细胞粘附分子与多发性硬化(综述)
王宇卉 程杰
关键词：多发性硬化 粘附分子
细胞粘附分子(cellular adhesion molecules, CAMs)是位于细胞膜表面的大分子糖蛋白，它们通过介导细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间相互粘连，促使白细胞贴壁、外渗、游走、凝聚，免疫细胞间抗原提呈，信号传递及效应细胞激活。CAM主要分为5大类：(1) 免疫球蛋白超基因家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)；(2) 整合素家族(integrin family, IF)；(3) 选择素家族(selectin family,SF)；(4) 钙离子依赖性家族(cadherin family,CF)；(5) 其它未分类分子如CD44。近年来有关CAM的研究进展很快，尤其是白细胞-内皮细胞粘附分子机制的研究是目前医学领域中的一个焦点课题。多发性硬化(multiple slerosis, MS)是中枢神经系统的慢性脱髓鞘性疾病，特征为中枢神经系统多灶性炎性细胞浸润和脱髓鞘，炎性组织的最早期变化之一是血管内皮细胞的“活化”。循环白细胞粘附于血管内皮细胞，这一过程受到一些系统性介质的调节，其中主要是粘附分子和细胞因子。有关粘附分子在MS中的作用，近几年屡有报道，研究较多的是前三类，本文就此作一综述。
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1 IgSF、IF和MS
IgSF是一组与免疫球蛋白结构相似的蛋白质，含有1个或2个Ig基因，其成员主要包括细胞间粘附分子-1、-2、-3(intercellular adhesion molecular,ICAM-1,ICAM-2,ICAM-3)，血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)，血小板内皮细胞粘附分子(pletelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM)、CD2、CD3等。整合素家族是由α和β两条肽链构成的细胞表面蛋白的异型二聚体，目前发现的整合素受体已有20余种，已知的β亚基有8种，α亚基有14种。依β亚基的不同，将整合素分为3类：(1) β1亚群，主要包括极迟反应抗原(very late activiation antigen, VLA)1-8；(2) β2亚群，也称CD18，包括淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen, LFA-1,CD11a/CD18)。巨噬细胞抗原复合体-1(macrophage antigen compound,MAC-1，CD11b/CD18)及P150、P95复合体，也称CD11c/CD18；(3) β3亚群，包括血小板GPⅡb/Ⅱa复合体CD41/CD61等。IgSF中的ICAM-1、-2、-3，VCAM-1与IF中的LFA-1、VLA-4分别互为受体配体，在MS中研究较多。
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在正常脑组织中，这些粘附分子很难测到，但在MS病灶中这些粘附分子表达水平增高。病灶的半定量研究表明，在慢性活动性MS病灶中VCAM-1/VLA-4表达水平较高；在急性MS病灶，VCAM-1表达低于ICAM-1，VLA-4的表达更低，仅在少数游离的炎症细胞中存在。相反，ICAM-1很广泛地表达于内皮细胞，星形细胞略少，病灶中和白质联合周围均如此。LFA-1免疫反应也广泛地分布于白细胞和一些小胶质细胞，与非炎性其它神经性疾病相比，LFA-1在所有的CNS炎性疾病中的表达均显著增高，慢性活动性病灶中表达水平增高。在这种类型的病灶中，VCAM-1和VLA-4的表达也增加，VCAM-1免疫反应存在于内皮细胞和小胶质细胞，VLA-4在同一病灶中也增多，血管周围多数细胞呈阳性免疫反应。有趣的是，VCAM-1在慢性静止性MS病灶和非炎性OND中也有相当高水平的表达。因此，VCAM-1/VLA-4似乎主要作用于陈旧的活动性病灶[1]。
