关于癫痫诊断和治疗中的几个问题
吴立文
关键词：癫痫
癫痫是神经科仅次于脑血管病的第二大顽症。近年来临床癫痫病学有了长足的进步。其中大部分(约75%)通过正确诊断和治疗能够获得满意的疗效，另外25%为难治性(顽固性)癫痫。临床采用录像脑电图(video-EEG,VEEG)对癫痫发作和癫痫综合征进行正确的诊断和分类，规范常规一线药物的使用和配伍，应用新的抗癫痫药物，癫痫源的精确定位及外科手术的合理选择均为难治性癫痫的治疗提供了新的手段。癫痫已是一种非常有希望治愈的疾患，其关键在于正确地认识和处理。本文就目前癫痫诊断及治疗中的几个问题提出如下意见。
1 正确的诊断是癫痫治疗的前提
癫痫的诊断仍然是临床一个突出的问题，将非癫痫性疾患误诊为癫痫的病例屡见不鲜，特别是一些临床常见的症状，如头痛、腹痛等诊断为癫痫的情况比较常见。根据统计，在癫痫中心就诊的患者中约有20%为非癫痫性，脑电图的一些非特异性异常经常作为癫痫诊断的依据，有些患者甚至已经数年的抗癫痫药物治疗。规范化的脑电图是诊断癫痫的首选检查，除此之外没有一种例行性的检查可以作为诊断癫痫的依据。除了医师现场看到患者癫痫发作外，所有有关癫痫发作及癫痫的诊断都是回溯性的。需要与癫痫发作鉴别的症状很多，包括晕厥、过度换气综合征、低血糖、一过性脑缺血发作、不自主运动、心因性发作、发作性睡病(narcolepsy)、猝倒症(cataplexy)、偏头痛及一些精神症状以及小儿的屏气发作(breath holding)和各种类型的睡眠障碍等。鉴别诊断要靠详细的病史，尤其常需要有见证人的描述和补充。在病史的询问中要注意到发作如何开始、发展的过程，意识状态的变化与发作期间伴随症状的出现、结束的状况，患者在发作前以及发作后的感受，是否有伤害等。当确定是癫痫发作时，便需要判定是属于哪一种类型的癫痫发作，常见的癫痫发作类型是依据1981年由国际抗癫痫联盟所提出的分类。当判定一种发作类型之后，必须再问患者是否有第二种、第三种发作类型，有些患者可能同时有癫痫发作和非癫痫发作。在发作类型的判定上，最容易且最常被混淆的是失神发作与复杂部分性发作。
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VEEG监测在癫痫的诊断方面有着非常重要的意义，目前在各癫痫中心已作为常规应用。脑电图是诊断癫痫不可缺少的指标，当常规脑电图结果阴性时，不能轻易地否定癫痫的诊断，应延长描记的时间，配合蝶骨电极及各种诱发试验，特别是睡眠诱发、剥夺睡眠诱发以提高脑电图对癫痫诊断的阳性率。患者发作时的录像和脑电图如能同时记录下来对诊断极具价值，在常规录像脑电监测(包括觉醒、睡眠及蝶骨电极描记)中约有8.1%的患者可能偶然监测到癫痫发作[1]。长时间录像脑电监测(long-term VEEG monitoring)可根据患者发作出现的时间段进行；白天易发作者可进行白天监测，夜间发作者进行全夜监测(all night monitoring)，否则可行连续的录像脑电监测。数字化的录像脑电监测系统可以进行24 h或更长时间的同步监测，并对癫痫样放电和发作进行自动识别存储，捕捉到的癫痫发作和癫痫样放电有助于癫痫的定位和定性[2，3]。
2 针对不同癫痫类型选用不同的药物是癫痫治疗的关键
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临床医生常满足于初级的癫痫诊断，一般并不对其进行进一步分类。1989年癫痫和癫痫综合征国际分类[4]的目的在于对各种不同类型癫痫的认识并进行有针对性的治疗，同时能对各类癫痫的预后作出判断。缺乏针对性的治疗是癫痫治疗效果不佳的主要原因，所以抗癫痫药物治疗与癫痫的诊断和分类是密切相关的。近年来国外文献大量报道不正确地选用药物会导致临床发作的增加。癫痫的药物治疗有其一般选药用药原则。主要是：(1) 根据发作的类型选药；(2) 根据癫痫综合征选药；(3) 根据特殊的病因进行治疗。但也必须具体患者具体分析，通过实践来达到最佳的治疗状态，用药目标剂量是能够控制临床发作的最低剂量。
2.1 按发作类型分类
2.1.1 全身性癫痫(generalized epilepsy):是指脑电图具有普遍的、两侧对称性的癫痫样放电，临床发作为全身性发作(generalized seizure)，即发作自一开始就是两侧对称的，如失神、肌阵挛、全身强直阵挛发作等。对于全身性癫痫首选的药物为丙戊酸类药物，全身型大发作选用丙戊酸或苯妥因，失神发作用丙戊酸、乙琥胺或三甲双酮，肌阵挛发作用丙戊酸配合使用硝基安定或氯硝定定。
