氯氮平药代动力学与咖啡因试验的相关性
王传跃 赵靖平 陈远光 朱荣华 欧阳东生 许振华 杨德森 周宏灏
摘 要：目的 探讨反映氯氮平体内代谢的氯氮平药代动力学与反映细胞色素P450酶亚型1A2(CYP1A2)活性的咖啡因试验的相关性。方法 给9名男性健康志愿者(其中吸烟者5名)口服单剂量咖啡因150 mg后第5 h末采血；2天后口服单剂量氯氮平10 mg，收集药代动力学设计的血样。结果 氯氮平的0～24 h药时曲线下面积(AUC0,24)平均为(268±78)μg.h-1.L-1；半衰期平均为(28±10)h；达峰时间平均为(2.1±0.8)h。反映CYP1A2活性的咖啡因代谢产物次黄嘌呤(17X)与咖啡因(137X)的比值(17X/137X)与反映体内氯氮平清除的氯氮平AUC0,24的倒数呈显著正相关(r=0.667,P<0.05)。吸烟者的氯氮平AUC0,24[(224 ± 54)μg.h-1.L-1]低于非吸烟者[(323 ± 70)μg.h-1.L-1]，t=2.42,P<0.05。结论 CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。CYP1A2在体内可能催化氯氮平的氧化代谢。吸烟可能诱导氯氮平的体内代谢。临床上合用其他影响CYP1A2活性的药物时应密切监测氯氮平血浓度。
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关键词：氯氮平 咖啡因 细胞色素P-450 药代动力学
体外人肝微粒体试验显示，细胞色素P450 1A2 (CYP1A2) 主要催化氯氮平的去甲基代谢生成去甲氯氮平[1,2]。对健康人和精神分裂症患者的研究也表明，CYP1A2在体内氯氮平的代谢中起主要作用[3-5]。我们旨在通过健康人的氯氮平药代动力学试验，以咖啡因作体内CYP1A2酶活性探药，探讨CYP1A2活性与氯氮平体内代谢之间的相关性。
对象和方法
一、 对象
共9名男性健康志愿者，均系湖南医科大学的在读研究生。年龄26～36岁，平均(30±3)岁；体重53～80 kg，平均(62±9)kg；身高162～178 cm，平均(171±5)cm。9名中有吸烟习惯者5名，每日吸卷烟超过5支。受试前2周内无服用任何药物史，1周内禁饮咖啡、茶叶及酒精性饮料至试验结束。受试者受试前体检及血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等各项检查均正常。受试者均签署知情同意书。
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二、 方法
1.试验药品及给药方法：咖啡因原料药由湖南制药厂提供，批号：959381，准确称量150 mg分置胶囊中。氯氮平原料药由上海第十九制药厂提供，批号：941172，准确称量10 mg分置胶囊中。受试者试验期间由试验施行者提供标准餐。给药前排空膀胱，上午9时30分给予单剂量咖啡因150 mg口服；2天后上午8时空腹下给予单剂量氯氮平10 mg口服。
2.标本的采集、保存和检测：服咖啡因后第5 h末由肘静脉取血5 ml，肝素抗凝，室温放置，离心分离血浆。氯氮平服药前及服药后第0.5，1，2，3，6，12，24，48，72，120 h分别由肘静脉取血5 ml，室温放置，离心分离血清。上述血清分双份置于-40℃冰箱内保存待测。血浆咖啡因及其代谢物检测：梯度高效液相色谱法测定血浆咖啡因及其代谢物[6]。血清氯氮平及去甲氯氮平检测：气相色谱-质谱法测定血清氯氮平及其去甲基代谢物[7]。
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3.数据处理：氯氮平药代动力学参数的计算：以消除相各点浓度的对数值作直线回归得消除常数Ke值，清除半衰期(t1/2)=0.693/Ke，采用梯形法计算0～24 h药时曲线下面积(AUC0,24)，因中国人氯氮平生物利用度F值未知，故以抛物线拟合法计算Vd、Cls、Tmax和Cmax。
氯氮平AUC0,24的倒数反映体内氯氮平的清除[4]。血浆咖啡因代谢产物次黄嘌呤(17X，1,7-二甲基黄嘌呤)与咖啡因(137X，1,3,7-三甲基黄嘌呤)的比值(17X/137X)反映CYP1A2活性[8]。反映CYP1A2活性的咖啡因代谢比值与氯氮平代谢的观察指标之间的相关分析采用Spearman非参数相关检验。此外，采用组间t检验比较吸烟与不吸烟受试者之间的药代动力学参数的差异。
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结果
