支气管上皮细胞与哮喘
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
赵顺英(综述) 江载芳 申昆玲(审校)
北京儿童医院(100045)
摘 要 支气管哮喘是气道的慢性炎症反应，介导这一炎症的机制复杂，除炎性细胞参与外，目前认为支气管上皮细胞通过分泌许多细胞因子及趋化因子，在哮喘气道慢性炎症中发挥作用。另外，支气管上皮细胞在哮喘时脱落，随后出现修复过程(脱落-重建)，此过程可诱发白细胞在上皮细胞层的积聚及网状基底膜增厚。
关键词 ：支气管 上皮细胞 哮喘
哮喘的发病机制复杂，至今尚未完全阐明。现在认为哮喘的反复发作是由于T淋巴细胞及某些结构细胞(如上皮细胞)释放细胞因子的网络调控异常导致炎症-上皮损伤-气道重塑的恶性循环过程。本文就支气管上皮细胞与哮喘的关系作一综述。
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1 气管上皮细胞的结构
发育成熟的气道结构复杂，由连续的上皮细胞层覆盖，但上皮内的细胞类型不同，在近端下呼吸道的上皮表面，主要是纤毛上皮细胞，它与基底细胞及杯状细胞一起构成假复层上皮，到达气管腔表面的大部分细胞为纤毛上皮细胞，基底细胞与基底膜相连，通过半桥粒固定于上皮，在远端下呼吸道中，Clara细胞和基底细胞占优势，纤毛细胞已不存在，杯状细胞数量减少，上皮形态更象柱状[1]，整个上皮存在于一薄层基底膜上，通过间质结缔组织组成的网状层相互支撑，上皮下存在其它的结缔组织和纤维细胞。
2 上皮细胞分泌的炎性介质与哮喘的慢性气道炎症
业已发现，支气管上皮不仅仅是保护组织免受外界侵害的生理屏障，在炎症反应中也起重要作用。上皮细胞受刺激后或自发地合成及分泌许多介质，包括花生和一四烯酸的代谢产物如白三烯十五和二十烃碳四烯酸(15-hydroxye-icosatetraenoic acids ,15-HETE)，它们能促进粘液分泌、增加血管渗出，使平滑肌收缩、引起对吸入变应原的速发及迟发性反应，是哮喘发病的重要介质。另外，支气管上皮细胞是复杂的细胞因子及趋化因子的重要来源[2]。其合成及分泌的细胞因子及趋化因子有白介素(IL)-8、-6，粒细胞巨噬细胞集落刺刺激因子(GM-CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)-α巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP),单核细胞趋化肽(monocyte chemotactic peptide,MCP)，调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子(regulated on activation normal T cell ex-pressed and secreted ,RANTES)。IL-8是重要的中性粒细胞趋化因子，与重症哮或哮喘加重有关；IL-6的作用不甚清楚，B细胞、T细胞及单核细胞表面有其受体，它似乎参与T细胞的活化，诱导B细胞的终未分化及免疫球蛋白的产生；GM-CSF、RANTES是嗜酸粒细胞趋化因子，后者还促使记忆T细胞向气道迁移，也选择性的吸引CD4+细胞，并且也是成熟T细胞的趋化因子。MIP、MCP除能趋化单核细胞、嗜酸粒细胞及嗜碱细胞外，还可使CT细胞、B细胞增殖。
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上皮细胞也能表达细胞间粘附分子(ICAM)-1，它在中性粒细胞、嗜酸粒细胞跨越血管内皮细胞向气道迁移的过程起重要作用。许多研究提示哮喘患者上皮细胞中ICAM-1的表达上调[3]。
通过上述细胞因子、趋化因子及粘附分子，上皮细胞可将嗜酸粒细胞、中性粒细胞等炎性细胞征募到气道局部，炎性细胞进一步分泌炎性介质引起气道的炎症反应。所以上皮细胞具有启动哮喘气道炎反应并使之持久化的作用[4]。
已报道呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒感染上皮细胞时，分别使其产生IL-8、RANTES、MIR-1α、IL-6和GM-CSF增加，病毒导致上皮来源的细胞因子、趋化因子上调，可能是病毒诱发哮喘或使哮喘加重的原因[5]。除上述作用外，ICAM-1还有多数鼻病毒的受体，因为鼻病毒是一些哮喘儿童发作的诱因，故认为哮喘时ICAM-1的上调可能是哮喘患儿炎症持续以及哮喘儿童更易患感冒的原因[5]。
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此外，上皮细胞还表达其它表面分子，如人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)哮喘时HLA-DR表达增加。其增加程度与疾病严重性有关。尽管HLA-DR的表达通常与抗原呈递有关，但上皮细胞是否具有抗原呈递的功能尚需进一步证实。
