支气管哮喘免疫治疗的研究进展
卢昶学 朱惠如 陈小东
关键词：支气管哮喘 免疫治疗 过敏原 细胞因子(CKs) 粘附分子
支气管哮喘是一种复杂的慢性气道炎症性疾病，现有药物能有效地缓解症状，但近20年来其发病率在世界范围内仍呈上升趋势，病死率也未下降。随着支气管哮喘发病机制研究的不断深入，免疫治疗已成为哮喘研究中的一个新兴领域。我们就此方面的研究现状作一介绍。
一、重组过敏原
特异性免疫治疗(SIT)是哮喘缓解期治疗的方法之一，目前SIT所用过敏原浸液含多种致敏原和非致敏物质，注射后可引起全身过敏反应或导致新的致敏而恶化疾病，因此开发高纯度、无致敏性的过敏原制剂是近年SIT研究的重点。运用基因工程合成的重组过敏原可满足以上要求，这种重组过敏原主要是从相应过敏物质的互补脱氧核糖核酸(cDNA)文库中筛选出来的，之后经改造可使其IgE结合能力降低，后者将更适用于SIT[1]。例如Zeiler等[2]将完整的重组牛皮屑主要过敏原Bos d 2改造，去掉其羧基端或氨基端的部分片段，形成二个氨基酸序列部分重叠的重组过敏原片段：rBos d 2 (1-131)及rBos d 2 (81-172)。这两个片段由于构象的改变而具有较低的IgE结合能力，但其诱导T细胞增殖的能力不变。Smith等[3]利用位点导向碱基突变方法，改变螨重组过敏原Der p 2基因序列，使维持原蛋白质构象所需的二硫键遭到破坏，其IgE结合能力也因此减弱。另有研究发现，哮喘的严重程度与CD+ 4T细胞活化程度相关，因此Bauer等[4]用含有T细胞主要抗原表位(BV139)的桦树花粉过敏原Bet v 1片段高剂量皮下注射BALB/c小鼠，结果小鼠出现抗原特异的免疫无反应性，提示含T细胞主要抗原表位的过敏原片段可诱导不同的T细胞免疫，从而阻断哮喘气道炎症的发生。
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二、抗免疫球蛋白E(IgE)抗体
循环IgE水平与哮喘的严重程度和气道高反应性相关，另外IgE作用于抗原呈递细胞(APC)后，可提高后者的抗原呈递能力，从而扩大 T 细胞应答。因此以IgE为治疗靶点，干扰它与受体的结合，可阻止效应细胞脱颗粒，抑制 T 细胞应答，减轻哮喘早、晚期气道炎症。CGP 51901为一鼠-人嵌合型抗人IgE抗体，将其应用于I期临床，结果显示此抗体具有以下特点：可与循环IgE结合，有效降低血清IgE水平，且降低程度与抗体所用剂量相关；不与效应细胞表面或经Fc-ε-R2受体连接的细胞表面IgE结合，故此抗体不会诱发效应细胞脱颗粒；具人源化的恒定区，免疫原性明显下降，不引起血清病或免疫复合物病。但反复运用此抗体治疗是否仍会诱导出较强的免疫应答，尚需进一步验证[5]。
三、细胞因子(CKs)及粘附分子(AMs)的调控
1.白细胞介素10(IL-10)：可抑制B7-CD28依赖的T细胞释放IL-5；通过单核-巨噬细胞和中性粒细胞广泛下调炎症前CKs的合成；抑制抗原驱动的嗜酸细胞(EOS)或T细胞聚集和活化；抑制肥大细胞释放IgE依赖的细胞因子；阻止EOS释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),加速EOS的死亡。因此IL-10可减轻过敏反应，抑制炎症的发生和发展。I期临床试验显示，单次静脉注射IL-10无明显副作用。它通过抑制EOS在气道的聚集，下调单核细胞表面固有的或细胞因子诱导的MHC-II类分子表达，减少单核细胞向T细胞呈递抗原，抑制T细胞活化和增殖，减少炎症前CKs产生，从而减弱气道炎症反应。因此IL-10对哮喘具有潜在应用价值[6]。
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2.IL-12：可诱导产生和活化Th1细胞，抑制 Th2细胞产生;刺激Th1细胞产生干扰素γ(IFN-γ)，间接抑制抗原诱导的气道高反应性；直接作用于内皮细胞使其表达的血管细胞粘附分子(VCAM-1)减少。动物实验发现，每日给予IL-12 1 μg，连续7天，可出现一些副反应，如轻度发热、贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、脾肿大等。在非人的灵长类动物和人体试验中则发现，上述一些副反应可通过调整剂量来减轻。另有实验提示，IL-12具有免疫佐剂的作用。Kim 等以卵清蛋白-IL-12融合蛋白免疫小鼠，结果致敏小鼠的IL-4和IgE合成减少，Th1型CKs表达提高，非抗原特异性的T细胞增殖[7]。
3.IFN-γ：可抑制IL-4诱导的小鼠B细胞增殖，抑制B细胞分泌IgG1和IgE，抑制B细胞表达IgE低亲和力受体。体内、外试验显示，IFN-γ可明显抑制气道EOS的集聚和气道高反应性，但IFN-γ是否影响IgE的产生尚有争议，其对哮喘的疗效也需更进一步研究[8]。
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4.抗IL-4抗体和抗IL-5抗体：IL-4、IL-5在 T 细胞向Th2分化、IgE合成、EOS聚集和活化中有重要促进作用。Nagai等[8]以抗人IL-4单抗治疗过敏豚鼠，发现IgE合成受抑，但气道中EOS增多和气道高反应性不受影响。抗IL-5抗体则可减少过敏性哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中EOS的趋化和浸润，抑制气道高反应性[9]。
