病毒性肝炎患者行肝脏移植
刘浩 刘永锋
关键词：病毒性肝炎 肝脏移植
对病毒性肝炎肝功衰竭患者行肝脏移植，术后病毒性肝炎复发是影响生存率的主要因素，尤其体内有病毒复制的活动性肝炎患者复发率更高。因此被认为是肝脏移植的相对禁忌证。肝炎复发的原因是患者手术时在肝外有病毒复制，故单独行肝移植并不能完全清除体内病毒；移植后采用免疫抑制剂又进一步促进了病毒的生长。但是近来随着对病毒性肝炎发病机制认识的加深和新型抗病毒药物的不断问世，复发率得到了良好的控制，欧洲17个移植中心对372例肝炎进行肝移植后的一项联合调查中发现，334例随访患者生存率1年为75%，3年为63%。其中乙型肝炎复发者1年生存率为68%，3年为44%[1]。德国的一项研究显示，对71例丙型肝炎患者随访12年，2、5、10年生存率分别为67%、62%、62%。与其它无丙型肝炎的非恶性肿瘤患者比较差异不显著，影响长期生存率的主要因素是移植时是否合并肝细胞癌，5年生存率在两者分别为35%和73%[2]。由于供者短缺，有些移植中心甚至采用肝炎病毒阳性的供者，同时使用抗病毒药物，短期随访效果良好[3-4]。作为一种良性肝病，目前它已成为世界公认的肝脏移植的适应证。
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一、肝移植后肝炎复发的定义
乙型肝炎复发被定义为血清中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)再次转阳，因为HBsAg阴性的患者从来没有乙型肝炎复发的临床及病理表现。尽管HBsAg阴性患者的乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)仍可能为阳性，美国UCSF(UniversityofCalifomiaatSanFrancisco)报道在HBsAg保持阴性的9例患者中HBV-DNAPCR阳性在血清为67%；淋巴中50%；肝脏中57%，目前为止还没有单纯DNA-PCR阳性对术后生存率影响的报道[5]。UCLA(UniversityofCaliforniaatLosangeles)的观点认为乙型肝炎复发可分为三个阶段：(1)术后前三个月内，血清中可能会有HBsAg，但并不能造成明显肝脏失功。(2)经过第一阶段的潜伏期后，血清中HBsAg浓度明显增高并伴有典型的急性病毒性肝炎的生化和组织学改变。(3)血清中出现了病毒复制的标志乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)，HBV-DNA。肝功能迅速下降，以至再次发生肝功能衰竭[6]。
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丙型肝炎复发的定义为血中再次出现丙型肝炎病毒RNA(HCV-RNA)阳性。早期研究表明大多数患者术后一周丙型肝炎复发，1年内有60%发生临床与病理改变，虽然某些患者可以迅速发展成纤维化及肝硬化，但在大多数患者中早期病情轻微，极少引起明显症状。移植后12年死亡率无增高，丙型肝炎复发从未导致肝脏失活。丙型肝炎感染对死亡率无影响是很好理解的，因为一般丙型肝炎患者的病程也是很缓慢的。20年随访研究表明大约20%发展成肝硬化，12%发展成终末期肝病[2]。但也有观点认为50%以上的丙型肝炎患者2年后发展成慢性活动性肝炎，5年后35%的肝脏严重受损(肝硬化，供肝失活)。观点不同的原因可能与感染病毒基因亚型有关，一般认为1b型的患者病情更凶险，发展更迅速[7-8]。
二、肝移植后肝炎复发的危险因素
1.原发疾病的种类及病程长短：伴有病毒复制的乙型肝炎(血HBeAg阳性或HBV-DNA阳性)复发率最高，丙型肝炎，乙型肝炎伴有丁型肝炎病毒感染者则低，后者可能是丁型肝炎病毒对乙型肝炎病毒抑制的作用。慢性肝硬化患者的复发率明显高于急性肝炎引起肝功能衰竭或暴发性肝功能衰竭患者。其原因是慢性肝炎患者体内病毒复制较多，分布较为广泛一些。欧洲多中心资料显示总体3年复发率为50%，乙型肝炎肝硬化的患者为67%；丁型肝炎肝硬化为32%，暴发性丁型肝炎为40%，暴发性乙型肝炎为17%。在乙型肝炎肝硬化的患者中，HBV-DNA阳性者复发率最高为83%，而HBV-DNA，HBeAg均阴性者最低为58%[1]。戊型肝炎病毒感染导致肝功能衰竭不多见，肝移植后戊型肝炎发病率较高(44%)，但对生存率无影响(2年为78%)[9]。