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2.1.2 部分性癫痫(localization-related epilepsy):是指由大脑某一局灶起源的癫痫样放电以及临床部分性发作(partial seizure)组成的癫痫。各种不同的部分性癫痫临床表现多种多样，首选药物为卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或扑痫酮。
2.2 按病因分类
2.2.1 特发性癫痫(idiopathic epilepsy)：过去称为原发性癫痫。为一大组癫痫综合征，其主要特点为：(1) 发病与年龄相关性强，儿童及青少年期发病；(2) 发作相对稀少；(3) 脑电图检查背景活动正常；(4) 一般无神经系统阳性体征，精神运动发育及智力正常；(5) 神经放射学检查无异常；(6) 有自愈的倾向，一般于青春期前后痊愈。对于特发性癫痫通常只需单药治疗(monotherapy)，如使用丙戊酸，中小剂量即可奏效，很少需要多药治疗(polytherapy)。
2.2.2 症状性癫痫(symptomatic epilepsy):过去称为继发性癫痫。临床有如下特点：(1) 年龄相关性不如原发性强；(2) 较为明确的病因；(3) 发作相对较多，甚至呈癫痫连续状态；(4) 脑电图检查背景活动欠正常；(5) 可有神经系统阳性体征及影像学异常；(6) 部分患者有精神运动障碍及智力异常；(7) 部分患者难治。对于症状性癫痫基本仍选择单药治疗，部分单药治疗确实不能奏效者可选择两种或两种以上的药物治疗。选药原则全身性仍为丙戊酸，部分性为卡马西平，疗效差可考虑使用抗癫痫新药。
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2.2.3 隐源性癫痫(cryptogenic epilepsy)：是指一组原因未明的症状性癫痫。
大多数患者(约80%)单药治疗即可奏效，因此对于初诊的癫痫患者提倡使用单一药物治疗，反对滥用多种药物联合治疗。单药治疗确实不能控制发作者可考虑选择联合用药，抗癫痫药物联合用药的一个严重的问题就是药物的相互作用，使用的药物种类越多其相互作用就越多且越复杂。因此，必须对各种抗癫痫药物间的相互作用及机制有充分的了解，才能正确掌握用药，以预防不良反应的发生。抗癫痫药物的相互作用多种多样，如苯妥因与苯巴比妥合用可降低其血中浓度，苯妥因也可降低丙戊酸的血中浓度，丙戊酸可显著地延长拉莫三嗪的半衰期等。因此临床医生必须了解抗癫痫药物常见的相互作用，辅以血中浓度的监测，选择最佳的配伍。两种药物确实不能控制发作的，再考虑用第三种药。实践证明，两种抗癫痫药物不能奏效的病例，加用第三种药物出现疗效的机率很小。
必须面对不同的病例进行有针对性的、个体化的治疗。经过长时间的药物治疗，尽管患者已多年无临床发作，减药停药的过程仍应尽量缓慢、谨慎，有些患者减药至完全停药甚至需要经历1年以上的时间[5]。
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3 难治性癫痫诊断和治疗的问题
难治性癫痫的治疗是困扰患者和医生的一大难题，也是目前临床存在问题最多的领域。首先是难治性癫痫的诊断问题，因为过去难治性癫痫并没有严格的定义，只是长期给药发作仍不能控制的患者即可诊断。后来发现有很多因素可能导致“难治”，如诊断错误，选药不当，药量不足，依从性差等可导致所谓“医源性”难治性癫痫。近年来，因不适当地使用抗癫痫药物导致发作增加的病例屡有报道，如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类药物，而一些可能降低患儿觉醒度的药物，如苯巴比妥、卡马西平可能使发作增加。卡马西平对失神及肌阵挛发作非但无效，还会使发作增加。其它因素如患者不按时服药、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈。目前普遍认可的定义是：难治性癫痫是指临床经过迁延，频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用适当的一线抗癫痫药物正规治疗，药物的血中浓度在有效范围内，无严重的药物副反应。至少观察两年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。