Cannella等也发现，VCAM-1/VLA-4在MS老的病灶中明显增多，很少涉及新鲜的活动性病灶，而ICAM-1/LFA-1在所有阶段的病灶中同样高。ICAM-1介导所有的白细胞粘附于内皮，而VCAM-1本由内皮细胞和外周血白细胞表达，在细胞活化后表达显著增加[2]。Dore-Duffy等研究发现缓慢进展型MS患者ICAM-1水平增加，还发现CSF中VCAM-1显著增加，而ICAM-1是阴性的，其结果不支持急性MS患者CSF中ICAM-1水平增加的观点[3]。Droogan等用ELISA方法检测了一组临床确诊的MS患者复发期以及其它炎性(IND)和非炎性神经病(NIND)患者血清与脑脊液中sVCAM-1、sICAM-1及sE选择素的水平，发现MS患者血清及CSF中sICAM-1、sVCAM-1水平显著高于对照组，但血清浓度不变，而MS患者CSF中sVCAM-1水平增加最显著，认为对临床确诊的MS患者检测sVCAM-1指数可能是反映疾病活动度的一个指标[4]。Sharief及同事报道53%的急性MS患者CSF中ICAM-1水平增加，Dore-Duffy认为可能是他们的患者刚好属于ICAM-1不增加的47%，或者可能是技术相关的差异。他们用ELISA法，而Sharief用dot blot技术，其敏感度不同导致了结果的不同。Dore-Duffy等还报道了这些粘附分子的纵向变化，在病情恶化时VCAM-1增多仅见于CSF样本而不出现于血清样本，认为这些分子可能在CSF局部产生[5]。
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Bo等研究了MS病灶中ICAM-1、-2、-3和β2整合素LFA-1的分布，发现ICAM-1、-2在内皮细胞上，ICAM-3在浸润白细胞，发现MS患者脑中ICAM-1阳性血管显著增加，这种增加在MS病灶中(81%)多于非病灶区(37%)，ICAM-1在脑炎中也增高(55%)，但帕金森病不高(17%)。ICAM-2在MS、脑炎、帕金森病中都不高，MS病灶中及其附近区域浸润的淋巴细胞及单核细胞中大多测到ICAM-3和LFA-1。这些细胞常相互紧密融合。此外，LFA-1在位于邻近脱髓鞘病灶带的小胶质细胞检出，ICAM-3阳性细胞常紧密结合于LFA-1阳性的小胶质细胞。这些结果表明ICAM-1、ICAM-2、LFA-1在白细胞跨内皮进入MS脑中起作用，ICAM-3/LFA-1在MS病灶中淋巴细胞、单核细胞、小胶质细胞活化中起作用[6]。
Mossner等发现，活动性MS患者sVCAM-1血清浓度显著高于正常对照组，认为MS患者体内控制白细胞迁移的血管内皮活化可通过检测血清VCAM-1来证实[7]。Kawai等进一步研究了活动性和被动转移性EAE大鼠脑室内注射LFA-1和ICAM-1单抗的效果。他们用豚鼠MBP或福(氏)完全佐剂中的MBP68-86肽免疫Lewis鼠诱导活动性EAE，或注射致脑炎MBP反应性淋巴细胞过继转移EAE，将LFA-1特异性和/或ICAM-1特异性单抗或对照单抗或PBS注入到脑室。在0、2、4、6天(d)或免疫后4、6、8、10 d将特异性抗体共同注入脑室，几乎完全抑制EAE的临床征象，CNS内浸润白细胞数目减少及W3/25(+)和IA-29(+)细胞比率减低，免疫前14～11 d用两种单抗预治疗也有相当的预防效果，但是免疫后10～13 d每天注射不能抑制临床征象。在过继转移的EAE鼠，细胞转移后0～4 d每日治疗可完全消除EAE的临床体征，尽管组织学发现无显著性。这些结果表明鞘内注射LFA-1和ICAM-1抗体对治疗人脱髓鞘病如MS可能有用[8]。
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有报道在转移性EAE模型中，MBP特异性T淋巴细胞克隆表面VLA-4整合素的表达是淋巴细胞进入脑部及诱发疾病的先决条件，在一组蛋白脂蛋白反应性T细胞系中有同样发现。在离体，MBP特异性T细胞克隆与来自于新生SJL鼠的内皮细胞的结合可被VLA-4或VCAM-1单抗部分阻断[9]，而在体注射VAL-4整合素或VCAM-1单抗可使致脑炎T细胞克隆的致病性丧失[10]。