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2.种族：有观点认为亚洲人肝移植后生存率低，因为术后乙型肝炎复发率要显著高于非亚洲人。UCLA分析了16名亚洲人及29名非亚洲人因慢性乙型肝炎肝硬化行肝移植的数据，结果术后1个月内5名亚洲人死亡，而非亚洲人则只有1人死亡。术后有8名亚洲人乙型肝炎复发(72%)，而非亚洲人为9人(32%)。术后1、3年生存率亚洲人为41%和32%；而非亚洲人则达到了89%和76%。其原因认为：亚洲人乙型肝炎感染途径为母亲生产或与家族成员紧密接触，感染多发生在胚胎期和围产期内，由于该期特殊免疫机制对乙型肝炎病毒形成了特异性耐受，同时肝炎病毒抑制了内源性干扰素的产生，因此当时症状并不表现出来，在青少年期多是处于潜伏期，直到20岁左右才出现渐进性的肝脏损害并最终发展成肝硬化乃至肝癌。由于机体长期处于病毒复制状态，移植时病毒负荷较重。相比之下，白种人多是在青年时代感染，病情多比较急而明显，病程也相对较短，因此对肝脏的损害负荷较小一些[6]。
然而也有观点认为与种族无关。美国斯坦福大学Betty等分析了15名亚洲人和20名非亚洲人，移植后平均28个月的随访结果表明，尽管亚洲人的1年生存率(59%)小于非亚洲人(94%)，但5年生存率差异无显著性(59%比57%)，而且在死亡的6名亚洲人中5名死于非乙型肝炎复发的其它原因，其中4名死于移植后60?d内。而非亚洲人的情况与之相反，4例患者的死亡均发生较晚，而且均缘于乙型肝炎复发。在生存期超过60?d的患者中，11名亚洲人中的7例(64%)和20名非亚洲人中的10例(50%)乙型肝炎复发。乙型肝炎导致的晚期死亡在两组间差异无显著性(14%比40%)。对比两组患者移植时肝功能情况，80%的亚洲人Child-Pugh分级为C级，而非亚洲人则只有50%为C级。同时UNOS分级(UnitednetworkofOrganSharing)亚洲人中UNOSⅠ期者较多(40%比10%)，UNOS分级：Ⅰ级为ICU监护，Ⅱ级为一般病房住院，Ⅲ级为院外需要持续性医疗护理。Ⅳ级为院外正常生活。因此他们认为导致亚洲人1年生存率较低的原因可能为亚洲人就医较晚，移植时临床病情较重的缘故[10]。
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3.抗病毒药物的应用：应用抗病毒药物者比未用者复发率低，应用时间长者比短者低，联合用药者比单独应用一种药物者低。UCSF分析了52例HBsAg阳性患者，其中24例应用了抗乙型肝炎病毒免疫球蛋白(HBIg)，28例未用。应用HBIg的患者中54%移植前为HBeAg阳性或HBV-DNA阳性，而未用组为29%。术后两年复发率分别为19%及76%。因此认为即使在有活动性感染的乙型肝炎患者中，使用HBIg也可以有效降低血中HBsAg的浓度，高剂量的HBIg可以克服病毒复制的缺点。该研究还表明乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)浓度在复发的患者中比未复发者明显低(490比1?290?IU/L)，但这种现象是乙型肝炎复发的原因还是结果尚不清楚[5]。欧洲多中心资料表明，67人未用HBIg复发率为75%，接受2个月治疗的83例患者为74%，209例治疗超过6个月者为36%[1]。
4.免疫抑制剂方案：免疫抑制剂的应用可以导致病毒的大量复制，Bizollon等[7]的研究指出丙型肝炎患者移植后血中病毒学指标明显升高，HCV-RNA可以达到术前的16倍。因此应用剂量较大者，作用较强者复发率高。
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三、防治肝炎复发药物的应用
对乙型肝炎复发防治主要应用HBIg与Lamivudine，对丙型肝炎则主要应用干扰素(IFN)与Ribavrin。其他还有Famiciclovir,Ganciclovir(塞美维)，前列腺素E等。早期的用法为单独应用，近期的研究则多采用联合用药。
1.HBIg的作用机制未明，似乎HBIg并未彻底消除病毒而只是控制了病毒在肝脏内的横向扩展，同时将病毒负荷控制在一个很低的水平上。
关于HBIg疗程的问题，一向的观点都认为必须长期持续性的应用，才能有效预防复发。
2.Lamivudine是近来开发的一种新药，它通过替代乙型肝炎病毒RNA延长链上的dCTP抑制肝炎病毒复制。Nery等人结果表明：病毒学阴性患者单独应用Lamivudine可以避免复发，但是病毒学阳性的患者应采用联合用药治疗方案，单独应用Lamivudine复发率仍很高。
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3.干扰素为防治丙型肝炎复发早期用药，单独应用效果较差，Bizollon等人分析50例患者，肝功能恢复者不超过28%，只有1例清除了HCV-RNA，2例有病理改善，同时10例发生排斥反应[7]。