难治性癫痫在儿童以Lennox-Gastaut综合征为代表，在成人以颞叶癫痫最为常见。真正的难治性癫痫仅占癫痫人群的一小部分，临床工作中应注意区分。国外文献报道，难治性癫痫约占总数的20%～25%，但有人认为所谓“难治”具有很大的相对性，不应将凡是临床治疗效果不佳者均归入“难治”之列[6]。实践证明，只要通过及时而正确的诊断及合理的治疗，大多数癫痫发作均可得到缓解以至痊愈。安定类药物包括安定、硝基安定、氯硝安定等，除肌阵挛癫痫可考虑首选外，均应当作为短期内的辅助用药。此类药物治疗癫痫，作用不持续，减药时又易产生反复，而且降低觉醒度的副作用较大，对儿童尤为不宜。常规一线抗癫痫药物无效的患者可考虑抗癫痫新药或外科手术治疗。
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4 抗癫痫新药的问世给难治性癫痫治疗带来新的希望
抗癫痫新药的临床应用是近年癫痫治疗的一个重大进展，主要针对难治性癫痫。据国外报道，新药的出现可能使三分之一的难治性癫痫患者受益。但并不是说新药就能解决癫痫的全部问题。新抗癫痫药物的出现是由于传统抗癫痫药物的局限性，临床需要耐受性强、疗效更好、副作用更小的抗癫痫药物。必须认识到新药也有很强的针对性和适应证，必须在专科医生的指导下审慎地加以应用。自1978年后陆续上市的有：gabapentin(neurontin)加巴喷丁，lamotrigine(lamictal)拉莫三嗪、利必通，vigabatrin(sabril)氨己烯酸，topamax妥泰、zonisamide挫尼沙胺(日本制)，tiagabine替加平，felbamate(felbatol)非氨酯。目前在我国上市的新药有拉莫三嗪及妥泰，新抗癫痫药物的主要问题是价格贵，患者不可能在任何医院方便地买到药品，医生对新药缺乏了解也使新药的使用受到限制。
, 百拇医药 5 充分利用现代技术进行部分性癫痫源的综合准确定位
目前强调部分性癫痫源的定位是一个综合性定位的过程，不能仅根据某一项检查即武断下结论。临床癫痫源定位失败的原因就在于癫痫源定位的复杂性，神经影像学异常所见并不能代表癫痫病灶，PET扫描也必须结合临床及脑电图的资料。正确的癫痫源定位往往需要多科室如神经内、外科、神经放射科、小儿科、神经心理、核医学科等的协作。
随着现代科学技术的发展，癫痫源定位的手段越来越多，准确性越来越高。主要有：
5.1 神经电生理学检查 (1) 发作和发作间歇期的录像脑电监测：常规觉醒脑电图记录到癫痫样放电的阳性率仅为40%左右，采用包括觉醒、睡眠及蝶骨电极的VEEG监测可弥补常规EEG的不足。通过监测尚可捕捉到发作时有定位意义的症状和体征，阳性率可达80%～90%。当电生理定位结果与影像学及功能性定位结果不相吻合时，必要时应进行介入性EEG检查。常用的方法有：放置颅内皮层/深部电极、硬膜外/下电极、卵圆孔电极等。由于介入性检查有出血、感染等危险，必须严格掌握适应证。(2) 脑磁图(MEG)：脑电周围存在着电磁场，MEG就是对这种生物电磁场加以测定和描记而得到的。从理论上讲，磁场受其它因素的影响较小，故通过测定磁信号可提高对癫痫样活动的定位能力。
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5.2 神经影像学检查 (1) CT；(2) MRI(包括海马相)。
5.3 核医学检查定位 (1) 单光子发射断层扫描(SPECT)：为功能性影像学检查方法，是以放射性核素为示踪剂来发现脑部由于血流灌注而引起的局部异常。国外报道发作期SPECT检查，特别是发作当时或发作刚结束时注射同位素，对于癫痫源区的定位有100%的准确性。(2) 正电子发射断层扫描(PET)：也为脑功能性定位方法，是通过脑组织对同位素摄取量的不同来测定不同部位的葡萄糖代谢率。应注意的是，无论PET还是SPECT所显示的异常区通常远远超过癫痫源区的范围。