Soilu-Hanninen等用抗白细胞和/或内皮细胞粘附分子单抗治疗EAE，发现用ICAM-1单抗治疗有轻度疗效，但引起脑出血和脊髓损伤，用LFA-1整合素单抗治疗耐受较好但无效，用VLA-4单抗治疗安全，减轻EAE的症状和组织病理征象，减少脑血管VCAM-1的诱生并减少VLA-4+细胞浸润进入脑内[11]。糖皮质激素是有效的MS治疗剂，Pitcalis等研究了MS患者口服和静脉用类固醇对T细胞表达CAMs水平，T细胞亚群分布和血清TNFα浓度的差别。他们将22例急性复发的MS患者随机分组，比较注射甲基强的松1 g/d，3 d；口服甲强龙48 mg/d，7 d;24 mg/d，7 d；每组治疗4 d后，T细胞LFA-1表达而血清TNF-α浓度却显著下降，第4 d其它淋巴细胞粘附分子(ICAM-1、LFA-3或CD2)无变化。虽然在28 d和29 d LFA-3和CD3表达分别轻度下降，T细胞亚群(CD4、CD8、CD45RA、CD45RO)分布无变化，尽管CD45RO循环T细胞在28 d略有下降。他们认为糖皮质激素对MS的治疗作用可能与抑制CAMs及调节炎性细胞因子有关[12]。
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2 SF与MS
选择素为一糖蛋白家族，因与植物血凝素(lectin)有相似的结构而得名，其成员有三；即内皮选择素(E-selectin)、血小板选择素(P-selectin)和白细胞选择素(L-selectin)。
Dore-Duffy等报道慢性进展型MS患者E选择素水平增高，还发现CSF中E-选择素水平增高，在病情恶化时E-选择素仅见于CSF样本而不出现于血清样本，支持它是在CSF局部产生的。还发现E-选择素仅在慢性进展型MS患者血清及CSF均增加，而在炎性疾病，其它神经病患者血清中不增加[3]。Tsukada等研究发现缓解-复发型MS患者病情恶化时E选择素水平显著增加，而在缓解期水平降低，他们认为E-选择素反映炎性脱髓鞘疾病如MS和Balo′s同心圆硬化的活动度[13]。但Hartung等则报道MS患者sE选择素水平不比健康对照者高[14]，Mossner的研究结果表明sE选择素水平也不高[7]。但Giovannoni报道缓解复发型和继发进展型MS患者sE选择素浓度正常，而原发性进展型MS则显著升高，其浓度与TNF-α密切相关，说明原发进展型与缓解复发/继发进展型MS不同[15]。有关sE选择素的变化与作用还需要更进一步研究。
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P选择素的研究报道较少，Dore-Duffy曾报道sP选择素水平无显著变化[3]。
Hartung等研究发现MS患者在疾病活动期血中循环的粘附分子VCAM-1和L选择素显著增加，而E选择素水平不高，认为这可能是由于E选择素和其它粘附分子的基因表达调节不同，或反映了它们由细胞表面释出的动力学不同。重要的是，MRI证实有活动性血脑屏障受损的患者这些CAMs水平最高，BBB受损由相反的介质进入脑实质来反映，该处L选择素的重要来源是T细胞，而VCAM-1可能来源于血管内皮细胞，L选择素通过增强T细胞的滚动和早期攻击参与T细胞内皮粘附的最早阶段，这些短暂的可逆性的相互作用使T细胞能够在局部血管床选取有能活化的细胞整合素家族的特殊的触能动因子存在者。选择素介导的结合可由内皮细胞的VCAM-1与T细胞上的相应配体VLA-4的相互作用而增强。在鼠EAE，发现VCAM-1和L选择素在疾病的诱导阶段上调[13]。
L选择素和VCAM-1的表达可由一系列刺激作用而诱导或大大增强，这些刺激包括LPS、INFγ、IL-1、TNF-α，其中TNF-α可能尤为重要，因为一些证据强有力表明该细胞因子与MS的发病有关，阻断内源性产生的TNF-α可以消除或减轻EAE。Hartung等的研究证实，血清sTNF-α浓度与循环粘附分子sL选择素和VCAM-1相关[13]。
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循环粘附分子VCAM-1和L选择素水平增加可能反映在急性炎症过程中波及CNS部位出现的内皮细胞和淋巴/单核细胞活化。最初认为这种可溶性形式是要清除的终产物，现在有证据表明它们仍保留一些功能，VCAM-1和L选择素除在T细胞导航和游走中起作用外，还有其它作用，它们均作为T细胞活化的共同刺激信号，因而可能是在CNS中自身攻击性T细胞反应的局部起动的重要辅助因子[13]。
