糖尿病微血管病变研究中微循环的应用
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中国微循环2000年第4卷第1期
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血管新生与血液系统恶性肿瘤
杨仁池 韩忠朝
关键词：血管新生(Angiogenesis) 血液系统 恶性肿瘤
血管新生(Angiogenesis)是指通过内皮细胞的增殖和迁移，从先前存在的血管处以发芽或非发芽(又称套迭)的形式生成新的毛细血管[1]，是近年来新兴的一个医学研究领域，几乎涉及到医学领域的各个学科。血管新生受一系列刺激和抑制因子调节，这些因子控制着内皮细胞的增殖和迁移，对血管新生具有调节作用[2-4]。其中主要的血管新生剌激因子有碱性纤维蛋白生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF),主要的血管新生抑制因子有血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、血小板第4因子(PF-4)等。这些因子可能以自分泌或旁分泌的形式起作用，但其确切作用机制不明。现有资料提示内皮细胞的生长和存活对于维持骨髓微环境和造血至关重要，且一些血管新生刺激因子本身又是造血生长因子，反之亦然[5,6]。近年来，血管新生和血管生长因子在恶性实体肿瘤中的作用日益受到重视，迄今已有14种血管新生抑制剂进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验[4],但血管新生在血液系统恶性肿瘤的发生与发展过程中的作用尚不明了，本文拟对此进行探讨。
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白血病与血管新生
Fieldler等[7]研究了VEGF在新鲜白血病细胞中的表达。借助PCR方法，他们在20/28例de novo急性髓系白血病(AML)和3/5继发性AML患者中检测到VEGF特异性转录本。借助免疫化学的方法,在2个白血病细胞系和8例AML患者中检测到VEGF蛋白。24例AML患者的新鲜白血病细胞上清液中VEGF的含量明显高于正常人的骨髓细胞上清液或3例正常人CD34富集细胞的上清液。在AML标本中VEGF的两种受体(KDR和FLT1)均能检测到。Folkman及其同事研究了40例新近诊断和未治疗的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的骨髓标本的微血管密度，并对其中22例患者完全缓解后的骨髓标本也进行了研究。以实体瘤和淋巴瘤患儿的骨髓标本为对照。白血病患儿和对照组活检标本的中位微血管密度分别为每个视野42和6 (P ≤ 0.0001)。白血病标本微血管密度的“热点”(指200倍视野里微血管密度最多的区域)也比对照组明显增加，分别为51和8(P≤0.0001)。此外，还测定了22例新近诊断的白血病患儿和39例年龄匹配的正常人的尿液bFGF水平。22例患者的尿液中bFGF水平在治疗前均明显升高，完全缓解后则显著降低[8]。但在另一项研究中，50%(30/60)的缓解期白血病患者和54%(49/91)的初治白血病患者的尿液bFGF水平高于正常[9]。
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基质金属蛋白酶(MMPs)是一族结构和功能相关的锌依赖性内肽酶，至少由20种酶组成，能降解细胞外基质(ECM)的蛋白酶成份。其活性受组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的调节。已有研究表明MMP高表达与人类肿瘤的转移潜能增加有关，而TIMP的低表达与肿瘤细胞的侵袭能力增强有关。Janowska-Wieczorek等[10]比较了MMP-2和MMP-9以及TIMPs(TIMP-1和TIMP-2)在白血病和正常骨髓造血细胞和基质细胞中表达的差异。所有受测AML标本和白血病细胞系均表达MMP-9和/或MMP-2 mRNA，这些酶也相应地分泌到培养基中。而且，所有白血病标本中还可检测到TIMP-1和TIMP-2 mRNA和分泌的蛋白质。白血病细胞系均表达TIMP-1(HL-60还同时表达TIMP-2)。相反，正常情况下骨髓不成熟前体细胞(CD34+细胞)既不表达也不分泌MMP-2或MMP-9,而骨髓中较成熟的单个核细胞则表达并且分泌MMP-9。上述结果提示这些蛋白可能在AML的发展过程中起一定的作用。
Vacca等[11]研究了LIK和SB细胞系(B-ALL)以及CEM和Jurkat细胞系(T-ALL)生成MMP-2、MMP-9、bFGF和VEGF的能力。结果表明LIKT和SB能分泌两种MMPs，而CEM和Jurkat细胞仅能生成MMP-2。LIK、SB、CEM和Jurkat均能分泌bFGF和VEGF。上述四种细胞系的条件培养液均能刺激所培养的内皮细胞的增殖和/或趋化。CEM和Jurkat细胞的条件培养液能诱导在一种重建的基底膜(Matrigel)上培养的内皮细胞发生形态改变。LIK、SB、CEM和Jurkat细胞能在小鼠Matrigel海绵模型和鸡胚胎绒毛膜尿囊膜上诱导血管新生和单个核细胞生长。
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上述结果提示白血病细胞在骨髓中可诱导血管新生，白血病可能有赖于血管新生，因而抗血管新生在白血病的治疗方面可能有一定作用。
淋巴瘤与血管新生