5.4 其它癫痫源定位方法 (1) 磁源成像(magnetic source imaging, MSI)： 将MEG获得脑组织的磁场信息经计算机软件系统反映到同一患者的MRI上同时显示，并得到癫痫源区或正常功能区的二维及三维立体图像。(2) 功能核磁(function-MRI)：利用其它神经电生理信息如诱发电位、事件相关电位等与MRI相结合的技术，可确定癫痫灶，术前进行运动、语言及记忆皮层区的定位。(3) 磁共振分光仪(magnetic resonance spectroscopy, MRS)：是一种无创性的脑功能影像学方法。在MRS检查中，利用不同生化物质在磁场下有着各自不同的共振频率，以光谱加以显示分析，可得到颅内的生化代谢信息。利用质子磁共振分光可测出癫痫源区内N-乙酰天门冬氨酸(NAA)的信号和其它生化物质信号的变化，而这些变化可能与病变部位神经元脱失或胶质化有关。(4) 神经心理学定位：是提供认知功能最直接的方法，但由于其易受与癫痫源本身无关因素的影响，常给测试结果的判断带来困难。(5) 阿米妥试验(Wada试验)：被认为是确定语言记忆优势半球的“金标准”，是目前普遍应用于术前(尤其是颞叶癫痫手术)的检查方法。(6) 皮层刺激术：通过刺激皮层来确定某些功能区的位置及与癫痫源区的解剖关系等。癫痫源定位的发展趋势逐渐由非创伤性检查替代创伤性检查，各先进国家均已建立了这一新的综合学科，在癫痫的诊断和治疗方面有了新的突破[7]。
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6 正确地掌握外科手术适应证可能使部分难治性癫痫患者得到根治
近年来，外科手术治疗难治性癫痫已经成为一个重要的方法，据统计有约15%的难治性癫痫患者有手术治疗的指征。但近年来因为适应证掌握不当，导致手术失败及合并症的病例有增加的趋势。主要问题在于定位不准确。只根据影像学所见来判断癫痫源是手术失败常见的原因，也不能仅仅根据PET所见来确定手术的部位及范围。外科手术应在精确定位的基础上进行，正确的定位只能根据综合判断，避免仅依靠某一项检查的结果。一般认为癫痫外科手术治疗的最低标准为：(1) 系统正规抗癫痫药物治疗无效的难治性癫痫；(2) 癫痫病灶局限、明确而单一；(3) 手术不会引起重要的脑生理功能障碍。
除病灶切除以外，慢性难治性癫痫外科手术治疗适应证的选择应十分慎重，选择的病例应为：正规的抗癫痫治疗至少2年以上，癫痫源灶定位明确，年龄小于45岁。频繁的发作至少每月4次以上，无明显的精神、心理障碍，IQ>70，病灶切除后不致有严重的神经系统合并症[8]。
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癫痫手术的方法有：(1)病灶切除；(2) 颞叶部分切除；(3) 杏仁核-海马选择性切除；(4) 半球切除术；(5) 胼骶体切断术；(6) 立体定向损毁术；(7) 迷走神经刺激术；(8) 多软脑膜下横切术(MST)。目前进展较快并较成熟的是颞叶部分切除及杏仁核-海马选择性切除，约有60%～80%的颞叶癫痫患者通过手术治疗可能达到临床治愈的目的。
作者简介：吴立文(1946年生)，男，江苏省人，硕士，现任北京协和医院协和博爱癫痫中心主任、教授。1983年赴日期国立癫痫中心进修学习2年，1992年在美国纽约哥伦比亚大学医学中心任访问学者。主要从事癫痫病的诊治研究。
作者单位：吴立文(中国医学科学院北京协和医院神经科癫痫中心，北京 100730)
参考文献：
[1] 吴立文，孔杰辰，高华，等.常规脑电图录像监测对癫痫及其相关发作性疾患的诊断价值-900例分析[J].中华神经科杂志，1998，31(1)：36.
, http://www.100md.com
[2] Colin DB, Eli MM. The epilepsy monitoring unit [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1011-1019.
[3] Alan DL, John SE. Options for long-term monitoring [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
[4] Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes [J]. Epilepsia, 1989, 30:389.
, http://www.100md.com
[5] 吴立文.癫痫的药物治疗[J]. 中华神经科杂志，1996，29(4)：244-246.
[6] Jean A, Simon DS. Intractable epilepsy [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
[7] 金丽日，吴立文，周祥琴，等.癫痫源定位及外科手术治疗的新进展[J]. 中华神经科杂志，1998， 31(4)：247-249.