总之，MS中循环粘附分子ICAM-1、VCAM-1、E选择素、L选择素等水平的增加，进一步支持内皮活化是MS中的重要一步，血脑屏障内皮细胞表面粘附分子的表达可能由于在进入鞘内前活化的外周白细胞释放的细胞因子的刺激，对可溶性粘附分子在内皮活化中的调节作用的进一步了解可引致对MS病理生理的进一步了解，是将来免疫干预的焦点，阻断CNS中自身反应性T细胞的游走可由粘附分子抗体或者竞争性配体来实现，而为MS开拓新的治疗领域。
作者简介：王宇卉(1965年生)，女，河南省洛阳市人，硕士，主治医师，正在第二军医大学攻读神经病学博士学位。
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作者单位：王宇卉(解放军100医院内二科，苏州 215007)
程 杰(苏州医学院图书馆情报部，苏州215007)
参考文献
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[9]Tanaka M, Satom A, Makino M, et al. Binding of an SJL T cell clone specific for myelin basic protein to SJL brain microrresel endothelial cells is inhibited by anti-VLA-4 or its ligand, anti-vascular cell adhesion molecular 1 antibody[J]. J Neuroimmunol, 1993, 46:253-258.
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[12]Pitzalis C, Sharrack B, Gray A, et al. Comparision of the efects of oral versus intravenous methylprednisolone regimens on peripheral blood T lymphocyte adhesion molecule expression. T cell subsets distribution and TNF alpha concentrations in multiple sclerosis[J].J Neuroimmunol, 1997, 74:62-68.
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[14]Hartung HP,Reiners K,Archelos JJ,et al. Circulating adhesion molecules and tumor necrosis factor receptor in multiple sclerosis: correlation with magnetic resonance imaging[J].Ann Neurol, 1995, 38:186-193.
[15]Giovannoni G, Thorpe JW,Kidd D, et al. Soluble E-selectin in multiple sclerosis: raised concentration in patients with primary progressive disease[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1996, 60:20-26., http://www.100md.com
关键词：多发性硬化 粘附分子
细胞粘附分子(cellular adhesion molecules, CAMs)是位于细胞膜表面的大分子糖蛋白，它们通过介导细胞与细胞之间，细胞与细胞外基质之间相互粘连，促使白细胞贴壁、外渗、游走、凝聚，免疫细胞间抗原提呈，信号传递及效应细胞激活。CAM主要分为5大类：(1) 免疫球蛋白超基因家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)；(2) 整合素家族(integrin family, IF)；(3) 选择素家族(selectin family,SF)；(4) 钙离子依赖性家族(cadherin family,CF)；(5) 其它未分类分子如CD44。近年来有关CAM的研究进展很快，尤其是白细胞-内皮细胞粘附分子机制的研究是目前医学领域中的一个焦点课题。多发性硬化(multiple slerosis, MS)是中枢神经系统的慢性脱髓鞘性疾病，特征为中枢神经系统多灶性炎性细胞浸润和脱髓鞘，炎性组织的最早期变化之一是血管内皮细胞的“活化”。循环白细胞粘附于血管内皮细胞，这一过程受到一些系统性介质的调节，其中主要是粘附分子和细胞因子。有关粘附分子在MS中的作用，近几年屡有报道，研究较多的是前三类，本文就此作一综述。