Folkman及其同事报道在1/20(5%)例缓解期淋巴瘤和62/98(63%)初治或未缓解的淋巴瘤患者的尿液bFGF水平高于正常[9]。Vacca等[11]评价了Namalwa、Raji和Daudi细胞系(Burkitt淋巴瘤)产生MMP-2、MMP-9、bFGF和VEGF的能力。他们发现Namalwa和Raji细胞能生成两种MMPs，而Daudi细胞仅生成MMP-2。Raji细胞分泌bFGF和VEGF，Daudi细胞仅分泌bFGF，Namalwa细胞仅分泌VEGF。Raji和Daudi细胞的条件培养液刺激培养的内皮细胞增殖和/或趋化，而Namalwa细胞的条件培养液则无此作用。Namalwa和Raji细胞能在小鼠Matrigel海绵模型和鸡胚胎绒毛膜尿囊膜上诱导血管新生和单个核细胞生长。此外，他们还发现与低度恶性B非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)相比，中度和高度恶性B-NHL的微血管数量显著增加。他们将中度恶性B-NHL再分为滤泡型和弥散型，后者血管新生增加(微血管数量12±3vs9±2)。高度恶性B-NHL的血管数量比中度恶性B-NHL要高[12]。另外，还有人发现外周T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤患者的VEGF转录本显著增加，尤其是血管母细胞型。相反，滤泡中心淋巴瘤和B-慢性淋巴细胞白血病中VEGF的表达很低或无表达[13]。上述结果提示VEGF可能参与外周T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的血管新生的诱导，但在低度恶性B细胞淋巴瘤则不然。
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Salven等[14]用酶联免疫吸附法(ELISA)检测了随机选择的82例NHL患者治疗前的血清VEGF水平。结果表明82例NHL患者治疗前的血清VEGF水平为15～964pg/ml(中位数228pg/ml，均值291pg/ml)。治疗前的血清VEGF水平低于中位数的患者5年生存率为71%，高于中位数的患者5年生存率仅为49%。提示治疗前血清VEGF水平高的NHL患者预后差。Bertolini等[15]检测了36例NHL患者的VEGF、bFGF、内皮抑素、血管生成素和leptin的水平。其中完全缓解患者VEGF水平明显低于进展期患者(P=0.016)：完全缓解组VEGF水平中位数为97pg/ml(5～320pg/ml)，进展期组为285pg/ml(55～470pg/ml)。两组bFGF的水平虽无显著差异，但进展期约为完全缓解组的两倍。完全缓解和复发患者的内皮抑素、血管生成素和leptin的水平无明显差异。该研究提示VEGF和bFGF(尤其是VEGF)在对NHL患者进行分期和治疗时可以作为预后因素加以考虑。
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多发性骨髓瘤与血管新生
Vacca及其同事发现与多发性骨髓瘤(MM)平台期和意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)相比，MM进展期血管新生活跃并有许多肥大细胞[16]。他们还发现MM患者病情进展与微血管面积平行，骨髓血管新生与浆细胞标记指数相关[12,17]。此外，他们发现U266(MM细胞系)细胞能分泌MMP-2、MMP-9和bFGF。U226细胞的条件培养液刺激培养的内皮细胞增殖和/或趋化。U226细胞能在小鼠Matrigel海绵模型和鸡胚胎绒毛膜尿囊膜上诱导血管新生和单个核细胞生长[11]。在另一项研究中，有人发现MM患者移植前血管新生增加，移植后血管密度并不降低，甚至完全缓解时也是如此[18]。但由于观察时间较短，作者尚不能肯定完全缓解时血管密度仍高的患者复发可能会更快。此外，Borset等[19]报道MM患者肝细胞生长因子(一种血管新生刺激因子)过度表达，并具有预后意义。
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结语
近十年来，有关血管新生的研究取得了很大的进展。现有资料提示血管新生在造血系统恶性肿瘤的发生和发展过程中可能具有重要作用。迄今为止，MM的预后非常差，即使是干细胞移植的效果也不尽人意，尝试抗血管新生治疗MM不失为一种合理的选择。随着研究的深入，血管新生与血液系统恶性肿瘤的关系必将得到阐明，并有可能为治疗造血系统恶性肿瘤增添新的手段。
作者单位：杨仁池(300020 天津市，中国医学科学院协和医科大学血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室)
韩忠朝(300020 天津市，中国医学科学院协和医科大学血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室)
参考文献
1 Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997,386:671
, 百拇医药
2 Nelson NJ. Angiogenesis research is on fast forward. J Natl Cancer Inst.1999,91(10):820
3 Dawson DW, Volpert OV, Gillis P, et al. Pigment epithelium-derived factor:a potent inhibitor of angiogenesis. Science. 1999,285:245
4 Nelson NJ. Inhibitors of angiogenesis enter phase Ⅲ testing. J Natl Cancer Inst. 1998,90(13):960
5 Bikfalvi A and Han ZC. Angiogenic factors are hematopoietic growth factors and vice versa. Leukemia. 1994,8(3):523
, 百拇医药
6 Ribatti D, Presta M, Vacca A, et al. Human erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo. Blood. 1999,93(8):2627