5.AMs的调节：AMs可介导淋巴细胞、EOS、单核细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞在抗原暴露处聚集和活化，造成气道慢性炎症。若阻断AMs与相应配体结合，可减轻哮喘症状，抑制炎症发生。阻断方法有：使用AMs特异单抗或抑制性小分子肽、运用可溶性粘附分子或抑制AMs基因转录翻译的寡核苷酸[10]。Kraneveld等[9]预先用抗最迟活化抗原(VLA)-4单抗(HP1/2)静脉注射豚鼠，可完全抑制IL-5诱导产生的气道高反应性和BALF中EOS的升高，同时降低BALF中嗜酸细胞过氧化酶(EPO)的活性，升高血中EOS和单核细胞的数量[9]。
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四、DNA免疫治疗
肌细胞或皮肤组织可摄取经肌肉或皮下注射的编码抗原的“裸露”质粒DNA，表达并加工处理相应蛋白质，然后将处理后的抗原多肽以MHC Ⅰ/Ⅱ型分子复合物形式呈递给T细胞，引起机体的免疫应答。Raz等[11]尝试以编码β-半乳糖苷酶(β-gal)的DNA免疫小鼠，结果诱导出了Th1型免疫应答，特异性IgE的合成比治疗前减少66%～75%；而以β-gal直接皮下注射，只能诱导出β-gal特异的Th2型应答，产生IgG1和IgE。因此更深入了解DNA疫苗对机体的免疫调节机制和优化基因转移/表达系统，可能将极大推动DNA免疫在哮喘治疗中的应用。
五、反义DNA
反义DNA可通过与特定mRNA靶片段结合而抑制后者的模板功能，导致功能基因失活。Nyce等[12]将针对腺苷酸A1受体基因的反义寡聚DNA以超声雾化方式让致敏兔子吸入，连续2天后测定PC50值(使气道动态顺应性基线值降低50%所需雾化吸入腺苷酸的浓度)，结果显示PC50值升高有统计学意义(P<0.01)，气道平滑肌腺苷酸A1受体数量比实验前减少75%[12]。
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六、转录因子NF-κB的调节
许多慢性炎症介质(如：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、GM-CSF、IL-8、VCAM-1、E-选择素等)的基因均受NF-κB调节，抑制NF-κB的作用可减轻炎症反应。近年发现了一些抑制NF-κB作用的物质：天然NF-κB抑制物，如来源于曲霉菌的胶毒素(gliotoxin)；IL-10，通过影响抑制蛋白IκB-α达到抑制NF-κB的作用；反义寡核苷酸，在体外被证实可有效抑制NF-κB。但由于NF-κB在基因调控中的重要作用，对其抑制不应是长期的，或许采取局部给药更为合适[13]。
七、IgG抗体片段
抗原特异IgG可抑制过敏反应，此类封闭抗体，特别是IgG4亚型，可经SIT诱导出来。实验证明，对Bet v 1特异的IgG可阻止IgE和Bet v 1的结合并抑制Bet v 1诱导的组胺释放，减轻过敏症状。此外应用过敏原特异的重组IgG Fabs片段进行I型变态反应治疗，也有一定疗效。重组IgG Fabs还可用基因工程改造，切除分子中具免疫原性的部分、降低分子大小或将鼠单抗人源化，使抗体的免疫原性下降；体外诱变抗体成熟或重排其互补决定区(CDRs)，则可提高重组Fabs对相应抗原的亲和力，增强其阻断能力[1]。
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八、诱导细胞凋亡
在哮喘慢性炎症中，Th2细胞凋亡功能异常。目前有以Fas拟态物、凋亡相关基因-3(ALG-3)抑制物来增强Fas介导的Th2细胞凋亡[14]。另外诱导EOS凋亡也可减轻气道炎症。实验证实，运用GM-CSF类似物E21R可诱导EOS凋亡，无论是对未活化EOS、经趋化因子活化的EOS、还是来自哮喘患者的EOS均有效果[15]。
上述哮喘免疫治疗的各种新方法均未尽成熟，存在许多问题，如远期疗效的确定、药物的副作用、给药的途径和方法及对全身免疫功能的影响等。但这些新方法的提出为哮喘的根治提供了可能，相信随着研究的深入，现有问题将被逐渐阐明，从而真正治愈支气管哮喘。
作者单位：卢昶学(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
朱惠如(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
, http://www.100md.com
陈小东(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
参考文献
1 Valenta R, Vrtala S, Laffer S , et al. Recombinant allergens. Allergy, 1998, 53: 552-561.
2 Zeiler T, Taivainen A, Rytkonen M, et al. Recombinant allergen fragments as candidate preparations for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100: 721-727.
