胆固醇酯转移蛋白与动脉粥样硬化
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国外医学内科学分册 2000年2月第27卷第2期
徐明彤(综述) 傅祖植(审校)
中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科，广东 广州510120
摘 要 胆固醇酯转移蛋白由于介导胆固醇的逆向转运过程，其与动脉粥样硬化的关系受到重视。本文对胆固醇酯转移蛋白的生化特性、基因结构、在脂代谢中的作用及其与动脉粥样硬化关系的近期研究结果等方面进行了综述。
关键词：胆固醇酯转移蛋白 动脉粥样硬化
血浆胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)是脂代谢中的重要的转运蛋白之一，它主要介导胆固醇的逆向转运过程，即在高密度脂蛋白(HDL)颗粒与其他脂蛋白或细胞膜之间不断地进行脂质成分交换的同时增加胆固醇从组织细胞中流出转运至肝脏的过程。近年认为CETP可能与动脉粥样硬化的发生与发展有关。
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1 CETP的生化特性及其基因结构
血浆CETP是一种疏水糖蛋白，分子量为74kD。用固相竞争放射免疫法测定，正常人群中男性血浆CETP水平为1.50±0.26μg/ml，女性为1.92±0.52μg/ml。在血浆中CETP主要存在于HDL3和VLDL，电泳时分布于α2条带上。人类、兔、猴子和苍鼠的CETP基因cDNA已被克隆。由克隆的人类CETP基因cDNA序列推导出人CETP内含17个氨基酸组成的信号肽和476个氨基酸组成的多肽。但纯化得到的CETP似乎为一宽带，此异质性与不同的糖基化有关。血浆中主要存在341位天冬酰胺的不同的糖基化的两种形式。体外实验显示糖基化的形成是CETP活性形式所必需的[1]。
CETP的C端序列(26个氨基酸)含丰富的疏水氨基酸亮氨酸和苯丙氨酸，形成了中性单克隆抗体(TP2)的表位，对中性脂肪的转移活性非常重要。C端区域缺失的CETP突变体既缺乏对胆固醇酯的转移，也缺乏对甘油三酯的转移的能力。进一步研究提示C端疏水螺旋面构成了胆固醇酯的转移活性，而TP2通过局部立体空间的障碍达到此活性的抑制[2]。
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人类CETP，由位于16号染色体(16q12-16q21)的25kb(千碱基对)基因编码，与卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)基因和结合珠蛋白基因邻近，由16个外显子和15个内含子组成。有趣的是人磷脂转移蛋白基因与CETP基因有20%的同源性，且在外显子和内含子结构上非常相似。人类CETP基因启动子区包括起始密码上游的类似于TATA盒的序列及SP1结合部位，还含有类似于转录因子CCAAT/增强子结合蛋白的结合部位的序列。晚近还确认了在CETP基因启动子区的核激素反应元件，ARP-1及其同源序列Ear-3/COUP-TF，这些都是维持CETP基因转录活性所必需的[3]。
已明确人的肝脏、小肠、肾上腺、脾脏和脂肪组织均具有CETP的mRNA，主要由来源于单核细胞的巨噬细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞合成。高胆固醇饮食能增加脂肪、心脏和骨骼肌的CETP mRNA表达水平。人类组织中所表达的CETP基因mRNA有两种形式，其一为全长形式，另一为缺失了外显子9序列的变异体。人们发现此短的变异体可抑制具有活性的全长分子的表达，估计为机体的一种调节方式[3]。
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2 CETP和脂质交换
在脂蛋白代谢中，CETP介导脂蛋白之间脂质的交换，使胆固醇酯从HDL向极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白转运，然后IDL和LDL通过LDL受体在肝脏被分解在胆固醇酯转运的同时，甘油三酯以等分子比例反方向转运，HDL因而变得富含甘油三酯而被肝甘油三酯脂酶(HTGL)水解。HDL颗粒可因此再循环，从而加速外周组织胆固醇流出[4]。人为地干预CETP的活性，可引起脂质代谢的变化。静脉注入CETP单克隆抗体或多克隆抗体后脂蛋白发生改变，其中HDL-C升高，VLDL-C和LDL-C均下降。