[8] Engel J, Cascino GD, Shields WD. Surgically remediable syndromes [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1687-1689., 百拇医药
关键词：癫痫
癫痫是神经科仅次于脑血管病的第二大顽症。近年来临床癫痫病学有了长足的进步。其中大部分(约75%)通过正确诊断和治疗能够获得满意的疗效，另外25%为难治性(顽固性)癫痫。临床采用录像脑电图(video-EEG,VEEG)对癫痫发作和癫痫综合征进行正确的诊断和分类，规范常规一线药物的使用和配伍，应用新的抗癫痫药物，癫痫源的精确定位及外科手术的合理选择均为难治性癫痫的治疗提供了新的手段。癫痫已是一种非常有希望治愈的疾患，其关键在于正确地认识和处理。本文就目前癫痫诊断及治疗中的几个问题提出如下意见。
1 正确的诊断是癫痫治疗的前提
癫痫的诊断仍然是临床一个突出的问题，将非癫痫性疾患误诊为癫痫的病例屡见不鲜，特别是一些临床常见的症状，如头痛、腹痛等诊断为癫痫的情况比较常见。根据统计，在癫痫中心就诊的患者中约有20%为非癫痫性，脑电图的一些非特异性异常经常作为癫痫诊断的依据，有些患者甚至已经数年的抗癫痫药物治疗。规范化的脑电图是诊断癫痫的首选检查，除此之外没有一种例行性的检查可以作为诊断癫痫的依据。除了医师现场看到患者癫痫发作外，所有有关癫痫发作及癫痫的诊断都是回溯性的。需要与癫痫发作鉴别的症状很多，包括晕厥、过度换气综合征、低血糖、一过性脑缺血发作、不自主运动、心因性发作、发作性睡病(narcolepsy)、猝倒症(cataplexy)、偏头痛及一些精神症状以及小儿的屏气发作(breath holding)和各种类型的睡眠障碍等。鉴别诊断要靠详细的病史，尤其常需要有见证人的描述和补充。在病史的询问中要注意到发作如何开始、发展的过程，意识状态的变化与发作期间伴随症状的出现、结束的状况，患者在发作前以及发作后的感受，是否有伤害等。当确定是癫痫发作时，便需要判定是属于哪一种类型的癫痫发作，常见的癫痫发作类型是依据1981年由国际抗癫痫联盟所提出的分类。当判定一种发作类型之后，必须再问患者是否有第二种、第三种发作类型，有些患者可能同时有癫痫发作和非癫痫发作。在发作类型的判定上，最容易且最常被混淆的是失神发作与复杂部分性发作。
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VEEG监测在癫痫的诊断方面有着非常重要的意义，目前在各癫痫中心已作为常规应用。脑电图是诊断癫痫不可缺少的指标，当常规脑电图结果阴性时，不能轻易地否定癫痫的诊断，应延长描记的时间，配合蝶骨电极及各种诱发试验，特别是睡眠诱发、剥夺睡眠诱发以提高脑电图对癫痫诊断的阳性率。患者发作时的录像和脑电图如能同时记录下来对诊断极具价值，在常规录像脑电监测(包括觉醒、睡眠及蝶骨电极描记)中约有8.1%的患者可能偶然监测到癫痫发作[1]。长时间录像脑电监测(long-term VEEG monitoring)可根据患者发作出现的时间段进行；白天易发作者可进行白天监测，夜间发作者进行全夜监测(all night monitoring)，否则可行连续的录像脑电监测。数字化的录像脑电监测系统可以进行24 h或更长时间的同步监测，并对癫痫样放电和发作进行自动识别存储，捕捉到的癫痫发作和癫痫样放电有助于癫痫的定位和定性[2，3]。
2 针对不同癫痫类型选用不同的药物是癫痫治疗的关键
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临床医生常满足于初级的癫痫诊断，一般并不对其进行进一步分类。1989年癫痫和癫痫综合征国际分类[4]的目的在于对各种不同类型癫痫的认识并进行有针对性的治疗，同时能对各类癫痫的预后作出判断。缺乏针对性的治疗是癫痫治疗效果不佳的主要原因，所以抗癫痫药物治疗与癫痫的诊断和分类是密切相关的。近年来国外文献大量报道不正确地选用药物会导致临床发作的增加。癫痫的药物治疗有其一般选药用药原则。主要是：(1) 根据发作的类型选药；(2) 根据癫痫综合征选药；(3) 根据特殊的病因进行治疗。但也必须具体患者具体分析，通过实践来达到最佳的治疗状态，用药目标剂量是能够控制临床发作的最低剂量。
2.1 按发作类型分类
2.1.1 全身性癫痫(generalized epilepsy):是指脑电图具有普遍的、两侧对称性的癫痫样放电，临床发作为全身性发作(generalized seizure)，即发作自一开始就是两侧对称的，如失神、肌阵挛、全身强直阵挛发作等。对于全身性癫痫首选的药物为丙戊酸类药物，全身型大发作选用丙戊酸或苯妥因，失神发作用丙戊酸、乙琥胺或三甲双酮，肌阵挛发作用丙戊酸配合使用硝基安定或氯硝定定。