7 Fiedler W, Graeven U, Ergun S, et al. Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acure myeloid leukemia.Blood. 1997, 89(6):1870
8 Perez Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, et al. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol. 1997,150(3):815
, 百拇医药
9 Nguyen M, Watanabe H, Budson AE, et al. Elevated levels of an angiogenic peptide, basic fibroblast growth factor, in the urine of patients with a wide spectrum of cancers. J Natl Cancer Inst. 1994,86(5):356
10 Janowska-Wieczorek A, Marquez LA, Matsuzaki A, et al. Expression of matrix metalloproteinases(MMP-2 and MMP-9) and tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMP-1 and-2) in acute myelogenous leukemia blasts:comparison with normal bone marrow cells.Br J Haematol. 1999.105:402
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11 Vacca A, Ribatti D, Iurlaro M, et al. Human lymphoblastoid cells produce extracellular matrix-degrading enzymes and induce endothelial cell proliferation, migration, morphogenesis, and angiogenesis. Int J Clin Lab Res. 1998,28(1):55
12 Vacca A, Ribatti D, Roncall L and Dammacco F. Angiogenesis in B cell lymphoproliferative diseases. Biological and clinical studies. Leuk Lymphoma. 1995,20:27
13 Foss HD, Araujo I, Demel G, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in lymphomas and Castleman's disease. J Pathol. 1997,183(1):44
, 百拇医药
14 Salven P, Teerenhovi L and Joensuu H. A high pretreament serum vascular endothelial growth factor concentration is associated with poor outcome in non-Hodgkin's lymphoma. BIood. 1997,90(8):3167
15 Bertolini F, Paolucci M, Peccatori F, et al. Angiogenic growth factors and endostatin in nonHodgkin's lymphoma. Br J Harmatol. 1999,106：504
16 Ribatti D, Vacca A, Nico B, et al. Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneously with progression of human multiple myeloma. Br J Cancer. 1999,79(3～4):451
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17 Vacca A, Ribatti D, Roncall L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br J Haematol. 1994,87:503
18 Rajkumar SV,Fonseca R, Witzig TE, et al. Bone marrow angiogenesis in patients achieving complete response after stem cell transplantation for multiple myeloma. Leukemia. 1999,13:469
19 Borset M, Seidel C, Hjorth-Hansen H, et al. The role of hepatocyte growth factor and its receptor c-Met in multiple myeloma and other blood malignancies. Leuk Lymphoma. 1999,32(3～4):249
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血管新生与血液系统恶性肿瘤
杨仁池 韩忠朝
关键词：血管新生(Angiogenesis) 血液系统 恶性肿瘤