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1 IgSF、IF和MS
IgSF是一组与免疫球蛋白结构相似的蛋白质，含有1个或2个Ig基因，其成员主要包括细胞间粘附分子-1、-2、-3(intercellular adhesion molecular,ICAM-1,ICAM-2,ICAM-3)，血管细胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule,VCAM-1)，血小板内皮细胞粘附分子(pletelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM)、CD2、CD3等。整合素家族是由α和β两条肽链构成的细胞表面蛋白的异型二聚体，目前发现的整合素受体已有20余种，已知的β亚基有8种，α亚基有14种。依β亚基的不同，将整合素分为3类：(1) β1亚群，主要包括极迟反应抗原(very late activiation antigen, VLA)1-8；(2) β2亚群，也称CD18，包括淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function-associated antigen, LFA-1,CD11a/CD18)。巨噬细胞抗原复合体-1(macrophage antigen compound,MAC-1，CD11b/CD18)及P150、P95复合体，也称CD11c/CD18；(3) β3亚群，包括血小板GPⅡb/Ⅱa复合体CD41/CD61等。IgSF中的ICAM-1、-2、-3，VCAM-1与IF中的LFA-1、VLA-4分别互为受体配体，在MS中研究较多。
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在正常脑组织中，这些粘附分子很难测到，但在MS病灶中这些粘附分子表达水平增高。病灶的半定量研究表明，在慢性活动性MS病灶中VCAM-1/VLA-4表达水平较高；在急性MS病灶，VCAM-1表达低于ICAM-1，VLA-4的表达更低，仅在少数游离的炎症细胞中存在。相反，ICAM-1很广泛地表达于内皮细胞，星形细胞略少，病灶中和白质联合周围均如此。LFA-1免疫反应也广泛地分布于白细胞和一些小胶质细胞，与非炎性其它神经性疾病相比，LFA-1在所有的CNS炎性疾病中的表达均显著增高，慢性活动性病灶中表达水平增高。在这种类型的病灶中，VCAM-1和VLA-4的表达也增加，VCAM-1免疫反应存在于内皮细胞和小胶质细胞，VLA-4在同一病灶中也增多，血管周围多数细胞呈阳性免疫反应。有趣的是，VCAM-1在慢性静止性MS病灶和非炎性OND中也有相当高水平的表达。因此，VCAM-1/VLA-4似乎主要作用于陈旧的活动性病灶[1]。
Cannella等也发现，VCAM-1/VLA-4在MS老的病灶中明显增多，很少涉及新鲜的活动性病灶，而ICAM-1/LFA-1在所有阶段的病灶中同样高。ICAM-1介导所有的白细胞粘附于内皮，而VCAM-1本由内皮细胞和外周血白细胞表达，在细胞活化后表达显著增加[2]。Dore-Duffy等研究发现缓慢进展型MS患者ICAM-1水平增加，还发现CSF中VCAM-1显著增加，而ICAM-1是阴性的，其结果不支持急性MS患者CSF中ICAM-1水平增加的观点[3]。Droogan等用ELISA方法检测了一组临床确诊的MS患者复发期以及其它炎性(IND)和非炎性神经病(NIND)患者血清与脑脊液中sVCAM-1、sICAM-1及sE选择素的水平，发现MS患者血清及CSF中sICAM-1、sVCAM-1水平显著高于对照组，但血清浓度不变，而MS患者CSF中sVCAM-1水平增加最显著，认为对临床确诊的MS患者检测sVCAM-1指数可能是反映疾病活动度的一个指标[4]。Sharief及同事报道53%的急性MS患者CSF中ICAM-1水平增加，Dore-Duffy认为可能是他们的患者刚好属于ICAM-1不增加的47%，或者可能是技术相关的差异。他们用ELISA法，而Sharief用dot blot技术，其敏感度不同导致了结果的不同。Dore-Duffy等还报道了这些粘附分子的纵向变化，在病情恶化时VCAM-1增多仅见于CSF样本而不出现于血清样本，认为这些分子可能在CSF局部产生[5]。