1.健康男性的氯氮平药代动力学参数及咖啡因代谢比值：在9名受试者中，氯氮平的t1/2为9.8～42.7 h，相差4.3倍，平均(28±10)h。氯氮平的AUC0,24为160.8～391.6 μg.h-1.L-1，相差2.4倍，平均(268±78)μg.h-1.L-1。血浆咖啡因代谢比值17X/137X为0.45～2.92，相差达6.7倍，平均1.41±0.96。表1。
2.咖啡因试验与氯氮平体内代谢指标的相关分析：反映CYP1A2活性的血浆咖啡因代谢比值的17X/137X与反映氯氮平体内清除的血清氯氮平AUC0,24的倒数呈显著正相关(n=9, r=0.667, P<0.05)。结果提示CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。
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3.吸烟对氯氮平代谢的影响：组间t检验比较，吸烟者氯氮平的AUC0,24低于非吸烟者，差异有显著性(t=2.42, P<0.05)；而Cmax两组间差异无显著性(t=2.26, P>0.05)。显示吸烟有可能增强氯氮平的代谢。表2。
4.试验药品的耐受性观察：服氯氮平后均出现不可抗拒的嗜睡，9名中4名主诉头晕、无力，2名出现轻度体位性低血压；嘱受试者卧床、起立时动作尽量缓慢。服咖啡因后有2名主诉兴奋、心悸、入睡困难，未作处理。
表1 氯氮平单剂量10 mg口服的药代动力学参数及咖啡因代谢比值测定结果
受试者
编号
Cmax
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(μg/L)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
Vd
(L/kg)
Cls
(ml.min-1.kg-1)
AUC0,24
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17X/137X
1
23.4
1.3
36.9
4.8
3.7
291.7
0.83
2
9.7
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3.2
33.2
13.6
7.6
160.8
2.92
3
20.5
3.4
17.0
5.7
7.2
281.5
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1.95
4
16.4
2.5
9.8
7.1
11.5
205.0
2.74
5
18.4
1.9
30.0
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5.1
4.3
266.8
0.54
6
12.0
1.6
23.0
13.7
8.1
193.8
1.75
7
, 百拇医药
35.4
1.6
31.0
2.6
2.5
391.6
0.45
8
17.8
1.9
42.7
5.2
3.4
, 百拇医药
246.9
0.75
9
33.4
1.4
25.7
4.4
4.4
372.0
0.78
X±s
21±9
2.1±0.8
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28±10
7±4
5.9±2.9
268±78
1.4±1.0
注：17X/137X与氯氮平AUC0,24的倒数的Spearman非参数相关检验r=0.667, P<0.01 表2 吸烟者与非吸烟者组间药代动力学参数比较(X±s)
组别
样本数
17X/137X
t1/2
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(h)
Cls
(ml.min-1.kg-1)
AUC0,24
(μg.h-1.L-1)
Cmax
(μg/L)
吸烟者
5
1.0 ±0.7
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27 ±11
7.0 ±3.2
224 ±54
16 ±5
非吸烟者
4
1.8 ±1.1
29 ±11
4.4 ±2.0
323 ±70*
27 ±9
*与吸烟者组间比较，t=2.42, P<0.05; 其余P均>0.05 讨论