3 Smith AM, Chapman MD. Reduction in IgE binding to allergen variants generated by site-directed mutagenesis: contribution of disulfide bonds to the antigenic structure of the major house dust mite allergen Der p 2. Mol Immunol, 1996, 33: 399-405.
, http://www.100md.com
4 Bauer L, Bohle B, John-Schmid B, et al. Modulation of the allergic immune response in BALB/c mice by subcutaneous injection of high doses of the dominant T cell epitope from the major birch pollen allergen Bet v 1. Clin Exp Immunol, 1997, 107: 536-541.
5 Corne J, Djukanovic R, Thomas L, et al. The effect of intravenous administration of a chimeric anti-IgE antibody on serum IgE levels in atopic subjects: efficacy, safety and pharmacokinetics. J Clin Invest, 1997, 99: 879-887.
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6 Pretolani M, Goldman M. IL-10: a potential therapy for allergic inflammation? Immunol Today, 1997, 18: 277-280.
7 Wills-Karp M. Interleukin-12 as a target for modulation of the inflammatory response in asthma. Allergy, 1998, 53: 113-119.
8 Nagai H, Maeda Y, Tanaka H. The effect of anti-IL-4 monoclonal antibody, rapamycin and Interferon-γ on airway hyperreactivity to acetylcholine in mice. Clin Exp Allergy, 1997, 27: 218-224.
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9 Kraneveld AD, Ark IV, Fattah D, et al. Antibody to very late activation antigen 4 prevents interleukin-5-induced airway hyperresponsiveness and eosinophil infiltration in the airways of guinea pigs. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100: 242-250.
10 Kavanaugh A. Adhesion molecules as therapeutic targets in the treatment of allergic and immunologically mediated diseases. Clin Immunol Immunopath, 1996, 80:15-22.
11 Raz E, Tighe H, Sato Y ,et al. Preferential induction of a Th1 immune response and inhibition of specific IgE antibody formation by plasmid DNA immunization. Proc Nat Acad Sci USA, 1996, 93: 5141-5145.
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12 Nyce JW, Metzger WJ. DNA antisense therapy for asthma in an animal model. Nature, 1997, 385:721-725.
13 Barnes PJ, Adcock IM. NF-κB: a pivotal role in asthma and a new target for therapy. Trends Pharmaco Sci, 1997, 18: 46-50.
14 Anderson GP. Resolution of chronic inflammation by therapeutic induction of apoptosis. Trends Pharmacol Sci, 1996, 17: 438-442.
