年李程丽等[20]报道了71例职业接触荒酸二甲酯引起皮疹、红斑、局部水肿、水疱等急性皮损，其后，该文作者之一的庄莹[21]对其中3例作了较详细的描述，其症状与职业性药疹样皮炎很相似。戴杨等[22]1996年报道1例女工因车间操作接触荒酸二甲酯引起全身性表皮坏死松解症，死于呼吸衰竭。(3)乐果(dimethoate)：分子式为C5H12NO3PS2，工业品为淡黄色蜡状固体。1993年王蓉蓉[18]报道1例因喷洒乐果而引起全身性表皮剥脱的病例。1605：分子式为C10H14NO5PS，纯品为浅黄色液体。1996年贾国良等[19]报道了1例给大葱喷1605后引起全身性大疱性皮炎的病例。甲胺磷(methamidophos)：分子式为C2H8NO2PS，纯品为白色针状结晶。1985年饶汉珍[17]报道1例接触甲胺磷后全身皮肤发红、大疱，后死于肝肾衰竭的农民。(4)丙烯腈(acrylonitrile)：分子式为C3H3N，无色液体。1992年于晟等[16]报道了1例接触丙烯腈继发重症中毒性表皮坏死松解症病例。
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二、主要临床表现类型
有关职业性药疹样皮炎的临床表现分类，目前尚无统一的标准。我们根据其临床表现的主要特征，参照药物反应引的皮炎的分类[23]，试将职业性药疹样皮炎分为4种类型：
1.剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)：接触三氯乙烯多数表现为剥脱性皮炎，可分为4期：前期、皮疹期、剥脱期、恢复期。前期为发热、畏寒，出疹主要为多形红斑；皮疹期：全身性多形红斑至红皮症；剥脱期：皮疹逐渐消退，脱屑增多，皮屑开始为鱼鳞状，晨起布满床单，后发展成大片状，甲可脱落；恢复期：皮肤红色逐渐消褪，脱屑逐渐减少，最后恢复正常，多伴有肝功能损害。病程一般为1～2个月，个别超过4个月[5，14]。
2.重症多形红斑(Stevens-Johnson syndrome)：这是一种严重的大疱性多形红斑，伴有严重的全身性反应，如畏寒、高热、脓毒血症等，并有眼、口等粘膜损害。病程一般为2～12周，长的可达109 d[3，14，15]。
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3.多形红斑(erythema multiforme)：在职业性药疹样皮炎中，少数可只表现为多形红斑。多形红斑是累及皮肤和粘膜，表现为红斑、丘疹、水疱等急性自限性且常复发的炎症性皮肤病。在已经报道的职业性药疹样皮炎的文献中，三氯乙烯可引起多形红斑。其特点是皮炎开始多局限在接触部位，或颜面、四肢，症状一般较轻，多反复接触，反复发病。一般不会引起其他组织器官的改变[1，2，4，7，14]。
4.大疱性表皮坏死松解症(epidermolysis bullosa)：这是一种严重的变应性皮疹，出现巨型松弛性大疱，发展成全身性、广泛性、或多或少对称性的表皮松解，一般伴有高热等严重的全身反应，肝、肾功能有损害；并有眼、口、生殖器粘膜损害。病程可分为5期：前期、皮疹期、水疱期、剥脱期、恢复期。前期为发热、畏寒，散在性红疹，皮疹多从上半身或上肢开始；皮疹期：皮疹扩散，形成全身性猩红热样红斑；水疱期：皮疹上出现小水疱，水疱进一步融合成大疱；剥脱期：表皮破溃坏死，剥脱；恢复期：皮肤脱痂再生，皮肤红色逐渐消退，最后恢复正常。病程可为2周～3个月，三氯乙烯引起的皮炎部分可表现为重症多形红斑，而1605、乐果、甲胺磷、丙烯腈、甲醛等都表现为大疱性表皮坏死松解症，荒酸二甲酯的严重皮肤损害也见大疱性表皮坏死松解症[6，11，21]。
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三、发病规律分析