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多数氯氮平药代动力学研究文献中的研究对象为精神分裂症患者，其中氯氮平清除半衰期t1/2有一定的差异。顾牛范等[9]报道健康人群单剂量氯氮平t1/2平均为9.1 h(3.6～14.3 h)；Choc等[10]报道精神分裂症人群多剂量氯氮平t1/2平均为17.4 h(5.8～33.0 h)；Dahl等[11]报道健康人群单剂量氯氮平t1/2平均为13.3 h(8～22 h)。本结果中的氯氮平的t1/2偏长，平均27.7 h(9.8～42.3 h)，可能的原因是采血时间点偏长、所得低浓度易受检测方法精确度偏差的影响。其他氯氮平药代动力学参数，如Tmax平均2.1 h、Vd 平均6.92 L/kg等，与上述文献报道接近。
关于氯氮平代谢与哪些P450酶有关，已有一些体外试验报道。Pirmohamed等[1]和Eiermann等[2]的人肝微粒体体外试验显示，CYP1A2选择性抑制剂呋喃茶碱(furafyline)和氟伏沙明(fluvoxamine)，均抑制体外条件下氯氮平去甲基代谢产物去甲氯氮平的生成。氯氮平的病例报道和药代动力学研究也获得了与体外试验一致的体内观察结果。Jerling等[3]在治疗药物监测中发现，氟伏沙明可导致氯氮平稳态浓度升高5～10倍。Bertilsson等[4] 报道，采用尿中咖啡因代谢比值(AAMU+1X+1U+17X+17U)/137X作为反映CYP1A2活性的指标，健康人氯氮平血浆AUC0,24的倒数与咖啡因试验所反映的CYP1A2活性呈非常显著正相关(14例, r=0.84, P<0.01)。我们采用血浆17X/137X作为反映CYP1A2活性的指标亦得到同样的结果。对精神分裂症患者也有类似观察结果[5]。此外，吸烟能够诱导CYP1A2导致酶活性增高[12]。有人报道吸烟可以引起氯氮平血浓度降低[13]。本研究的9名受试者中5名是吸烟者，在如此小的样本中，仍发现吸烟者的氯氮平AUC0,24低于不吸烟者。这提示在氯氮平的临床应用过程中，应充分注意吸烟者的血药浓度。由上述可见，氯氮平的体内代谢与体外一样，均涉及CYP1A2的介导。
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除了CYP1A2参与氯氮平的代谢外，体外人肝微粒体试验还发现CYP3A4参与氯氮平去甲基代谢[2]，病例报道也显示CYP3A4的诱导剂卡马西平可导致氯氮平浓度下降50%[3]。去甲氯氮平和氯氮平N-氧化物是人体血液中检出的氯氮平主要代谢产物。体外人肝微粒体试验表明，氯氮平N-氧化物形成与CYP3A4、CYP2C9和CYP2E1有关[1,2]。Fischer等[14]采用重组酶体外试验发现，CYP2D6参与氯氮平代谢生成尚未确定的某个代谢物，不过在代谢中所占比率低。而其他作者的体外试验未观察到类似的现象[1,2]。弱代谢者和强代谢者之间的对照研究也未证实CYP2D6或CYP2C19参与体内氯氮平的代谢[11,15,16]。
总之，CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。CYP1A2在体内可能催化氯氮平的氧化代谢。吸烟可能通过诱导CYP1A2降低氯氮平体内浓度。在所有的抗精神病药中，氯氮平的治疗浓度监测相对而言是必要的。当患者合用某些影响CYP1A2活性的药物时，可能会增加药物不良反应或降低疗效，因此更应密切监测氯氮平的浓度。
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作者单位：王传跃(首都医科大学附属北京安定医院，北京，100088)
赵靖平(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
陈远光(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
朱荣华(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
欧阳东生(遗传药理学研究所)
许振华(遗传药理学研究所)
杨德森(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
周宏灏(遗传药理学研究所)
参考文献：
, 百拇医药
[1] Pirmohamed M, Williams D, Madden S, et al. Metabolism and bioactivation of clozapine by human liver in vitro. J Pharmacol Exp Ther, 1995, 272:984-990.