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2.1.2 部分性癫痫(localization-related epilepsy):是指由大脑某一局灶起源的癫痫样放电以及临床部分性发作(partial seizure)组成的癫痫。各种不同的部分性癫痫临床表现多种多样，首选药物为卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或扑痫酮。
2.2 按病因分类
2.2.1 特发性癫痫(idiopathic epilepsy)：过去称为原发性癫痫。为一大组癫痫综合征，其主要特点为：(1) 发病与年龄相关性强，儿童及青少年期发病；(2) 发作相对稀少；(3) 脑电图检查背景活动正常；(4) 一般无神经系统阳性体征，精神运动发育及智力正常；(5) 神经放射学检查无异常；(6) 有自愈的倾向，一般于青春期前后痊愈。对于特发性癫痫通常只需单药治疗(monotherapy)，如使用丙戊酸，中小剂量即可奏效，很少需要多药治疗(polytherapy)。
2.2.2 症状性癫痫(symptomatic epilepsy):过去称为继发性癫痫。临床有如下特点：(1) 年龄相关性不如原发性强；(2) 较为明确的病因；(3) 发作相对较多，甚至呈癫痫连续状态；(4) 脑电图检查背景活动欠正常；(5) 可有神经系统阳性体征及影像学异常；(6) 部分患者有精神运动障碍及智力异常；(7) 部分患者难治。对于症状性癫痫基本仍选择单药治疗，部分单药治疗确实不能奏效者可选择两种或两种以上的药物治疗。选药原则全身性仍为丙戊酸，部分性为卡马西平，疗效差可考虑使用抗癫痫新药。
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2.2.3 隐源性癫痫(cryptogenic epilepsy)：是指一组原因未明的症状性癫痫。
大多数患者(约80%)单药治疗即可奏效，因此对于初诊的癫痫患者提倡使用单一药物治疗，反对滥用多种药物联合治疗。单药治疗确实不能控制发作者可考虑选择联合用药，抗癫痫药物联合用药的一个严重的问题就是药物的相互作用，使用的药物种类越多其相互作用就越多且越复杂。因此，必须对各种抗癫痫药物间的相互作用及机制有充分的了解，才能正确掌握用药，以预防不良反应的发生。抗癫痫药物的相互作用多种多样，如苯妥因与苯巴比妥合用可降低其血中浓度，苯妥因也可降低丙戊酸的血中浓度，丙戊酸可显著地延长拉莫三嗪的半衰期等。因此临床医生必须了解抗癫痫药物常见的相互作用，辅以血中浓度的监测，选择最佳的配伍。两种药物确实不能控制发作的，再考虑用第三种药。实践证明，两种抗癫痫药物不能奏效的病例，加用第三种药物出现疗效的机率很小。
必须面对不同的病例进行有针对性的、个体化的治疗。经过长时间的药物治疗，尽管患者已多年无临床发作，减药停药的过程仍应尽量缓慢、谨慎，有些患者减药至完全停药甚至需要经历1年以上的时间[5]。
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3 难治性癫痫诊断和治疗的问题
难治性癫痫的治疗是困扰患者和医生的一大难题，也是目前临床存在问题最多的领域。首先是难治性癫痫的诊断问题，因为过去难治性癫痫并没有严格的定义，只是长期给药发作仍不能控制的患者即可诊断。后来发现有很多因素可能导致“难治”，如诊断错误，选药不当，药量不足，依从性差等可导致所谓“医源性”难治性癫痫。近年来，因不适当地使用抗癫痫药物导致发作增加的病例屡有报道，如儿童良性部分性癫痫应首选丙戊酸类药物，而一些可能降低患儿觉醒度的药物，如苯巴比妥、卡马西平可能使发作增加。卡马西平对失神及肌阵挛发作非但无效，还会使发作增加。其它因素如患者不按时服药、酗酒、熬夜等均可使临床发作经久不愈。目前普遍认可的定义是：难治性癫痫是指临床经过迁延，频繁的癫痫发作至少每月4次以上，应用适当的一线抗癫痫药物正规治疗，药物的血中浓度在有效范围内，无严重的药物副反应。至少观察两年仍不能控制发作，影响日常生活，同时并无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。难治性癫痫在儿童以Lennox-Gastaut综合征为代表，在成人以颞叶癫痫最为常见。真正的难治性癫痫仅占癫痫人群的一小部分，临床工作中应注意区分。国外文献报道，难治性癫痫约占总数的20%～25%，但有人认为所谓“难治”具有很大的相对性，不应将凡是临床治疗效果不佳者均归入“难治”之列[6]。实践证明，只要通过及时而正确的诊断及合理的治疗，大多数癫痫发作均可得到缓解以至痊愈。安定类药物包括安定、硝基安定、氯硝安定等，除肌阵挛癫痫可考虑首选外，均应当作为短期内的辅助用药。此类药物治疗癫痫，作用不持续，减药时又易产生反复，而且降低觉醒度的副作用较大，对儿童尤为不宜。常规一线抗癫痫药物无效的患者可考虑抗癫痫新药或外科手术治疗。