4.Ribavirin为一类嘌呤核苷酸类似物，是丙型肝炎复发防治的一种新药，可以抑制多类RNA，DNA病毒复制，可使60%患者降低转氨酶水平，但是单独应用只有一个较短效应，对HCV-RNA无显著影响[7]。
新型抗病毒药物Lamivudine及Ribavirin以经济实用，口服方便，效果确切的优点为患者带来了福音。对术后复发的防治应采用联合持续足量用药，对乙型肝炎多联合应用HBIg与Lamivudine；对丙型肝炎多联合应用干扰素与Ribavirin，复发率可以得到良好的控制。
作者单位：刘浩(110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院普外一科暨器官移植研究所)
, 百拇医药
刘永锋(110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院普外一科暨器官移植研究所)
参考文献
[1]Samuel D, Muller R,Alexander G, et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Eng J of the Medicine, 1993, 25:1842-1847.
[2]Klaus HWB, Grace D, Matthias JB. et al. Long-term outcome of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology, 1997, 1:203-210.
, 百拇医药 [3]Uemoto S, Marusawa H, Fujimoto Y, et al. Prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin for liver transplant recipients with hepatitis B core antibody-positive donnors. The Transplantation Sociey X Ⅶ World Congress. 1998.
[4]Testa G, Goldstein RM, Barbara K, et al. Long-term outcome of patients transplanted with livers from hepatitis C positive donors. The Transplantation Society X Ⅶ World Congress. 1998.
[5]Terrault NA, Zhou S, Combs C, et al. Prophylaxis in liver transplant recipients using a fixed desing schedule of hepattis B immunoglobulin. Hepatology, 1996, 6:1327-1333.
, 百拇医药
[6]Goldstein L, Millis JM, Calquhoun SD. et al. Liver transplantation for chronic hepatitis B in Asians. Transplantation, 1994, 9:1393-1395.
[7]Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, et al. Pilot study of the combination of interferon alfa and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepato-logy, 1997, 2:500-504.
[8]Mazzaferro V, Regalia E, Pulvirenti A, et al. Prophylaxis against HCV recurrence after liver transplantation: effect of interferon and ribavirin combination. Transplant Proc, 1997, 29:519-521.
[9]Fischer L, Sterneck M, Feucht HH. et al. Hepatitis G virus infection in liver transplant patients. The Transplantation Society X Ⅶ World Congress. 1998.