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Bo等研究了MS病灶中ICAM-1、-2、-3和β2整合素LFA-1的分布，发现ICAM-1、-2在内皮细胞上，ICAM-3在浸润白细胞，发现MS患者脑中ICAM-1阳性血管显著增加，这种增加在MS病灶中(81%)多于非病灶区(37%)，ICAM-1在脑炎中也增高(55%)，但帕金森病不高(17%)。ICAM-2在MS、脑炎、帕金森病中都不高，MS病灶中及其附近区域浸润的淋巴细胞及单核细胞中大多测到ICAM-3和LFA-1。这些细胞常相互紧密融合。此外，LFA-1在位于邻近脱髓鞘病灶带的小胶质细胞检出，ICAM-3阳性细胞常紧密结合于LFA-1阳性的小胶质细胞。这些结果表明ICAM-1、ICAM-2、LFA-1在白细胞跨内皮进入MS脑中起作用，ICAM-3/LFA-1在MS病灶中淋巴细胞、单核细胞、小胶质细胞活化中起作用[6]。
Mossner等发现，活动性MS患者sVCAM-1血清浓度显著高于正常对照组，认为MS患者体内控制白细胞迁移的血管内皮活化可通过检测血清VCAM-1来证实[7]。Kawai等进一步研究了活动性和被动转移性EAE大鼠脑室内注射LFA-1和ICAM-1单抗的效果。他们用豚鼠MBP或福(氏)完全佐剂中的MBP68-86肽免疫Lewis鼠诱导活动性EAE，或注射致脑炎MBP反应性淋巴细胞过继转移EAE，将LFA-1特异性和/或ICAM-1特异性单抗或对照单抗或PBS注入到脑室。在0、2、4、6天(d)或免疫后4、6、8、10 d将特异性抗体共同注入脑室，几乎完全抑制EAE的临床征象，CNS内浸润白细胞数目减少及W3/25(+)和IA-29(+)细胞比率减低，免疫前14～11 d用两种单抗预治疗也有相当的预防效果，但是免疫后10～13 d每天注射不能抑制临床征象。在过继转移的EAE鼠，细胞转移后0～4 d每日治疗可完全消除EAE的临床体征，尽管组织学发现无显著性。这些结果表明鞘内注射LFA-1和ICAM-1抗体对治疗人脱髓鞘病如MS可能有用[8]。
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有报道在转移性EAE模型中，MBP特异性T淋巴细胞克隆表面VLA-4整合素的表达是淋巴细胞进入脑部及诱发疾病的先决条件，在一组蛋白脂蛋白反应性T细胞系中有同样发现。在离体，MBP特异性T细胞克隆与来自于新生SJL鼠的内皮细胞的结合可被VLA-4或VCAM-1单抗部分阻断[9]，而在体注射VAL-4整合素或VCAM-1单抗可使致脑炎T细胞克隆的致病性丧失[10]。
Soilu-Hanninen等用抗白细胞和/或内皮细胞粘附分子单抗治疗EAE，发现用ICAM-1单抗治疗有轻度疗效，但引起脑出血和脊髓损伤，用LFA-1整合素单抗治疗耐受较好但无效，用VLA-4单抗治疗安全，减轻EAE的症状和组织病理征象，减少脑血管VCAM-1的诱生并减少VLA-4+细胞浸润进入脑内[11]。糖皮质激素是有效的MS治疗剂，Pitcalis等研究了MS患者口服和静脉用类固醇对T细胞表达CAMs水平，T细胞亚群分布和血清TNFα浓度的差别。他们将22例急性复发的MS患者随机分组，比较注射甲基强的松1 g/d，3 d；口服甲强龙48 mg/d，7 d;24 mg/d，7 d；每组治疗4 d后，T细胞LFA-1表达而血清TNF-α浓度却显著下降，第4 d其它淋巴细胞粘附分子(ICAM-1、LFA-3或CD2)无变化。虽然在28 d和29 d LFA-3和CD3表达分别轻度下降，T细胞亚群(CD4、CD8、CD45RA、CD45RO)分布无变化，尽管CD45RO循环T细胞在28 d略有下降。他们认为糖皮质激素对MS的治疗作用可能与抑制CAMs及调节炎性细胞因子有关[12]。