另外CETP也参与HDL颗粒的转换。将HDL3、VLDL与LCAT和CETP共同孵育，可导致HDL3颗粒转换为HDL2b样的亚成分。在形成小HDL时，CETP与肝甘油三酯脂酶有协同作用。在HDL颗粒大小分布上CETP与血浆磷脂转移蛋白同样具有一定作用，CETP在消耗HDL2a的同时促进形成HDL3b，而磷脂转移蛋白则消耗HDL3a，加速HDL2b的形成[4]。
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3 CETP的转基因鼠研究
目前已建立起CETP转基因鼠系，有助于进一步研究CETP在体内的生物效应。CETP转基因鼠能在肝脏和小肠中大量表达CETP mRNA，导致血浆胆固醇降低、HDL-C降低和HDL颗粒的缩小。CETP转基因鼠和载脂蛋白A-I(apoA-1)转基因鼠交配得到的杂交鼠，使HDL-C水平显著降低和HDL颗粒的缩小，提示含apoA-1的HDL是血浆CETP更好的底物。在Masucci-Magoulas等[5]的研究中，CETP转基因鼠和去除载脂蛋白E(apoE)及LDL受体基因鼠交配，杂交鼠在给予高胆固醇膳食后显示肝脏CETP mRNA和血浆CETP的明显升高，与CETP转基因鼠的表现是一致的，提示肝脏CETP的表达调节是通过不依赖apoE及LDL受体水平的一种新的机制。另一方面，CETP转基因鼠中载脂蛋白B(apoB)脂蛋白增加，同时检测到血浆CETP浓度与肝脏LDL受体mRNA含量呈负相关，由此apoB脂蛋白增加可能部分由于CETP诱导了LDL受体的下调[6]。
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4 CETP基因多态性
在日本存在一些高α-脂蛋白血症家族，在高α-脂蛋白血症个体中血浆CETP水平低下或缺如。1989年，Brown等研究这些个体存在CETP基因的缺陷，位于第14内含子的首位发生了G(甘氨酸)→A(丙氨酸)突变，妨碍了正常转录时滑移，导致没有CETP mRNA和CETP蛋白的形成。在日本此发生率很高，占普通人群的1%～2%，在高α-脂蛋白血症人群中占20%。纯合子个体中血浆缺乏CETP蛋白，HDL-C显著升高至3～6倍(1100～2800mg/L)伴随VLDL增大，LDL-C和apoB水平下降。杂合子个体血浆CETP水平正常或稍低，HDL-C和apoA-I水平中等度升高，HDL2/HDL3比值明显升高。富含apoE的大HDL颗粒通过apoE与肝脏LDL受体及apoB受体结合，使肝脏清除HDL-apoE，从而达到胆固醇逆向转运的目的[7]。位于第15外显子的442Asp422天冬氨酸)→Gly(甘氨酸)的发生率亦较高，在日本普通人群为4.5%～7%，在高α-脂蛋白血症人群中达18%。442Asp→Gly突变位点位于CETP分子的C末端，不仅影响CETP的生物合成，还影响其生物活性。杂合子较为多见，但已显著影响HDL-C水平，提示此突变可能有显性效应[7]。在日本这两种常见的CETP基因突变可解释普通人群中10%的HDL-C水平的变异。另外还发现一些少见的突变体，如14内含子的插入突变(T+3)、15外显子405Ile-Val(405异亮氨酸-缬氨酸)、10外显子的无义突变、6外显子的无义突变(G181X)等等。
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CETP基因还存在一些酶切位点多态性。CETP基因第一内含子的Taq IB多态性对血脂影响的研究尚存在分歧。B1和B2等位基因(存在或缺失Taq IB酶切位点)的频率分别为0.59、0.41。多数结果显示基因型为B2B2的个体CETP活性较低，HDL-C水平升高约16%～18%[8]，此效应在女性中更为明显，且受环境因素(如吸烟、喝酒)的影响[10]。Mitchell等[9]在澳大利亚的意大利移民和希腊移民人群中进行CETP基因Taq IB多态性对HDL-C的作用较意大利移民为明显，表明Taq IB多态性对血脂的效应具有种族差异性。