[10]Betty MH, Samuel KS, Garlos O, et al. Liver transplantation in asian patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 1997, 125:223-225., 百拇医药
关键词：病毒性肝炎 肝脏移植
对病毒性肝炎肝功衰竭患者行肝脏移植，术后病毒性肝炎复发是影响生存率的主要因素，尤其体内有病毒复制的活动性肝炎患者复发率更高。因此被认为是肝脏移植的相对禁忌证。肝炎复发的原因是患者手术时在肝外有病毒复制，故单独行肝移植并不能完全清除体内病毒；移植后采用免疫抑制剂又进一步促进了病毒的生长。但是近来随着对病毒性肝炎发病机制认识的加深和新型抗病毒药物的不断问世，复发率得到了良好的控制，欧洲17个移植中心对372例肝炎进行肝移植后的一项联合调查中发现，334例随访患者生存率1年为75%，3年为63%。其中乙型肝炎复发者1年生存率为68%，3年为44%[1]。德国的一项研究显示，对71例丙型肝炎患者随访12年，2、5、10年生存率分别为67%、62%、62%。与其它无丙型肝炎的非恶性肿瘤患者比较差异不显著，影响长期生存率的主要因素是移植时是否合并肝细胞癌，5年生存率在两者分别为35%和73%[2]。由于供者短缺，有些移植中心甚至采用肝炎病毒阳性的供者，同时使用抗病毒药物，短期随访效果良好[3-4]。作为一种良性肝病，目前它已成为世界公认的肝脏移植的适应证。
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一、肝移植后肝炎复发的定义
乙型肝炎复发被定义为血清中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)再次转阳，因为HBsAg阴性的患者从来没有乙型肝炎复发的临床及病理表现。尽管HBsAg阴性患者的乙型肝炎病毒DNA(HBV-DNA)仍可能为阳性，美国UCSF(UniversityofCalifomiaatSanFrancisco)报道在HBsAg保持阴性的9例患者中HBV-DNAPCR阳性在血清为67%；淋巴中50%；肝脏中57%，目前为止还没有单纯DNA-PCR阳性对术后生存率影响的报道[5]。UCLA(UniversityofCaliforniaatLosangeles)的观点认为乙型肝炎复发可分为三个阶段：(1)术后前三个月内，血清中可能会有HBsAg，但并不能造成明显肝脏失功。(2)经过第一阶段的潜伏期后，血清中HBsAg浓度明显增高并伴有典型的急性病毒性肝炎的生化和组织学改变。(3)血清中出现了病毒复制的标志乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)，HBV-DNA。肝功能迅速下降，以至再次发生肝功能衰竭[6]。
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丙型肝炎复发的定义为血中再次出现丙型肝炎病毒RNA(HCV-RNA)阳性。早期研究表明大多数患者术后一周丙型肝炎复发，1年内有60%发生临床与病理改变，虽然某些患者可以迅速发展成纤维化及肝硬化，但在大多数患者中早期病情轻微，极少引起明显症状。移植后12年死亡率无增高，丙型肝炎复发从未导致肝脏失活。丙型肝炎感染对死亡率无影响是很好理解的，因为一般丙型肝炎患者的病程也是很缓慢的。20年随访研究表明大约20%发展成肝硬化，12%发展成终末期肝病[2]。但也有观点认为50%以上的丙型肝炎患者2年后发展成慢性活动性肝炎，5年后35%的肝脏严重受损(肝硬化，供肝失活)。观点不同的原因可能与感染病毒基因亚型有关，一般认为1b型的患者病情更凶险，发展更迅速[7-8]。
二、肝移植后肝炎复发的危险因素
1.原发疾病的种类及病程长短：伴有病毒复制的乙型肝炎(血HBeAg阳性或HBV-DNA阳性)复发率最高，丙型肝炎，乙型肝炎伴有丁型肝炎病毒感染者则低，后者可能是丁型肝炎病毒对乙型肝炎病毒抑制的作用。慢性肝硬化患者的复发率明显高于急性肝炎引起肝功能衰竭或暴发性肝功能衰竭患者。其原因是慢性肝炎患者体内病毒复制较多，分布较为广泛一些。欧洲多中心资料显示总体3年复发率为50%，乙型肝炎肝硬化的患者为67%；丁型肝炎肝硬化为32%，暴发性丁型肝炎为40%，暴发性乙型肝炎为17%。在乙型肝炎肝硬化的患者中，HBV-DNA阳性者复发率最高为83%，而HBV-DNA，HBeAg均阴性者最低为58%[1]。戊型肝炎病毒感染导致肝功能衰竭不多见，肝移植后戊型肝炎发病率较高(44%)，但对生存率无影响(2年为78%)[9]。