血管新生(Angiogenesis)是指通过内皮细胞的增殖和迁移，从先前存在的血管处以发芽或非发芽(又称套迭)的形式生成新的毛细血管[1]，是近年来新兴的一个医学研究领域，几乎涉及到医学领域的各个学科。血管新生受一系列刺激和抑制因子调节，这些因子控制着内皮细胞的增殖和迁移，对血管新生具有调节作用[2-4]。其中主要的血管新生剌激因子有碱性纤维蛋白生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF),主要的血管新生抑制因子有血管抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、血小板第4因子(PF-4)等。这些因子可能以自分泌或旁分泌的形式起作用，但其确切作用机制不明。现有资料提示内皮细胞的生长和存活对于维持骨髓微环境和造血至关重要，且一些血管新生刺激因子本身又是造血生长因子，反之亦然[5,6]。近年来，血管新生和血管生长因子在恶性实体肿瘤中的作用日益受到重视，迄今已有14种血管新生抑制剂进入Ⅱ期或Ⅲ期临床试验[4],但血管新生在血液系统恶性肿瘤的发生与发展过程中的作用尚不明了，本文拟对此进行探讨。
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白血病与血管新生
Fieldler等[7]研究了VEGF在新鲜白血病细胞中的表达。借助PCR方法，他们在20/28例de novo急性髓系白血病(AML)和3/5继发性AML患者中检测到VEGF特异性转录本。借助免疫化学的方法,在2个白血病细胞系和8例AML患者中检测到VEGF蛋白。24例AML患者的新鲜白血病细胞上清液中VEGF的含量明显高于正常人的骨髓细胞上清液或3例正常人CD34富集细胞的上清液。在AML标本中VEGF的两种受体(KDR和FLT1)均能检测到。Folkman及其同事研究了40例新近诊断和未治疗的儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)的骨髓标本的微血管密度，并对其中22例患者完全缓解后的骨髓标本也进行了研究。以实体瘤和淋巴瘤患儿的骨髓标本为对照。白血病患儿和对照组活检标本的中位微血管密度分别为每个视野42和6 (P ≤ 0.0001)。白血病标本微血管密度的“热点”(指200倍视野里微血管密度最多的区域)也比对照组明显增加，分别为51和8(P≤0.0001)。此外，还测定了22例新近诊断的白血病患儿和39例年龄匹配的正常人的尿液bFGF水平。22例患者的尿液中bFGF水平在治疗前均明显升高，完全缓解后则显著降低[8]。但在另一项研究中，50%(30/60)的缓解期白血病患者和54%(49/91)的初治白血病患者的尿液bFGF水平高于正常[9]。
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多发性骨髓瘤与血管新生
Vacca及其同事发现与多发性骨髓瘤(MM)平台期和意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)相比，MM进展期血管新生活跃并有许多肥大细胞[16]。他们还发现MM患者病情进展与微血管面积平行，骨髓血管新生与浆细胞标记指数相关[12,17]。此外，他们发现U266(MM细胞系)细胞能分泌MMP-2、MMP-9和bFGF。U226细胞的条件培养液刺激培养的内皮细胞增殖和/或趋化。U226细胞能在小鼠Matrigel海绵模型和鸡胚胎绒毛膜尿囊膜上诱导血管新生和单个核细胞生长[11]。在另一项研究中，有人发现MM患者移植前血管新生增加，移植后血管密度并不降低，甚至完全缓解时也是如此[18]。但由于观察时间较短，作者尚不能肯定完全缓解时血管密度仍高的患者复发可能会更快。此外，Borset等[19]报道MM患者肝细胞生长因子(一种血管新生刺激因子)过度表达，并具有预后意义。
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近十年来，有关血管新生的研究取得了很大的进展。现有资料提示血管新生在造血系统恶性肿瘤的发生和发展过程中可能具有重要作用。迄今为止，MM的预后非常差，即使是干细胞移植的效果也不尽人意，尝试抗血管新生治疗MM不失为一种合理的选择。随着研究的深入，血管新生与血液系统恶性肿瘤的关系必将得到阐明，并有可能为治疗造血系统恶性肿瘤增添新的手段。
作者单位：杨仁池(300020 天津市，中国医学科学院协和医科大学血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室)
韩忠朝(300020 天津市，中国医学科学院协和医科大学血液学研究所血液病医院，实验血液学国家重点实验室)
参考文献
1 Risau W. Mechanisms of angiogenesis. Nature. 1997,386:671
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2 Nelson NJ. Angiogenesis research is on fast forward. J Natl Cancer Inst.1999,91(10):820
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4 Nelson NJ. Inhibitors of angiogenesis enter phase Ⅲ testing. J Natl Cancer Inst. 1998,90(13):960
5 Bikfalvi A and Han ZC. Angiogenic factors are hematopoietic growth factors and vice versa. Leukemia. 1994,8(3):523
, 百拇医药