本病发病前都有明确的三氯乙烯、甲醛、丙烯腈、甲胺磷、乐果、1605或荒酸二甲酯的职业接触史。可经皮肤接触，也可通过呼吸道接触，或两者兼有接触。职业性药疹样皮炎的接触浓度范围很宽，没有明显的剂量-效应关系。李来玉等[14]报道的浓度为7.3～2 524.0 mg/m3，其中有10%的接触浓度低于国家车间卫生标准(30 mg/m3)。Phoon等[3]报道的1例死于三氯乙烯皮炎的患者，其车间浓度小于50 mg/m3。本病自首次接触到发病有一定的间隔期(不应期)。而且间隔期因致病物的不同而有很大差别。丙烯腈、乐果、甲胺磷、1605和荒酸二甲酯较短(2 h～3 d)，甲醛为8～12周，三氯乙烯则多为1个月左右[14]。在接触方式方面，三氯乙烯、甲醛等有机溶剂主要发生于与清洗有关的工种，有的没有直接接触致病物，但同车间有接触致病物的工种。农药则主要发生在使用过程中。荒酸二甲酯则与配料、包装等有关。本病没有明显的性别差异。年龄分布多数为30岁以下，最大64岁，最小不满18岁。地区分布上，亚洲、欧洲、美洲均有报道，但非洲未见报道。人种分布以黄种人多见，白种人也有发生，但未见黑人发病的报道。该病的发病率都非常低，即使是三氯乙烯，其发病率也很低，李来玉等[14]的研究认为三氯乙烯在接触人群中的发病率低于1%，但是其病死率却很高，达31%。
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四、斑贴试验
斑贴试验被认为是确定职业性药疹样皮炎的皮肤变应原(致敏原)的重要方法，但是，在已经发生的职业性药疹样皮炎的报道中，进行过斑贴试验的却很少。Salazar等[2]对1例接触三氯乙烯的角质层下脓疱和红斑患者进行试验，结果5%三氯乙烯斑贴试验阳性；其后又以三氯乙烯蒸气作吸入、经皮激发试验也引起皮损复发。Phoon等[3]对1名接触三氯乙烯5周的重症多形红斑患者，在病后6个月以5%三氯乙烯进行斑贴试验，呈阴性。Nakayama等[5]对1名三氯乙烯引起的全身性皮疹患者治疗后4个月进行斑贴试验，结果10%和25%的三氯乙烯呈阳性、5%的三氯乙烯和5%的三氯醋酸为阴性；0.005%，0.05%，5%的三氯乙醇为强阳性。1997年泰国报道，1例女病人，接触三氯乙烯后出现肝炎、全身性皮炎，50%三氯乙烯斑贴试验阳性[13]。Nethercott等[15]于1982年报道了4例接触甲醛和三氯乙烯等有机溶剂6～12周后而出现重症多形红斑。其中2例2%的福尔马林(40%甲醛)斑贴试验阳性，2例阴性。
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五、发病机制探讨
根据现有的文献，我们发现，职业性药疹样皮炎有以下共同特点：(1)有一定的潜伏期，一般首次接触后并不发病，而要经过一定的间隔期，继续接触才发病；(2)环境致病物浓度差异很大，低浓度时也可发病；(3)接触人群发病率很低；(4)皮肤病变并不局限在接触部位；(5)可疑致病物斑贴试验阳性；(6)经皮接触或吸入激发试验可能使皮损复发；(7)发病前多数没有服用过任何药物；(8)新加坡的两位挛生姐妹均发病，作为同基因有遗传过敏体质的难得病例，提示该病与人体特异性抗原系统有关；(9)抗过敏药物特别是皮质激素治疗有效。正因如此，目前多数学者认为职业性药疹样皮炎属过敏反应[3-5，8，12-15，17]。
六、治疗、预后及预防
1.治疗原则：正确使用激素。注意早期、足量和适量维持，可静脉滴注甲基强的松或地塞米松，后视皮疹及全身情况，逐步减小剂量。要注意减量过程中的反跳现象，酌情调整剂量。小心、谨慎、合理用药；皮肤护理与护肝；对症治疗强调及时。对于处于过敏状态的人，一般用药种类越多，发生过敏的机会也越多。
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2.预后：如能及时合理地处理，一般可以恢复。死亡均由于并发症。多因使用药物不当，特别是激素使用不当，引起感染等并发症导致死亡。
3.预防：引起职业性药疹样皮炎的化学物品种在逐渐增多，接触人数也在不断增加。尽管发病率低，但病情严重，病死率很高。因此，加强预防非常重要。由于人们对职业性药疹样皮炎近年才有较深的认识，例如以前认为三氯乙烯的皮肤损害多为刺激性皮炎，现在发现，在低于车间容许浓度(卫生标准)的情况下也可致病，所以在职业性药疹样皮炎的预防上，首先应提高对其致病物的认识，做好安全防护；同时应加强就业前体检，如属过敏体质及有慢性皮肤病者应作为职业禁忌；保证通风排毒；防止化学物直接接触皮肤。