5 CETP与动脉粥样硬化
CETP与动脉粥样硬化的关系十分复杂，其确切关系尚未阐明。早先的观点认为CETP活性增强可能是动脉粥样硬化的危险因子。依据：①CETP活性与HDL-C水平呈负相关关系[11]。②CETP活性较高的动物种类(兔、猴等)易于患动脉粥样硬化，他们在高胆固醇饮食时不能形成富含apoE和胆固醇酯的HDL(称为HDL-C)；而CETP活性低的种类(大鼠、狗、羊等)在给予致硬化饮食后可形成HDL-C，从而对动脉硬化相对有抵抗性。大鼠体内缺乏CETP，而CETP转基因鼠对动脉粥样硬化的敏感性增加3倍。从这些观察可假想CETP为前致动脉粥样硬化因子。
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由于CETP在脂肪代谢中的生理作用是参与胆固醇的逆向转运，人们对上述观点产生了疑问。新近许多研究也显示了CETP是抗粥样硬化因素的证据。CETP活性降低或丧失是高α-脂蛋白血症的原因之一，早年认为与长寿相关。而Hirano等[12]报道在日本北部Omagari县CETP基因第14位内含子G→A突变发生率较高，这些个体中冠心病发病率高于无突变者，尤其在HDL-C水平在400～600mg/L之间时，而当HDL-C超过600mg/L后，无论有无基因突变，其冠心病的发生率均较低。Haraki等[14]报道CETP的442Asp→Gly突变的杂合子HDL-C水平显著高于无突变者，但冠脉造影显示冠状动脉狭窄程度却无差异，提示由CETP缺陷引致的HDL-C升高对冠心病没有足够的防护作用。Kuivenhoven等[15]认为CETP基因B1B1多态性与冠心病的进展是相关的，但不依赖于HDL的水平；且普伐他汀(Pravastatin)的治疗仅在基因型B1B2的个体具有心血管保护作用。实验研究显示，尽管从CETP缺乏患者中得到的HDL3颗粒显示正常的避免胆固醇累积的保护功能，富含胆固醇酯的大HDL2颗粒抑制乙酰化LDL诱导的胆固醇酯累积的功能却下降，提示CETP缺乏患者中增多的HDL2颗粒胆固醇流出能力下降，无抗粥样硬化功能[16]。在动物实验，Hayek等[17]报道高甘油三酯apoC-Ⅲ的转基因鼠中CETP基因的过量表达抑制早期粥样硬化斑的发展。由此可见CETP可能不是致粥样硬化因子，而可能在生理状态下具有抗粥样硬化功能。
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因为CETP与动脉粥样硬化的关系尚未能完全定论，进一步的研究应包括对CETP缺乏伴心血管事件患者进行大样本的病例对照的流行病学研究，CETP基因表达调节的进一步研究，抑制CETP活性药物的研究，CETP缺乏时各种脂质成分、功能及对血液流变学的影响的探讨等，这将为阐明CETP与动脉粥样硬化的关系提供更为充实的依据。
作者简介：徐明彤：(1967-)，女，广州人，内科主治医师
傅祖植：(1938-)，男(满族人)，内科学教授，博士导师
参考文献
[1] Bruce C,Chouinard RA,Tall A,et al.[J].Annu Rev Nutr,1998,18(2):297:330.
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[6] Moulin P.[J].Horm Res,1996,45(3～5):238-244.
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[8] Kuivenhoven JA,De Knijff P,Beer JM,et al.[J].Thromb Vasc Biol,1997,17(3):560-568.
[9] Michell KL,Farl L,Williams J,et al.[J].Hum Biol,1994,66(1):13-25.
[10] Song GJ,Ham GH,Chae JJ,et al.[J].Mol Cells,1997,7(5):615-619.
[11] Moriyama Y,Okamura T,Inazu A,et al.[J].Prev Med,1998,27(5 Pt 1):659-662.