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2.种族：有观点认为亚洲人肝移植后生存率低，因为术后乙型肝炎复发率要显著高于非亚洲人。UCLA分析了16名亚洲人及29名非亚洲人因慢性乙型肝炎肝硬化行肝移植的数据，结果术后1个月内5名亚洲人死亡，而非亚洲人则只有1人死亡。术后有8名亚洲人乙型肝炎复发(72%)，而非亚洲人为9人(32%)。术后1、3年生存率亚洲人为41%和32%；而非亚洲人则达到了89%和76%。其原因认为：亚洲人乙型肝炎感染途径为母亲生产或与家族成员紧密接触，感染多发生在胚胎期和围产期内，由于该期特殊免疫机制对乙型肝炎病毒形成了特异性耐受，同时肝炎病毒抑制了内源性干扰素的产生，因此当时症状并不表现出来，在青少年期多是处于潜伏期，直到20岁左右才出现渐进性的肝脏损害并最终发展成肝硬化乃至肝癌。由于机体长期处于病毒复制状态，移植时病毒负荷较重。相比之下，白种人多是在青年时代感染，病情多比较急而明显，病程也相对较短，因此对肝脏的损害负荷较小一些[6]。
然而也有观点认为与种族无关。美国斯坦福大学Betty等分析了15名亚洲人和20名非亚洲人，移植后平均28个月的随访结果表明，尽管亚洲人的1年生存率(59%)小于非亚洲人(94%)，但5年生存率差异无显著性(59%比57%)，而且在死亡的6名亚洲人中5名死于非乙型肝炎复发的其它原因，其中4名死于移植后60?d内。而非亚洲人的情况与之相反，4例患者的死亡均发生较晚，而且均缘于乙型肝炎复发。在生存期超过60?d的患者中，11名亚洲人中的7例(64%)和20名非亚洲人中的10例(50%)乙型肝炎复发。乙型肝炎导致的晚期死亡在两组间差异无显著性(14%比40%)。对比两组患者移植时肝功能情况，80%的亚洲人Child-Pugh分级为C级，而非亚洲人则只有50%为C级。同时UNOS分级(UnitednetworkofOrganSharing)亚洲人中UNOSⅠ期者较多(40%比10%)，UNOS分级：Ⅰ级为ICU监护，Ⅱ级为一般病房住院，Ⅲ级为院外需要持续性医疗护理。Ⅳ级为院外正常生活。因此他们认为导致亚洲人1年生存率较低的原因可能为亚洲人就医较晚，移植时临床病情较重的缘故[10]。
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3.抗病毒药物的应用：应用抗病毒药物者比未用者复发率低，应用时间长者比短者低，联合用药者比单独应用一种药物者低。UCSF分析了52例HBsAg阳性患者，其中24例应用了抗乙型肝炎病毒免疫球蛋白(HBIg)，28例未用。应用HBIg的患者中54%移植前为HBeAg阳性或HBV-DNA阳性，而未用组为29%。术后两年复发率分别为19%及76%。因此认为即使在有活动性感染的乙型肝炎患者中，使用HBIg也可以有效降低血中HBsAg的浓度，高剂量的HBIg可以克服病毒复制的缺点。该研究还表明乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)浓度在复发的患者中比未复发者明显低(490比1?290?IU/L)，但这种现象是乙型肝炎复发的原因还是结果尚不清楚[5]。欧洲多中心资料表明，67人未用HBIg复发率为75%，接受2个月治疗的83例患者为74%，209例治疗超过6个月者为36%[1]。
4.免疫抑制剂方案：免疫抑制剂的应用可以导致病毒的大量复制，Bizollon等[7]的研究指出丙型肝炎患者移植后血中病毒学指标明显升高，HCV-RNA可以达到术前的16倍。因此应用剂量较大者，作用较强者复发率高。
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三、防治肝炎复发药物的应用
对乙型肝炎复发防治主要应用HBIg与Lamivudine，对丙型肝炎则主要应用干扰素(IFN)与Ribavrin。其他还有Famiciclovir,Ganciclovir(塞美维)，前列腺素E等。早期的用法为单独应用，近期的研究则多采用联合用药。
1.HBIg的作用机制未明，似乎HBIg并未彻底消除病毒而只是控制了病毒在肝脏内的横向扩展，同时将病毒负荷控制在一个很低的水平上。
关于HBIg疗程的问题，一向的观点都认为必须长期持续性的应用，才能有效预防复发。
2.Lamivudine是近来开发的一种新药，它通过替代乙型肝炎病毒RNA延长链上的dCTP抑制肝炎病毒复制。Nery等人结果表明：病毒学阴性患者单独应用Lamivudine可以避免复发，但是病毒学阳性的患者应采用联合用药治疗方案，单独应用Lamivudine复发率仍很高。
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3.干扰素为防治丙型肝炎复发早期用药，单独应用效果较差，Bizollon等人分析50例患者，肝功能恢复者不超过28%，只有1例清除了HCV-RNA，2例有病理改善，同时10例发生排斥反应[7]。
4.Ribavirin为一类嘌呤核苷酸类似物，是丙型肝炎复发防治的一种新药，可以抑制多类RNA，DNA病毒复制，可使60%患者降低转氨酶水平，但是单独应用只有一个较短效应，对HCV-RNA无显著影响[7]。