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2 SF与MS
选择素为一糖蛋白家族，因与植物血凝素(lectin)有相似的结构而得名，其成员有三；即内皮选择素(E-selectin)、血小板选择素(P-selectin)和白细胞选择素(L-selectin)。
Dore-Duffy等报道慢性进展型MS患者E选择素水平增高，还发现CSF中E-选择素水平增高，在病情恶化时E-选择素仅见于CSF样本而不出现于血清样本，支持它是在CSF局部产生的。还发现E-选择素仅在慢性进展型MS患者血清及CSF均增加，而在炎性疾病，其它神经病患者血清中不增加[3]。Tsukada等研究发现缓解-复发型MS患者病情恶化时E选择素水平显著增加，而在缓解期水平降低，他们认为E-选择素反映炎性脱髓鞘疾病如MS和Balo′s同心圆硬化的活动度[13]。但Hartung等则报道MS患者sE选择素水平不比健康对照者高[14]，Mossner的研究结果表明sE选择素水平也不高[7]。但Giovannoni报道缓解复发型和继发进展型MS患者sE选择素浓度正常，而原发性进展型MS则显著升高，其浓度与TNF-α密切相关，说明原发进展型与缓解复发/继发进展型MS不同[15]。有关sE选择素的变化与作用还需要更进一步研究。
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P选择素的研究报道较少，Dore-Duffy曾报道sP选择素水平无显著变化[3]。
Hartung等研究发现MS患者在疾病活动期血中循环的粘附分子VCAM-1和L选择素显著增加，而E选择素水平不高，认为这可能是由于E选择素和其它粘附分子的基因表达调节不同，或反映了它们由细胞表面释出的动力学不同。重要的是，MRI证实有活动性血脑屏障受损的患者这些CAMs水平最高，BBB受损由相反的介质进入脑实质来反映，该处L选择素的重要来源是T细胞，而VCAM-1可能来源于血管内皮细胞，L选择素通过增强T细胞的滚动和早期攻击参与T细胞内皮粘附的最早阶段，这些短暂的可逆性的相互作用使T细胞能够在局部血管床选取有能活化的细胞整合素家族的特殊的触能动因子存在者。选择素介导的结合可由内皮细胞的VCAM-1与T细胞上的相应配体VLA-4的相互作用而增强。在鼠EAE，发现VCAM-1和L选择素在疾病的诱导阶段上调[13]。
L选择素和VCAM-1的表达可由一系列刺激作用而诱导或大大增强，这些刺激包括LPS、INFγ、IL-1、TNF-α，其中TNF-α可能尤为重要，因为一些证据强有力表明该细胞因子与MS的发病有关，阻断内源性产生的TNF-α可以消除或减轻EAE。Hartung等的研究证实，血清sTNF-α浓度与循环粘附分子sL选择素和VCAM-1相关[13]。
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循环粘附分子VCAM-1和L选择素水平增加可能反映在急性炎症过程中波及CNS部位出现的内皮细胞和淋巴/单核细胞活化。最初认为这种可溶性形式是要清除的终产物，现在有证据表明它们仍保留一些功能，VCAM-1和L选择素除在T细胞导航和游走中起作用外，还有其它作用，它们均作为T细胞活化的共同刺激信号，因而可能是在CNS中自身攻击性T细胞反应的局部起动的重要辅助因子[13]。
总之，MS中循环粘附分子ICAM-1、VCAM-1、E选择素、L选择素等水平的增加，进一步支持内皮活化是MS中的重要一步，血脑屏障内皮细胞表面粘附分子的表达可能由于在进入鞘内前活化的外周白细胞释放的细胞因子的刺激，对可溶性粘附分子在内皮活化中的调节作用的进一步了解可引致对MS病理生理的进一步了解，是将来免疫干预的焦点，阻断CNS中自身反应性T细胞的游走可由粘附分子抗体或者竞争性配体来实现，而为MS开拓新的治疗领域。
作者简介：王宇卉(1965年生)，女，河南省洛阳市人，硕士，主治医师，正在第二军医大学攻读神经病学博士学位。
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作者单位：王宇卉(解放军100医院内二科，苏州 215007)
程 杰(苏州医学院图书馆情报部，苏州215007)
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