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4 抗癫痫新药的问世给难治性癫痫治疗带来新的希望
抗癫痫新药的临床应用是近年癫痫治疗的一个重大进展，主要针对难治性癫痫。据国外报道，新药的出现可能使三分之一的难治性癫痫患者受益。但并不是说新药就能解决癫痫的全部问题。新抗癫痫药物的出现是由于传统抗癫痫药物的局限性，临床需要耐受性强、疗效更好、副作用更小的抗癫痫药物。必须认识到新药也有很强的针对性和适应证，必须在专科医生的指导下审慎地加以应用。自1978年后陆续上市的有：gabapentin(neurontin)加巴喷丁，lamotrigine(lamictal)拉莫三嗪、利必通，vigabatrin(sabril)氨己烯酸，topamax妥泰、zonisamide挫尼沙胺(日本制)，tiagabine替加平，felbamate(felbatol)非氨酯。目前在我国上市的新药有拉莫三嗪及妥泰，新抗癫痫药物的主要问题是价格贵，患者不可能在任何医院方便地买到药品，医生对新药缺乏了解也使新药的使用受到限制。
, 百拇医药 5 充分利用现代技术进行部分性癫痫源的综合准确定位
目前强调部分性癫痫源的定位是一个综合性定位的过程，不能仅根据某一项检查即武断下结论。临床癫痫源定位失败的原因就在于癫痫源定位的复杂性，神经影像学异常所见并不能代表癫痫病灶，PET扫描也必须结合临床及脑电图的资料。正确的癫痫源定位往往需要多科室如神经内、外科、神经放射科、小儿科、神经心理、核医学科等的协作。
随着现代科学技术的发展，癫痫源定位的手段越来越多，准确性越来越高。主要有：
5.1 神经电生理学检查 (1) 发作和发作间歇期的录像脑电监测：常规觉醒脑电图记录到癫痫样放电的阳性率仅为40%左右，采用包括觉醒、睡眠及蝶骨电极的VEEG监测可弥补常规EEG的不足。通过监测尚可捕捉到发作时有定位意义的症状和体征，阳性率可达80%～90%。当电生理定位结果与影像学及功能性定位结果不相吻合时，必要时应进行介入性EEG检查。常用的方法有：放置颅内皮层/深部电极、硬膜外/下电极、卵圆孔电极等。由于介入性检查有出血、感染等危险，必须严格掌握适应证。(2) 脑磁图(MEG)：脑电周围存在着电磁场，MEG就是对这种生物电磁场加以测定和描记而得到的。从理论上讲，磁场受其它因素的影响较小，故通过测定磁信号可提高对癫痫样活动的定位能力。
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5.2 神经影像学检查 (1) CT；(2) MRI(包括海马相)。
5.3 核医学检查定位 (1) 单光子发射断层扫描(SPECT)：为功能性影像学检查方法，是以放射性核素为示踪剂来发现脑部由于血流灌注而引起的局部异常。国外报道发作期SPECT检查，特别是发作当时或发作刚结束时注射同位素，对于癫痫源区的定位有100%的准确性。(2) 正电子发射断层扫描(PET)：也为脑功能性定位方法，是通过脑组织对同位素摄取量的不同来测定不同部位的葡萄糖代谢率。应注意的是，无论PET还是SPECT所显示的异常区通常远远超过癫痫源区的范围。
5.4 其它癫痫源定位方法 (1) 磁源成像(magnetic source imaging, MSI)： 将MEG获得脑组织的磁场信息经计算机软件系统反映到同一患者的MRI上同时显示，并得到癫痫源区或正常功能区的二维及三维立体图像。(2) 功能核磁(function-MRI)：利用其它神经电生理信息如诱发电位、事件相关电位等与MRI相结合的技术，可确定癫痫灶，术前进行运动、语言及记忆皮层区的定位。(3) 磁共振分光仪(magnetic resonance spectroscopy, MRS)：是一种无创性的脑功能影像学方法。在MRS检查中，利用不同生化物质在磁场下有着各自不同的共振频率，以光谱加以显示分析，可得到颅内的生化代谢信息。利用质子磁共振分光可测出癫痫源区内N-乙酰天门冬氨酸(NAA)的信号和其它生化物质信号的变化，而这些变化可能与病变部位神经元脱失或胶质化有关。(4) 神经心理学定位：是提供认知功能最直接的方法，但由于其易受与癫痫源本身无关因素的影响，常给测试结果的判断带来困难。(5) 阿米妥试验(Wada试验)：被认为是确定语言记忆优势半球的“金标准”，是目前普遍应用于术前(尤其是颞叶癫痫手术)的检查方法。(6) 皮层刺激术：通过刺激皮层来确定某些功能区的位置及与癫痫源区的解剖关系等。癫痫源定位的发展趋势逐渐由非创伤性检查替代创伤性检查，各先进国家均已建立了这一新的综合学科，在癫痫的诊断和治疗方面有了新的突破[7]。