[12] Hirano K,Yamashita S,Nakajima N,et al.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(6):1053-1059.
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[13] Zhong A,Sharp DS,Grove JS,et al.[J].J Clin Invest,1996,97(12):2917-2923.
[14] Haraki T,Inazn A,Yagi K, et al.[J].Atherosclerosis,1997,132(2):229-236.
[15] Kuivenhoven JA,Jukema JW,Zwinderman AH,et al.[J].N Engl J Med,1998,338(2):86-93.
[16] Cliveira HC,Ma L,Metne R,et al.[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,1997,17(6):1045-1052.
[17] Hayek T,Masucci ML,Jiang X,et al.[J].J Clin Invest,1995,96(4):2071-2074., http://www.100md.com
中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科，广东 广州510120
摘 要 胆固醇酯转移蛋白由于介导胆固醇的逆向转运过程，其与动脉粥样硬化的关系受到重视。本文对胆固醇酯转移蛋白的生化特性、基因结构、在脂代谢中的作用及其与动脉粥样硬化关系的近期研究结果等方面进行了综述。
关键词：胆固醇酯转移蛋白 动脉粥样硬化
血浆胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)是脂代谢中的重要的转运蛋白之一，它主要介导胆固醇的逆向转运过程，即在高密度脂蛋白(HDL)颗粒与其他脂蛋白或细胞膜之间不断地进行脂质成分交换的同时增加胆固醇从组织细胞中流出转运至肝脏的过程。近年认为CETP可能与动脉粥样硬化的发生与发展有关。
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1 CETP的生化特性及其基因结构
血浆CETP是一种疏水糖蛋白，分子量为74kD。用固相竞争放射免疫法测定，正常人群中男性血浆CETP水平为1.50±0.26μg/ml，女性为1.92±0.52μg/ml。在血浆中CETP主要存在于HDL3和VLDL，电泳时分布于α2条带上。人类、兔、猴子和苍鼠的CETP基因cDNA已被克隆。由克隆的人类CETP基因cDNA序列推导出人CETP内含17个氨基酸组成的信号肽和476个氨基酸组成的多肽。但纯化得到的CETP似乎为一宽带，此异质性与不同的糖基化有关。血浆中主要存在341位天冬酰胺的不同的糖基化的两种形式。体外实验显示糖基化的形成是CETP活性形式所必需的[1]。
CETP的C端序列(26个氨基酸)含丰富的疏水氨基酸亮氨酸和苯丙氨酸，形成了中性单克隆抗体(TP2)的表位，对中性脂肪的转移活性非常重要。C端区域缺失的CETP突变体既缺乏对胆固醇酯的转移，也缺乏对甘油三酯的转移的能力。进一步研究提示C端疏水螺旋面构成了胆固醇酯的转移活性，而TP2通过局部立体空间的障碍达到此活性的抑制[2]。
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人类CETP，由位于16号染色体(16q12-16q21)的25kb(千碱基对)基因编码，与卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCAT)基因和结合珠蛋白基因邻近，由16个外显子和15个内含子组成。有趣的是人磷脂转移蛋白基因与CETP基因有20%的同源性，且在外显子和内含子结构上非常相似。人类CETP基因启动子区包括起始密码上游的类似于TATA盒的序列及SP1结合部位，还含有类似于转录因子CCAAT/增强子结合蛋白的结合部位的序列。晚近还确认了在CETP基因启动子区的核激素反应元件，ARP-1及其同源序列Ear-3/COUP-TF，这些都是维持CETP基因转录活性所必需的[3]。