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, 百拇医药
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摘 要：目的 探讨反映氯氮平体内代谢的氯氮平药代动力学与反映细胞色素P450酶亚型1A2(CYP1A2)活性的咖啡因试验的相关性。方法 给9名男性健康志愿者(其中吸烟者5名)口服单剂量咖啡因150 mg后第5 h末采血；2天后口服单剂量氯氮平10 mg，收集药代动力学设计的血样。结果 氯氮平的0～24 h药时曲线下面积(AUC0,24)平均为(268±78)μg.h-1.L-1；半衰期平均为(28±10)h；达峰时间平均为(2.1±0.8)h。反映CYP1A2活性的咖啡因代谢产物次黄嘌呤(17X)与咖啡因(137X)的比值(17X/137X)与反映体内氯氮平清除的氯氮平AUC0,24的倒数呈显著正相关(r=0.667,P<0.05)。吸烟者的氯氮平AUC0,24[(224 ± 54)μg.h-1.L-1]低于非吸烟者[(323 ± 70)μg.h-1.L-1]，t=2.42,P<0.05。结论 CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。CYP1A2在体内可能催化氯氮平的氧化代谢。吸烟可能诱导氯氮平的体内代谢。临床上合用其他影响CYP1A2活性的药物时应密切监测氯氮平血浓度。
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关键词：氯氮平 咖啡因 细胞色素P-450 药代动力学
体外人肝微粒体试验显示，细胞色素P450 1A2 (CYP1A2) 主要催化氯氮平的去甲基代谢生成去甲氯氮平[1,2]。对健康人和精神分裂症患者的研究也表明，CYP1A2在体内氯氮平的代谢中起主要作用[3-5]。我们旨在通过健康人的氯氮平药代动力学试验，以咖啡因作体内CYP1A2酶活性探药，探讨CYP1A2活性与氯氮平体内代谢之间的相关性。
对象和方法
一、 对象
共9名男性健康志愿者，均系湖南医科大学的在读研究生。年龄26～36岁，平均(30±3)岁；体重53～80 kg，平均(62±9)kg；身高162～178 cm，平均(171±5)cm。9名中有吸烟习惯者5名，每日吸卷烟超过5支。受试前2周内无服用任何药物史，1周内禁饮咖啡、茶叶及酒精性饮料至试验结束。受试者受试前体检及血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等各项检查均正常。受试者均签署知情同意书。
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二、 方法
1.试验药品及给药方法：咖啡因原料药由湖南制药厂提供，批号：959381，准确称量150 mg分置胶囊中。氯氮平原料药由上海第十九制药厂提供，批号：941172，准确称量10 mg分置胶囊中。受试者试验期间由试验施行者提供标准餐。给药前排空膀胱，上午9时30分给予单剂量咖啡因150 mg口服；2天后上午8时空腹下给予单剂量氯氮平10 mg口服。
2.标本的采集、保存和检测：服咖啡因后第5 h末由肘静脉取血5 ml，肝素抗凝，室温放置，离心分离血浆。氯氮平服药前及服药后第0.5，1，2，3，6，12，24，48，72，120 h分别由肘静脉取血5 ml，室温放置，离心分离血清。上述血清分双份置于-40℃冰箱内保存待测。血浆咖啡因及其代谢物检测：梯度高效液相色谱法测定血浆咖啡因及其代谢物[6]。血清氯氮平及去甲氯氮平检测：气相色谱-质谱法测定血清氯氮平及其去甲基代谢物[7]。
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3.数据处理：氯氮平药代动力学参数的计算：以消除相各点浓度的对数值作直线回归得消除常数Ke值，清除半衰期(t1/2)=0.693/Ke，采用梯形法计算0～24 h药时曲线下面积(AUC0,24)，因中国人氯氮平生物利用度F值未知，故以抛物线拟合法计算Vd、Cls、Tmax和Cmax。
氯氮平AUC0,24的倒数反映体内氯氮平的清除[4]。血浆咖啡因代谢产物次黄嘌呤(17X，1,7-二甲基黄嘌呤)与咖啡因(137X，1,3,7-三甲基黄嘌呤)的比值(17X/137X)反映CYP1A2活性[8]。反映CYP1A2活性的咖啡因代谢比值与氯氮平代谢的观察指标之间的相关分析采用Spearman非参数相关检验。此外，采用组间t检验比较吸烟与不吸烟受试者之间的药代动力学参数的差异。
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结果