作者单位：唐小江(510310 广州，广东省职业病防治院)
李来玉(510310 广州，广东省职业病防治院)
陈秉炯(510310 广州，广东省职业病防治院)
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关键词：职业 药疹样皮炎 分类
职业性药疹样皮炎(occupational dermatitis medicamentose-like)是指接触某些工业化学物质后引起的皮肤、粘膜的变应性炎症反应，严重时可伴有内脏病变的职业性皮肤病。由于其形态特异，病情严重，致病物除相对集中在三氯乙烯外[1-14]，还涉及有机溶剂甲醛[15]，化工原料丙烯腈[16]，农药甲胺磷[17]、乐果[18]、1605[19]，以及药物中间体荒酸二甲酯[20-22]等化学物，因此受到人们的关注。我国近年有较多的病例报告，且大多非常严重甚至死亡，已将其列入职业性皮肤病的诊断标准。为加强对此类疾病的认识，提高预防、诊断、治疗的水平，我们对1998年底以前国内外公开报道的文献进行了分析研究，结合工作实践中的实际情况，提出了相应的观点，供大家参考。
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一、发病情况
1.引起职业性药疹样皮炎的工业化学物质：截止1998年底，全球共报告了约25起典型职业性药疹样皮炎，涉及7种工业化学物质，病例75例，死亡18例，病死率为24%。其中三氯乙烯引起的职业性药疹样皮炎最为严重。引起职业性药疹样皮炎的各类化学物的情况见表1。
表1 国内外报道的引起职业性药疹样皮炎
的各类化学物
化学物
报道次数
病例数
死亡数
国内
国外
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合计
国内
国外
合计
国内
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三氯乙烯
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2.各类工业化学物质的性质与发病情况：(1)三氯乙烯(trichloroethylene,TCE)：分子式为CHCl=CCl2，为无色液体。目前主要用作金属的脱脂剂。近年三氯乙烯引起职业性药疹样皮炎事故有多起报道，这是一种发病机制与刺激性皮炎不同的变应性皮肤病，症状都较严重，并有较高的死亡率，已引起人们的高度重视。1947年Schwartz等首次描述了1例由三氯乙烯引起的职业性药疹样皮炎。到目前为止共报道17起，63例，死亡15例，病死率达23.7%。另外，1982年Nethercott等[15]报道了一起接触甲醛(formaldehyde)和三氯乙烯等有机溶剂6～12周后出现史蒂芬-药翰逊综合征。4个病例中有2例2%的福尔马林(40%甲醛)斑贴试验阳性，2例阴性。可能因当时人们对三氯乙烯引起职业性药疹样皮炎还没有深入的认识，因此未对三氯乙烯进行斑贴试验。现在看来，尚不能排除三氯乙烯为其病因。(2)荒酸二甲酯(dimethy cyanoiminodithio carbonnate)：全名氰基亚胺基二硫化碳酸二甲酯，分子式为C4H6N2S2，是西米替丁原药的中间体，为一种较强的致敏原。1994年李程丽等[20]报道了71例职业接触荒酸二甲酯引起皮疹、红斑、局部水肿、水疱等急性皮损，其后，该文作者之一的庄莹[21]对其中3例作了较详细的描述，其症状与职业性药疹样皮炎很相似。戴杨等[22]1996年报道1例女工因车间操作接触荒酸二甲酯引起全身性表皮坏死松解症，死于呼吸衰竭。(3)乐果(dimethoate)：分子式为C5H12NO3PS2，工业品为淡黄色蜡状固体。1993年王蓉蓉[18]报道1例因喷洒乐果而引起全身性表皮剥脱的病例。1605：分子式为C10H14NO5PS，纯品为浅黄色液体。1996年贾国良等[19]报道了1例给大葱喷1605后引起全身性大疱性皮炎的病例。甲胺磷(methamidophos)：分子式为C2H8NO2PS，纯品为白色针状结晶。1985年饶汉珍[17]报道1例接触甲胺磷后全身皮肤发红、大疱，后死于肝肾衰竭的农民。(4)丙烯腈(acrylonitrile)：分子式为C3H3N，无色液体。1992年于晟等[16]报道了1例接触丙烯腈继发重症中毒性表皮坏死松解症病例。