已明确人的肝脏、小肠、肾上腺、脾脏和脂肪组织均具有CETP的mRNA，主要由来源于单核细胞的巨噬细胞、B淋巴细胞、脂肪细胞和肝细胞合成。高胆固醇饮食能增加脂肪、心脏和骨骼肌的CETP mRNA表达水平。人类组织中所表达的CETP基因mRNA有两种形式，其一为全长形式，另一为缺失了外显子9序列的变异体。人们发现此短的变异体可抑制具有活性的全长分子的表达，估计为机体的一种调节方式[3]。
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2 CETP和脂质交换
在脂蛋白代谢中，CETP介导脂蛋白之间脂质的交换，使胆固醇酯从HDL向极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)和低密度脂蛋白转运，然后IDL和LDL通过LDL受体在肝脏被分解在胆固醇酯转运的同时，甘油三酯以等分子比例反方向转运，HDL因而变得富含甘油三酯而被肝甘油三酯脂酶(HTGL)水解。HDL颗粒可因此再循环，从而加速外周组织胆固醇流出[4]。人为地干预CETP的活性，可引起脂质代谢的变化。静脉注入CETP单克隆抗体或多克隆抗体后脂蛋白发生改变，其中HDL-C升高，VLDL-C和LDL-C均下降。
另外CETP也参与HDL颗粒的转换。将HDL3、VLDL与LCAT和CETP共同孵育，可导致HDL3颗粒转换为HDL2b样的亚成分。在形成小HDL时，CETP与肝甘油三酯脂酶有协同作用。在HDL颗粒大小分布上CETP与血浆磷脂转移蛋白同样具有一定作用，CETP在消耗HDL2a的同时促进形成HDL3b，而磷脂转移蛋白则消耗HDL3a，加速HDL2b的形成[4]。
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3 CETP的转基因鼠研究
目前已建立起CETP转基因鼠系，有助于进一步研究CETP在体内的生物效应。CETP转基因鼠能在肝脏和小肠中大量表达CETP mRNA，导致血浆胆固醇降低、HDL-C降低和HDL颗粒的缩小。CETP转基因鼠和载脂蛋白A-I(apoA-1)转基因鼠交配得到的杂交鼠，使HDL-C水平显著降低和HDL颗粒的缩小，提示含apoA-1的HDL是血浆CETP更好的底物。在Masucci-Magoulas等[5]的研究中，CETP转基因鼠和去除载脂蛋白E(apoE)及LDL受体基因鼠交配，杂交鼠在给予高胆固醇膳食后显示肝脏CETP mRNA和血浆CETP的明显升高，与CETP转基因鼠的表现是一致的，提示肝脏CETP的表达调节是通过不依赖apoE及LDL受体水平的一种新的机制。另一方面，CETP转基因鼠中载脂蛋白B(apoB)脂蛋白增加，同时检测到血浆CETP浓度与肝脏LDL受体mRNA含量呈负相关，由此apoB脂蛋白增加可能部分由于CETP诱导了LDL受体的下调[6]。
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4 CETP基因多态性
在日本存在一些高α-脂蛋白血症家族，在高α-脂蛋白血症个体中血浆CETP水平低下或缺如。1989年，Brown等研究这些个体存在CETP基因的缺陷，位于第14内含子的首位发生了G(甘氨酸)→A(丙氨酸)突变，妨碍了正常转录时滑移，导致没有CETP mRNA和CETP蛋白的形成。在日本此发生率很高，占普通人群的1%～2%，在高α-脂蛋白血症人群中占20%。纯合子个体中血浆缺乏CETP蛋白，HDL-C显著升高至3～6倍(1100～2800mg/L)伴随VLDL增大，LDL-C和apoB水平下降。杂合子个体血浆CETP水平正常或稍低，HDL-C和apoA-I水平中等度升高，HDL2/HDL3比值明显升高。富含apoE的大HDL颗粒通过apoE与肝脏LDL受体及apoB受体结合，使肝脏清除HDL-apoE，从而达到胆固醇逆向转运的目的[7]。位于第15外显子的442Asp422天冬氨酸)→Gly(甘氨酸)的发生率亦较高，在日本普通人群为4.5%～7%，在高α-脂蛋白血症人群中达18%。442Asp→Gly突变位点位于CETP分子的C末端，不仅影响CETP的生物合成，还影响其生物活性。杂合子较为多见，但已显著影响HDL-C水平，提示此突变可能有显性效应[7]。在日本这两种常见的CETP基因突变可解释普通人群中10%的HDL-C水平的变异。另外还发现一些少见的突变体，如14内含子的插入突变(T+3)、15外显子405Ile-Val(405异亮氨酸-缬氨酸)、10外显子的无义突变、6外显子的无义突变(G181X)等等。