1.健康男性的氯氮平药代动力学参数及咖啡因代谢比值：在9名受试者中，氯氮平的t1/2为9.8～42.7 h，相差4.3倍，平均(28±10)h。氯氮平的AUC0,24为160.8～391.6 μg.h-1.L-1，相差2.4倍，平均(268±78)μg.h-1.L-1。血浆咖啡因代谢比值17X/137X为0.45～2.92，相差达6.7倍，平均1.41±0.96。表1。
2.咖啡因试验与氯氮平体内代谢指标的相关分析：反映CYP1A2活性的血浆咖啡因代谢比值的17X/137X与反映氯氮平体内清除的血清氯氮平AUC0,24的倒数呈显著正相关(n=9, r=0.667, P<0.05)。结果提示CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。
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3.吸烟对氯氮平代谢的影响：组间t检验比较，吸烟者氯氮平的AUC0,24低于非吸烟者，差异有显著性(t=2.42, P<0.05)；而Cmax两组间差异无显著性(t=2.26, P>0.05)。显示吸烟有可能增强氯氮平的代谢。表2。
4.试验药品的耐受性观察：服氯氮平后均出现不可抗拒的嗜睡，9名中4名主诉头晕、无力，2名出现轻度体位性低血压；嘱受试者卧床、起立时动作尽量缓慢。服咖啡因后有2名主诉兴奋、心悸、入睡困难，未作处理。
表1 氯氮平单剂量10 mg口服的药代动力学参数及咖啡因代谢比值测定结果
受试者
编号
Cmax
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(μg/L)
Tmax
(h)
t1/2
(h)
Vd
(L/kg)
Cls
(ml.min-1.kg-1)
AUC0,24
, http://www.100md.com (μg.h-1.L-1)
17X/137X
1
23.4
1.3
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4.8
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0.83
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3.2
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13.6
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160.8
2.92
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3.4
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7.2
281.5
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1.95
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2.5
9.8
7.1
11.5
205.0
2.74
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18.4
1.9
30.0
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5.1
4.3
266.8
0.54
6
12.0
1.6
23.0
13.7
8.1
193.8
1.75
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35.4
1.6
31.0
2.6
2.5
391.6
0.45
8
17.8
1.9
42.7
5.2
3.4
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246.9
0.75
9
33.4
1.4
25.7
4.4
4.4
372.0
0.78
X±s
21±9
2.1±0.8
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28±10
7±4
5.9±2.9
268±78
1.4±1.0
注：17X/137X与氯氮平AUC0,24的倒数的Spearman非参数相关检验r=0.667, P<0.01 表2 吸烟者与非吸烟者组间药代动力学参数比较(X±s)
组别
样本数
17X/137X
t1/2
, 百拇医药
(h)
Cls
(ml.min-1.kg-1)
AUC0,24
(μg.h-1.L-1)
Cmax
(μg/L)