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二、主要临床表现类型
有关职业性药疹样皮炎的临床表现分类，目前尚无统一的标准。我们根据其临床表现的主要特征，参照药物反应引的皮炎的分类[23]，试将职业性药疹样皮炎分为4种类型：
1.剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis)：接触三氯乙烯多数表现为剥脱性皮炎，可分为4期：前期、皮疹期、剥脱期、恢复期。前期为发热、畏寒，出疹主要为多形红斑；皮疹期：全身性多形红斑至红皮症；剥脱期：皮疹逐渐消退，脱屑增多，皮屑开始为鱼鳞状，晨起布满床单，后发展成大片状，甲可脱落；恢复期：皮肤红色逐渐消褪，脱屑逐渐减少，最后恢复正常，多伴有肝功能损害。病程一般为1～2个月，个别超过4个月[5，14]。
2.重症多形红斑(Stevens-Johnson syndrome)：这是一种严重的大疱性多形红斑，伴有严重的全身性反应，如畏寒、高热、脓毒血症等，并有眼、口等粘膜损害。病程一般为2～12周，长的可达109 d[3，14，15]。
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3.多形红斑(erythema multiforme)：在职业性药疹样皮炎中，少数可只表现为多形红斑。多形红斑是累及皮肤和粘膜，表现为红斑、丘疹、水疱等急性自限性且常复发的炎症性皮肤病。在已经报道的职业性药疹样皮炎的文献中，三氯乙烯可引起多形红斑。其特点是皮炎开始多局限在接触部位，或颜面、四肢，症状一般较轻，多反复接触，反复发病。一般不会引起其他组织器官的改变[1，2，4，7，14]。
4.大疱性表皮坏死松解症(epidermolysis bullosa)：这是一种严重的变应性皮疹，出现巨型松弛性大疱，发展成全身性、广泛性、或多或少对称性的表皮松解，一般伴有高热等严重的全身反应，肝、肾功能有损害；并有眼、口、生殖器粘膜损害。病程可分为5期：前期、皮疹期、水疱期、剥脱期、恢复期。前期为发热、畏寒，散在性红疹，皮疹多从上半身或上肢开始；皮疹期：皮疹扩散，形成全身性猩红热样红斑；水疱期：皮疹上出现小水疱，水疱进一步融合成大疱；剥脱期：表皮破溃坏死，剥脱；恢复期：皮肤脱痂再生，皮肤红色逐渐消退，最后恢复正常。病程可为2周～3个月，三氯乙烯引起的皮炎部分可表现为重症多形红斑，而1605、乐果、甲胺磷、丙烯腈、甲醛等都表现为大疱性表皮坏死松解症，荒酸二甲酯的严重皮肤损害也见大疱性表皮坏死松解症[6，11，21]。
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三、发病规律分析
本病发病前都有明确的三氯乙烯、甲醛、丙烯腈、甲胺磷、乐果、1605或荒酸二甲酯的职业接触史。可经皮肤接触，也可通过呼吸道接触，或两者兼有接触。职业性药疹样皮炎的接触浓度范围很宽，没有明显的剂量-效应关系。李来玉等[14]报道的浓度为7.3～2 524.0 mg/m3，其中有10%的接触浓度低于国家车间卫生标准(30 mg/m3)。Phoon等[3]报道的1例死于三氯乙烯皮炎的患者，其车间浓度小于50 mg/m3。本病自首次接触到发病有一定的间隔期(不应期)。而且间隔期因致病物的不同而有很大差别。丙烯腈、乐果、甲胺磷、1605和荒酸二甲酯较短(2 h～3 d)，甲醛为8～12周，三氯乙烯则多为1个月左右[14]。在接触方式方面，三氯乙烯、甲醛等有机溶剂主要发生于与清洗有关的工种，有的没有直接接触致病物，但同车间有接触致病物的工种。农药则主要发生在使用过程中。荒酸二甲酯则与配料、包装等有关。本病没有明显的性别差异。年龄分布多数为30岁以下，最大64岁，最小不满18岁。地区分布上，亚洲、欧洲、美洲均有报道，但非洲未见报道。人种分布以黄种人多见，白种人也有发生，但未见黑人发病的报道。该病的发病率都非常低，即使是三氯乙烯，其发病率也很低，李来玉等[14]的研究认为三氯乙烯在接触人群中的发病率低于1%，但是其病死率却很高，达31%。