6 Ribatti D, Presta M, Vacca A, et al. Human erythropoietin induces a pro-angiogenic phenotype in cultured endothelial cells and stimulates neovascularization in vivo. Blood. 1999,93(8):2627
7 Fiedler W, Graeven U, Ergun S, et al. Vascular endothelial growth factor, a possible paracrine growth factor in human acure myeloid leukemia.Blood. 1997, 89(6):1870
8 Perez Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, et al. Spectrum of tumor angiogenesis in the bone marrow of children with acute lymphoblastic leukemia. Am J Pathol. 1997,150(3):815
, 百拇医药
9 Nguyen M, Watanabe H, Budson AE, et al. Elevated levels of an angiogenic peptide, basic fibroblast growth factor, in the urine of patients with a wide spectrum of cancers. J Natl Cancer Inst. 1994,86(5):356
10 Janowska-Wieczorek A, Marquez LA, Matsuzaki A, et al. Expression of matrix metalloproteinases(MMP-2 and MMP-9) and tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMP-1 and-2) in acute myelogenous leukemia blasts:comparison with normal bone marrow cells.Br J Haematol. 1999.105:402
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11 Vacca A, Ribatti D, Iurlaro M, et al. Human lymphoblastoid cells produce extracellular matrix-degrading enzymes and induce endothelial cell proliferation, migration, morphogenesis, and angiogenesis. Int J Clin Lab Res. 1998,28(1):55
12 Vacca A, Ribatti D, Roncall L and Dammacco F. Angiogenesis in B cell lymphoproliferative diseases. Biological and clinical studies. Leuk Lymphoma. 1995,20:27
13 Foss HD, Araujo I, Demel G, et al. Expression of vascular endothelial growth factor in lymphomas and Castleman's disease. J Pathol. 1997,183(1):44
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14 Salven P, Teerenhovi L and Joensuu H. A high pretreament serum vascular endothelial growth factor concentration is associated with poor outcome in non-Hodgkin's lymphoma. BIood. 1997,90(8):3167
15 Bertolini F, Paolucci M, Peccatori F, et al. Angiogenic growth factors and endostatin in nonHodgkin's lymphoma. Br J Harmatol. 1999,106：504
16 Ribatti D, Vacca A, Nico B, et al. Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneously with progression of human multiple myeloma. Br J Cancer. 1999,79(3～4):451
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17 Vacca A, Ribatti D, Roncall L, et al. Bone marrow angiogenesis and progression in multiple myeloma. Br J Haematol. 1994,87:503
18 Rajkumar SV,Fonseca R, Witzig TE, et al. Bone marrow angiogenesis in patients achieving complete response after stem cell transplantation for multiple myeloma. Leukemia. 1999,13:469
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