15 Iversen PO, Robinson D, Sun Y, et al. The GM-CSF analogue E 21R induces apoptosis of normal and activated eosinophils. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 1628-1632., http://www.100md.com
关键词：支气管哮喘 免疫治疗 过敏原 细胞因子(CKs) 粘附分子
支气管哮喘是一种复杂的慢性气道炎症性疾病，现有药物能有效地缓解症状，但近20年来其发病率在世界范围内仍呈上升趋势，病死率也未下降。随着支气管哮喘发病机制研究的不断深入，免疫治疗已成为哮喘研究中的一个新兴领域。我们就此方面的研究现状作一介绍。
一、重组过敏原
特异性免疫治疗(SIT)是哮喘缓解期治疗的方法之一，目前SIT所用过敏原浸液含多种致敏原和非致敏物质，注射后可引起全身过敏反应或导致新的致敏而恶化疾病，因此开发高纯度、无致敏性的过敏原制剂是近年SIT研究的重点。运用基因工程合成的重组过敏原可满足以上要求，这种重组过敏原主要是从相应过敏物质的互补脱氧核糖核酸(cDNA)文库中筛选出来的，之后经改造可使其IgE结合能力降低，后者将更适用于SIT[1]。例如Zeiler等[2]将完整的重组牛皮屑主要过敏原Bos d 2改造，去掉其羧基端或氨基端的部分片段，形成二个氨基酸序列部分重叠的重组过敏原片段：rBos d 2 (1-131)及rBos d 2 (81-172)。这两个片段由于构象的改变而具有较低的IgE结合能力，但其诱导T细胞增殖的能力不变。Smith等[3]利用位点导向碱基突变方法，改变螨重组过敏原Der p 2基因序列，使维持原蛋白质构象所需的二硫键遭到破坏，其IgE结合能力也因此减弱。另有研究发现，哮喘的严重程度与CD+ 4T细胞活化程度相关，因此Bauer等[4]用含有T细胞主要抗原表位(BV139)的桦树花粉过敏原Bet v 1片段高剂量皮下注射BALB/c小鼠，结果小鼠出现抗原特异的免疫无反应性，提示含T细胞主要抗原表位的过敏原片段可诱导不同的T细胞免疫，从而阻断哮喘气道炎症的发生。
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二、抗免疫球蛋白E(IgE)抗体
循环IgE水平与哮喘的严重程度和气道高反应性相关，另外IgE作用于抗原呈递细胞(APC)后，可提高后者的抗原呈递能力，从而扩大 T 细胞应答。因此以IgE为治疗靶点，干扰它与受体的结合，可阻止效应细胞脱颗粒，抑制 T 细胞应答，减轻哮喘早、晚期气道炎症。CGP 51901为一鼠-人嵌合型抗人IgE抗体，将其应用于I期临床，结果显示此抗体具有以下特点：可与循环IgE结合，有效降低血清IgE水平，且降低程度与抗体所用剂量相关；不与效应细胞表面或经Fc-ε-R2受体连接的细胞表面IgE结合，故此抗体不会诱发效应细胞脱颗粒；具人源化的恒定区，免疫原性明显下降，不引起血清病或免疫复合物病。但反复运用此抗体治疗是否仍会诱导出较强的免疫应答，尚需进一步验证[5]。
三、细胞因子(CKs)及粘附分子(AMs)的调控
1.白细胞介素10(IL-10)：可抑制B7-CD28依赖的T细胞释放IL-5；通过单核-巨噬细胞和中性粒细胞广泛下调炎症前CKs的合成；抑制抗原驱动的嗜酸细胞(EOS)或T细胞聚集和活化；抑制肥大细胞释放IgE依赖的细胞因子；阻止EOS释放粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),加速EOS的死亡。因此IL-10可减轻过敏反应，抑制炎症的发生和发展。I期临床试验显示，单次静脉注射IL-10无明显副作用。它通过抑制EOS在气道的聚集，下调单核细胞表面固有的或细胞因子诱导的MHC-II类分子表达，减少单核细胞向T细胞呈递抗原，抑制T细胞活化和增殖，减少炎症前CKs产生，从而减弱气道炎症反应。因此IL-10对哮喘具有潜在应用价值[6]。
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2.IL-12：可诱导产生和活化Th1细胞，抑制 Th2细胞产生;刺激Th1细胞产生干扰素γ(IFN-γ)，间接抑制抗原诱导的气道高反应性；直接作用于内皮细胞使其表达的血管细胞粘附分子(VCAM-1)减少。动物实验发现，每日给予IL-12 1 μg，连续7天，可出现一些副反应，如轻度发热、贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、脾肿大等。在非人的灵长类动物和人体试验中则发现，上述一些副反应可通过调整剂量来减轻。另有实验提示，IL-12具有免疫佐剂的作用。Kim 等以卵清蛋白-IL-12融合蛋白免疫小鼠，结果致敏小鼠的IL-4和IgE合成减少，Th1型CKs表达提高，非抗原特异性的T细胞增殖[7]。
3.IFN-γ：可抑制IL-4诱导的小鼠B细胞增殖，抑制B细胞分泌IgG1和IgE，抑制B细胞表达IgE低亲和力受体。体内、外试验显示，IFN-γ可明显抑制气道EOS的集聚和气道高反应性，但IFN-γ是否影响IgE的产生尚有争议，其对哮喘的疗效也需更进一步研究[8]。
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4.抗IL-4抗体和抗IL-5抗体：IL-4、IL-5在 T 细胞向Th2分化、IgE合成、EOS聚集和活化中有重要促进作用。Nagai等[8]以抗人IL-4单抗治疗过敏豚鼠，发现IgE合成受抑，但气道中EOS增多和气道高反应性不受影响。抗IL-5抗体则可减少过敏性哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中EOS的趋化和浸润，抑制气道高反应性[9]。