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四、斑贴试验
斑贴试验被认为是确定职业性药疹样皮炎的皮肤变应原(致敏原)的重要方法，但是，在已经发生的职业性药疹样皮炎的报道中，进行过斑贴试验的却很少。Salazar等[2]对1例接触三氯乙烯的角质层下脓疱和红斑患者进行试验，结果5%三氯乙烯斑贴试验阳性；其后又以三氯乙烯蒸气作吸入、经皮激发试验也引起皮损复发。Phoon等[3]对1名接触三氯乙烯5周的重症多形红斑患者，在病后6个月以5%三氯乙烯进行斑贴试验，呈阴性。Nakayama等[5]对1名三氯乙烯引起的全身性皮疹患者治疗后4个月进行斑贴试验，结果10%和25%的三氯乙烯呈阳性、5%的三氯乙烯和5%的三氯醋酸为阴性；0.005%，0.05%，5%的三氯乙醇为强阳性。1997年泰国报道，1例女病人，接触三氯乙烯后出现肝炎、全身性皮炎，50%三氯乙烯斑贴试验阳性[13]。Nethercott等[15]于1982年报道了4例接触甲醛和三氯乙烯等有机溶剂6～12周后而出现重症多形红斑。其中2例2%的福尔马林(40%甲醛)斑贴试验阳性，2例阴性。
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五、发病机制探讨
根据现有的文献，我们发现，职业性药疹样皮炎有以下共同特点：(1)有一定的潜伏期，一般首次接触后并不发病，而要经过一定的间隔期，继续接触才发病；(2)环境致病物浓度差异很大，低浓度时也可发病；(3)接触人群发病率很低；(4)皮肤病变并不局限在接触部位；(5)可疑致病物斑贴试验阳性；(6)经皮接触或吸入激发试验可能使皮损复发；(7)发病前多数没有服用过任何药物；(8)新加坡的两位挛生姐妹均发病，作为同基因有遗传过敏体质的难得病例，提示该病与人体特异性抗原系统有关；(9)抗过敏药物特别是皮质激素治疗有效。正因如此，目前多数学者认为职业性药疹样皮炎属过敏反应[3-5，8，12-15，17]。
六、治疗、预后及预防
1.治疗原则：正确使用激素。注意早期、足量和适量维持，可静脉滴注甲基强的松或地塞米松，后视皮疹及全身情况，逐步减小剂量。要注意减量过程中的反跳现象，酌情调整剂量。小心、谨慎、合理用药；皮肤护理与护肝；对症治疗强调及时。对于处于过敏状态的人，一般用药种类越多，发生过敏的机会也越多。
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2.预后：如能及时合理地处理，一般可以恢复。死亡均由于并发症。多因使用药物不当，特别是激素使用不当，引起感染等并发症导致死亡。
3.预防：引起职业性药疹样皮炎的化学物品种在逐渐增多，接触人数也在不断增加。尽管发病率低，但病情严重，病死率很高。因此，加强预防非常重要。由于人们对职业性药疹样皮炎近年才有较深的认识，例如以前认为三氯乙烯的皮肤损害多为刺激性皮炎，现在发现，在低于车间容许浓度(卫生标准)的情况下也可致病，所以在职业性药疹样皮炎的预防上，首先应提高对其致病物的认识，做好安全防护；同时应加强就业前体检，如属过敏体质及有慢性皮肤病者应作为职业禁忌；保证通风排毒；防止化学物直接接触皮肤。
作者单位：唐小江(510310 广州，广东省职业病防治院)
李来玉(510310 广州，广东省职业病防治院)
陈秉炯(510310 广州，广东省职业病防治院)
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