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6 正确地掌握外科手术适应证可能使部分难治性癫痫患者得到根治
近年来，外科手术治疗难治性癫痫已经成为一个重要的方法，据统计有约15%的难治性癫痫患者有手术治疗的指征。但近年来因为适应证掌握不当，导致手术失败及合并症的病例有增加的趋势。主要问题在于定位不准确。只根据影像学所见来判断癫痫源是手术失败常见的原因，也不能仅仅根据PET所见来确定手术的部位及范围。外科手术应在精确定位的基础上进行，正确的定位只能根据综合判断，避免仅依靠某一项检查的结果。一般认为癫痫外科手术治疗的最低标准为：(1) 系统正规抗癫痫药物治疗无效的难治性癫痫；(2) 癫痫病灶局限、明确而单一；(3) 手术不会引起重要的脑生理功能障碍。
除病灶切除以外，慢性难治性癫痫外科手术治疗适应证的选择应十分慎重，选择的病例应为：正规的抗癫痫治疗至少2年以上，癫痫源灶定位明确，年龄小于45岁。频繁的发作至少每月4次以上，无明显的精神、心理障碍，IQ>70，病灶切除后不致有严重的神经系统合并症[8]。
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癫痫手术的方法有：(1)病灶切除；(2) 颞叶部分切除；(3) 杏仁核-海马选择性切除；(4) 半球切除术；(5) 胼骶体切断术；(6) 立体定向损毁术；(7) 迷走神经刺激术；(8) 多软脑膜下横切术(MST)。目前进展较快并较成熟的是颞叶部分切除及杏仁核-海马选择性切除，约有60%～80%的颞叶癫痫患者通过手术治疗可能达到临床治愈的目的。
作者简介：吴立文(1946年生)，男，江苏省人，硕士，现任北京协和医院协和博爱癫痫中心主任、教授。1983年赴日期国立癫痫中心进修学习2年，1992年在美国纽约哥伦比亚大学医学中心任访问学者。主要从事癫痫病的诊治研究。
作者单位：吴立文(中国医学科学院北京协和医院神经科癫痫中心，北京 100730)
参考文献：
[1] 吴立文，孔杰辰，高华，等.常规脑电图录像监测对癫痫及其相关发作性疾患的诊断价值-900例分析[J].中华神经科杂志，1998，31(1)：36.
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[2] Colin DB, Eli MM. The epilepsy monitoring unit [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1011-1019.
[3] Alan DL, John SE. Options for long-term monitoring [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
[4] Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes [J]. Epilepsia, 1989, 30:389.
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[5] 吴立文.癫痫的药物治疗[J]. 中华神经科杂志，1996，29(4)：244-246.
[6] Jean A, Simon DS. Intractable epilepsy [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1001-1009.
[7] 金丽日，吴立文，周祥琴，等.癫痫源定位及外科手术治疗的新进展[J]. 中华神经科杂志，1998， 31(4)：247-249.
[8] Engel J, Cascino GD, Shields WD. Surgically remediable syndromes [M]. In: Engel J, Pedley TA. Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1997. 1687-1689., 百拇医药