吸烟者
5
1.0 ±0.7
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27 ±11
7.0 ±3.2
224 ±54
16 ±5
非吸烟者
4
1.8 ±1.1
29 ±11
4.4 ±2.0
323 ±70*
27 ±9
*与吸烟者组间比较，t=2.42, P<0.05; 其余P均>0.05 讨论
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多数氯氮平药代动力学研究文献中的研究对象为精神分裂症患者，其中氯氮平清除半衰期t1/2有一定的差异。顾牛范等[9]报道健康人群单剂量氯氮平t1/2平均为9.1 h(3.6～14.3 h)；Choc等[10]报道精神分裂症人群多剂量氯氮平t1/2平均为17.4 h(5.8～33.0 h)；Dahl等[11]报道健康人群单剂量氯氮平t1/2平均为13.3 h(8～22 h)。本结果中的氯氮平的t1/2偏长，平均27.7 h(9.8～42.3 h)，可能的原因是采血时间点偏长、所得低浓度易受检测方法精确度偏差的影响。其他氯氮平药代动力学参数，如Tmax平均2.1 h、Vd 平均6.92 L/kg等，与上述文献报道接近。
关于氯氮平代谢与哪些P450酶有关，已有一些体外试验报道。Pirmohamed等[1]和Eiermann等[2]的人肝微粒体体外试验显示，CYP1A2选择性抑制剂呋喃茶碱(furafyline)和氟伏沙明(fluvoxamine)，均抑制体外条件下氯氮平去甲基代谢产物去甲氯氮平的生成。氯氮平的病例报道和药代动力学研究也获得了与体外试验一致的体内观察结果。Jerling等[3]在治疗药物监测中发现，氟伏沙明可导致氯氮平稳态浓度升高5～10倍。Bertilsson等[4] 报道，采用尿中咖啡因代谢比值(AAMU+1X+1U+17X+17U)/137X作为反映CYP1A2活性的指标，健康人氯氮平血浆AUC0,24的倒数与咖啡因试验所反映的CYP1A2活性呈非常显著正相关(14例, r=0.84, P<0.01)。我们采用血浆17X/137X作为反映CYP1A2活性的指标亦得到同样的结果。对精神分裂症患者也有类似观察结果[5]。此外，吸烟能够诱导CYP1A2导致酶活性增高[12]。有人报道吸烟可以引起氯氮平血浓度降低[13]。本研究的9名受试者中5名是吸烟者，在如此小的样本中，仍发现吸烟者的氯氮平AUC0,24低于不吸烟者。这提示在氯氮平的临床应用过程中，应充分注意吸烟者的血药浓度。由上述可见，氯氮平的体内代谢与体外一样，均涉及CYP1A2的介导。
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除了CYP1A2参与氯氮平的代谢外，体外人肝微粒体试验还发现CYP3A4参与氯氮平去甲基代谢[2]，病例报道也显示CYP3A4的诱导剂卡马西平可导致氯氮平浓度下降50%[3]。去甲氯氮平和氯氮平N-氧化物是人体血液中检出的氯氮平主要代谢产物。体外人肝微粒体试验表明，氯氮平N-氧化物形成与CYP3A4、CYP2C9和CYP2E1有关[1,2]。Fischer等[14]采用重组酶体外试验发现，CYP2D6参与氯氮平代谢生成尚未确定的某个代谢物，不过在代谢中所占比率低。而其他作者的体外试验未观察到类似的现象[1,2]。弱代谢者和强代谢者之间的对照研究也未证实CYP2D6或CYP2C19参与体内氯氮平的代谢[11,15,16]。
总之，CYP1A2酶活性与氯氮平体内代谢相关。CYP1A2在体内可能催化氯氮平的氧化代谢。吸烟可能通过诱导CYP1A2降低氯氮平体内浓度。在所有的抗精神病药中，氯氮平的治疗浓度监测相对而言是必要的。当患者合用某些影响CYP1A2活性的药物时，可能会增加药物不良反应或降低疗效，因此更应密切监测氯氮平的浓度。
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作者单位：王传跃(首都医科大学附属北京安定医院，北京，100088)
赵靖平(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
陈远光(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
朱荣华(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
欧阳东生(遗传药理学研究所)
许振华(遗传药理学研究所)
杨德森(湖南医科大学精神卫生研究所，长沙，410011)
周宏灏(遗传药理学研究所)
参考文献：
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