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CETP基因还存在一些酶切位点多态性。CETP基因第一内含子的Taq IB多态性对血脂影响的研究尚存在分歧。B1和B2等位基因(存在或缺失Taq IB酶切位点)的频率分别为0.59、0.41。多数结果显示基因型为B2B2的个体CETP活性较低，HDL-C水平升高约16%～18%[8]，此效应在女性中更为明显，且受环境因素(如吸烟、喝酒)的影响[10]。Mitchell等[9]在澳大利亚的意大利移民和希腊移民人群中进行CETP基因Taq IB多态性对HDL-C的作用较意大利移民为明显，表明Taq IB多态性对血脂的效应具有种族差异性。
5 CETP与动脉粥样硬化
CETP与动脉粥样硬化的关系十分复杂，其确切关系尚未阐明。早先的观点认为CETP活性增强可能是动脉粥样硬化的危险因子。依据：①CETP活性与HDL-C水平呈负相关关系[11]。②CETP活性较高的动物种类(兔、猴等)易于患动脉粥样硬化，他们在高胆固醇饮食时不能形成富含apoE和胆固醇酯的HDL(称为HDL-C)；而CETP活性低的种类(大鼠、狗、羊等)在给予致硬化饮食后可形成HDL-C，从而对动脉硬化相对有抵抗性。大鼠体内缺乏CETP，而CETP转基因鼠对动脉粥样硬化的敏感性增加3倍。从这些观察可假想CETP为前致动脉粥样硬化因子。
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由于CETP在脂肪代谢中的生理作用是参与胆固醇的逆向转运，人们对上述观点产生了疑问。新近许多研究也显示了CETP是抗粥样硬化因素的证据。CETP活性降低或丧失是高α-脂蛋白血症的原因之一，早年认为与长寿相关。而Hirano等[12]报道在日本北部Omagari县CETP基因第14位内含子G→A突变发生率较高，这些个体中冠心病发病率高于无突变者，尤其在HDL-C水平在400～600mg/L之间时，而当HDL-C超过600mg/L后，无论有无基因突变，其冠心病的发生率均较低。Haraki等[14]报道CETP的442Asp→Gly突变的杂合子HDL-C水平显著高于无突变者，但冠脉造影显示冠状动脉狭窄程度却无差异，提示由CETP缺陷引致的HDL-C升高对冠心病没有足够的防护作用。Kuivenhoven等[15]认为CETP基因B1B1多态性与冠心病的进展是相关的，但不依赖于HDL的水平；且普伐他汀(Pravastatin)的治疗仅在基因型B1B2的个体具有心血管保护作用。实验研究显示，尽管从CETP缺乏患者中得到的HDL3颗粒显示正常的避免胆固醇累积的保护功能，富含胆固醇酯的大HDL2颗粒抑制乙酰化LDL诱导的胆固醇酯累积的功能却下降，提示CETP缺乏患者中增多的HDL2颗粒胆固醇流出能力下降，无抗粥样硬化功能[16]。在动物实验，Hayek等[17]报道高甘油三酯apoC-Ⅲ的转基因鼠中CETP基因的过量表达抑制早期粥样硬化斑的发展。由此可见CETP可能不是致粥样硬化因子，而可能在生理状态下具有抗粥样硬化功能。
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因为CETP与动脉粥样硬化的关系尚未能完全定论，进一步的研究应包括对CETP缺乏伴心血管事件患者进行大样本的病例对照的流行病学研究，CETP基因表达调节的进一步研究，抑制CETP活性药物的研究，CETP缺乏时各种脂质成分、功能及对血液流变学的影响的探讨等，这将为阐明CETP与动脉粥样硬化的关系提供更为充实的依据。
作者简介：徐明彤：(1967-)，女，广州人，内科主治医师
傅祖植：(1938-)，男(满族人)，内科学教授，博士导师
参考文献
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