新型抗病毒药物Lamivudine及Ribavirin以经济实用，口服方便，效果确切的优点为患者带来了福音。对术后复发的防治应采用联合持续足量用药，对乙型肝炎多联合应用HBIg与Lamivudine；对丙型肝炎多联合应用干扰素与Ribavirin，复发率可以得到良好的控制。
作者单位：刘浩(110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院普外一科暨器官移植研究所)
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刘永锋(110001 沈阳，中国医科大学第一临床学院普外一科暨器官移植研究所)
参考文献
[1]Samuel D, Muller R,Alexander G, et al. Liver transplantation in European patients with the hepatitis B surface antigen. N Eng J of the Medicine, 1993, 25:1842-1847.
[2]Klaus HWB, Grace D, Matthias JB. et al. Long-term outcome of hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatology, 1997, 1:203-210.
, 百拇医药 [3]Uemoto S, Marusawa H, Fujimoto Y, et al. Prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin for liver transplant recipients with hepatitis B core antibody-positive donnors. The Transplantation Sociey X Ⅶ World Congress. 1998.
[4]Testa G, Goldstein RM, Barbara K, et al. Long-term outcome of patients transplanted with livers from hepatitis C positive donors. The Transplantation Society X Ⅶ World Congress. 1998.
[5]Terrault NA, Zhou S, Combs C, et al. Prophylaxis in liver transplant recipients using a fixed desing schedule of hepattis B immunoglobulin. Hepatology, 1996, 6:1327-1333.
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[6]Goldstein L, Millis JM, Calquhoun SD. et al. Liver transplantation for chronic hepatitis B in Asians. Transplantation, 1994, 9:1393-1395.
[7]Bizollon T, Palazzo U, Ducerf C, et al. Pilot study of the combination of interferon alfa and ribavirin as therapy of recurrent hepatitis C after liver transplantation. Hepato-logy, 1997, 2:500-504.
[8]Mazzaferro V, Regalia E, Pulvirenti A, et al. Prophylaxis against HCV recurrence after liver transplantation: effect of interferon and ribavirin combination. Transplant Proc, 1997, 29:519-521.
[9]Fischer L, Sterneck M, Feucht HH. et al. Hepatitis G virus infection in liver transplant patients. The Transplantation Society X Ⅶ World Congress. 1998.
[10]Betty MH, Samuel KS, Garlos O, et al. Liver transplantation in asian patients with chronic hepatitis B. Hepatology, 1997, 125:223-225., 百拇医药