5.AMs的调节：AMs可介导淋巴细胞、EOS、单核细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞在抗原暴露处聚集和活化，造成气道慢性炎症。若阻断AMs与相应配体结合，可减轻哮喘症状，抑制炎症发生。阻断方法有：使用AMs特异单抗或抑制性小分子肽、运用可溶性粘附分子或抑制AMs基因转录翻译的寡核苷酸[10]。Kraneveld等[9]预先用抗最迟活化抗原(VLA)-4单抗(HP1/2)静脉注射豚鼠，可完全抑制IL-5诱导产生的气道高反应性和BALF中EOS的升高，同时降低BALF中嗜酸细胞过氧化酶(EPO)的活性，升高血中EOS和单核细胞的数量[9]。
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四、DNA免疫治疗
肌细胞或皮肤组织可摄取经肌肉或皮下注射的编码抗原的“裸露”质粒DNA，表达并加工处理相应蛋白质，然后将处理后的抗原多肽以MHC Ⅰ/Ⅱ型分子复合物形式呈递给T细胞，引起机体的免疫应答。Raz等[11]尝试以编码β-半乳糖苷酶(β-gal)的DNA免疫小鼠，结果诱导出了Th1型免疫应答，特异性IgE的合成比治疗前减少66%～75%；而以β-gal直接皮下注射，只能诱导出β-gal特异的Th2型应答，产生IgG1和IgE。因此更深入了解DNA疫苗对机体的免疫调节机制和优化基因转移/表达系统，可能将极大推动DNA免疫在哮喘治疗中的应用。
五、反义DNA
反义DNA可通过与特定mRNA靶片段结合而抑制后者的模板功能，导致功能基因失活。Nyce等[12]将针对腺苷酸A1受体基因的反义寡聚DNA以超声雾化方式让致敏兔子吸入，连续2天后测定PC50值(使气道动态顺应性基线值降低50%所需雾化吸入腺苷酸的浓度)，结果显示PC50值升高有统计学意义(P<0.01)，气道平滑肌腺苷酸A1受体数量比实验前减少75%[12]。
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六、转录因子NF-κB的调节
许多慢性炎症介质(如：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、GM-CSF、IL-8、VCAM-1、E-选择素等)的基因均受NF-κB调节，抑制NF-κB的作用可减轻炎症反应。近年发现了一些抑制NF-κB作用的物质：天然NF-κB抑制物，如来源于曲霉菌的胶毒素(gliotoxin)；IL-10，通过影响抑制蛋白IκB-α达到抑制NF-κB的作用；反义寡核苷酸，在体外被证实可有效抑制NF-κB。但由于NF-κB在基因调控中的重要作用，对其抑制不应是长期的，或许采取局部给药更为合适[13]。
七、IgG抗体片段
抗原特异IgG可抑制过敏反应，此类封闭抗体，特别是IgG4亚型，可经SIT诱导出来。实验证明，对Bet v 1特异的IgG可阻止IgE和Bet v 1的结合并抑制Bet v 1诱导的组胺释放，减轻过敏症状。此外应用过敏原特异的重组IgG Fabs片段进行I型变态反应治疗，也有一定疗效。重组IgG Fabs还可用基因工程改造，切除分子中具免疫原性的部分、降低分子大小或将鼠单抗人源化，使抗体的免疫原性下降；体外诱变抗体成熟或重排其互补决定区(CDRs)，则可提高重组Fabs对相应抗原的亲和力，增强其阻断能力[1]。
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八、诱导细胞凋亡
在哮喘慢性炎症中，Th2细胞凋亡功能异常。目前有以Fas拟态物、凋亡相关基因-3(ALG-3)抑制物来增强Fas介导的Th2细胞凋亡[14]。另外诱导EOS凋亡也可减轻气道炎症。实验证实，运用GM-CSF类似物E21R可诱导EOS凋亡，无论是对未活化EOS、经趋化因子活化的EOS、还是来自哮喘患者的EOS均有效果[15]。
上述哮喘免疫治疗的各种新方法均未尽成熟，存在许多问题，如远期疗效的确定、药物的副作用、给药的途径和方法及对全身免疫功能的影响等。但这些新方法的提出为哮喘的根治提供了可能，相信随着研究的深入，现有问题将被逐渐阐明，从而真正治愈支气管哮喘。
作者单位：卢昶学(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
朱惠如(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
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陈小东(200040 上海医科大学附属华山医院呼吸科)
参考文献
1 Valenta R, Vrtala S, Laffer S , et al. Recombinant allergens. Allergy, 1998, 53: 552-561.
2 Zeiler T, Taivainen A, Rytkonen M, et al. Recombinant allergen fragments as candidate preparations for allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100: 721-727.
3 Smith AM, Chapman MD. Reduction in IgE binding to allergen variants generated by site-directed mutagenesis: contribution of disulfide bonds to the antigenic structure of the major house dust mite allergen Der p 2. Mol Immunol, 1996, 33: 399-405.
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4 Bauer L, Bohle B, John-Schmid B, et al. Modulation of the allergic immune response in BALB/c mice by subcutaneous injection of high doses of the dominant T cell epitope from the major birch pollen allergen Bet v 1. Clin Exp Immunol, 1997, 107: 536-541.
5 Corne J, Djukanovic R, Thomas L, et al. The effect of intravenous administration of a chimeric anti-IgE antibody on serum IgE levels in atopic subjects: efficacy, safety and pharmacokinetics. J Clin Invest, 1997, 99: 879-887.
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6 Pretolani M, Goldman M. IL-10: a potential therapy for allergic inflammation? Immunol Today, 1997, 18: 277-280.
7 Wills-Karp M. Interleukin-12 as a target for modulation of the inflammatory response in asthma. Allergy, 1998, 53: 113-119.
8 Nagai H, Maeda Y, Tanaka H. The effect of anti-IL-4 monoclonal antibody, rapamycin and Interferon-γ on airway hyperreactivity to acetylcholine in mice. Clin Exp Allergy, 1997, 27: 218-224.
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9 Kraneveld AD, Ark IV, Fattah D, et al. Antibody to very late activation antigen 4 prevents interleukin-5-induced airway hyperresponsiveness and eosinophil infiltration in the airways of guinea pigs. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100: 242-250.
10 Kavanaugh A. Adhesion molecules as therapeutic targets in the treatment of allergic and immunologically mediated diseases. Clin Immunol Immunopath, 1996, 80:15-22.
11 Raz E, Tighe H, Sato Y ,et al. Preferential induction of a Th1 immune response and inhibition of specific IgE antibody formation by plasmid DNA immunization. Proc Nat Acad Sci USA, 1996, 93: 5141-5145.
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12 Nyce JW, Metzger WJ. DNA antisense therapy for asthma in an animal model. Nature, 1997, 385:721-725.
13 Barnes PJ, Adcock IM. NF-κB: a pivotal role in asthma and a new target for therapy. Trends Pharmaco Sci, 1997, 18: 46-50.
14 Anderson GP. Resolution of chronic inflammation by therapeutic induction of apoptosis. Trends Pharmacol Sci, 1996, 17: 438-442.
15 Iversen PO, Robinson D, Sun Y, et al. The GM-CSF analogue E 21R induces apoptosis of normal and activated eosinophils. Am J Respir Crit Care Med, 1997, 156: 1628-1632., http://www.100md.com