Antonio等[6]通过对27例哮喘患者、10例慢性支气管炎患者、19例正常人用免疫组化法观察上皮组织中ICAM-1、HLA-DR的表达，发现二者在哮喘时表达增加，慢性支气管炎患者有微弱表达或不表达。正常人不表达。故作者认为二者在哮喘时的表达具有特异性，而非慢性炎症的一般特征。
3 哮喘时上皮细胞的变化
3.1 上皮细胞的脱落
上皮细胞脱落似乎是哮喘的重要特征,这在本世纪初死于哮喘的患者早有描述,哮喘时支气管上皮细胞脱落,有时呈簇状,遗留完整的基底层,即使在轻型哮喘病例也会发生上皮细胞脱落。已经证实上皮细胞脱落与哮喘患者的气道高反应有关。导致上皮细胞损伤及脱落的机制不明，病重感染可直接损伤上皮细胞，使哮喘加重或发作；变应原也许通过激活免疫细胞，引起活性炎症介质释放，损伤上皮细胞，上皮损伤机制的不同可能是哮喘临床过程不一致的部分原因。
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3.2 上皮细胞的脱落-重建过程
上皮细胞损伤后,迅速出现修复过程,在几小时内,上皮损伤处由一层扁平的上皮细胞覆盖,这些扁平的上皮细胞可能是仅脱落柱状上皮细胞后残余的基底细胞.当基底细胞邻近的柱状上皮细胞损伤时,它能迅速作出反应,由正常的滴状变成扁平状 ,提供了新的细胞屏障,提示基底细胞可能是上皮损伤后作为修复的前期细胞.在损 伤后2～3天内,上皮损伤处会积聚相当于几个细胞厚度的未分化上皮细胞,它们逐渐分化成柱状上皮细胞[7]。
趋化上皮细胞向损伤处迁移、聚集的机制还不十分清楚，但最有可能的趋化介质是纤维连接蛋白(FN)，它能吸引上皮细胞，本身又是上皮细胞的产物，上皮细胞产生FN的过程受转化生长因子β(TGF-β)调节，因此推测损伤部位的基底细胞释放TGF-β，然后以自分泌、旁分泌的形式驱动基底细胞产生FN，将邻近的上皮细胞征募到损伤部位。其它细胞如巨噬细胞和成纤维细胞，也能产生FN。对促使新聚集上皮细胞增殖的因子了解不多，在其它组织修复过程中，单核巨噬细胞是生长因子的来源，巨噬细胞来源的生长因子可能是具有促进气道上皮增殖的 作用，上皮细胞本身也可能是生长因子的来源，以旁分泌或自分泌的形式作用。
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4 上皮脱落-重建过程诱发的变化
上述脱落-重建过程可导致病理生理上、白细胞及结构上的变化[8]。
4.1 上皮细胞脱落-重建激发的病理生理变化
上皮细胞脱落后出现的重要生理效应涉及到表浅微循环,特别是脱落区域以下的血管,血浆迅速渗出,基底膜很快由血浆渗出所形成的胶胨覆盖,胶胨持续存在直到扁平上皮在整个脱落区域建立屏障结构时,提示上皮再生发生在富含来自血浆的蛋白-肽系统的细胞外环境中,这可能是哮喘发作时粘膜渗出的原因.
4.2 上皮细胞脱落-重建激发的中性粒细胞、啫酸粒细胞的变化
哮喘时中性粒细胞、嗜酸粒细胞在气道粘膜存在，上皮细胞脱落时它们的数量更多 。观察豚鼠气道发现，在非去除上皮的气道中，仅有少数零散的中性粒细胞存在，当上皮去除后，气道组织中性粒细胞的数量迅速增加，前几分钟内，中性粒细胞位于或接近脱落处的微血管中，随后再分布于上皮脱落区域以下的组织中，在覆盖基底膜的血浆胶胨中富含中性粒细胞，它们呈活化特征如细胞浆突出、溶酶体增多。中性粒细胞与胶胨一起存在直到脱落区域被覆盖一层新的紧密相连的扁平上皮后才消失。嗜酸粒细胞正常分布于豚鼠气道上皮层的粘膜并迅速向上皮顶部迁移，再到腔内。在上皮再生过程中，组织中的数量逐渐下降。在脱落区域及血浆胶胨中也含有成簇的啫酸粒细胞过氧化物阳性颗粒，它们的数量增加迅速，在迁移阶段维持于很高水平。
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迁移的上皮可能对细菌十分敏感，需要足够的保护，这种责任可能由白细胞及上述血浆渗出的因子来承担，曾认为中性粒细胞、啫酸粒细胞释放炎症介质严重损伤气道上皮，但这些细胞可能具有同样的有益作用。无完整上皮时，二者的存在有利于防御作用。它们能释放趋化因子及增殖因子，可能有助于上皮的再生过程[9]。
4.3 上皮细胞脱落-重建过程引起的结构变化
上皮细胞脱落-重建过程能导致气道上皮下间质结构的改变,上皮细胞产生的Fn是纤维细和上皮细胞本身的趋化因子;上皮细胞分泌的有丝分裂原也能刺激纤维细胞的增殖，纤维细胞的聚集过程与皮肤疤痕形式相似.此外,上皮来源的TGF-β还能上调上皮下的纤维细胞产生基质分子.包括I型胶原纤维和Fn,故脱落-重建过程反复发生可导致网状基底膜增厚.有趣的是,气道上皮释放的介质或者引起正常气道结构的重建或导致疤痕纤维组织形式,如Fn和TGF-β均可在这两个过程起作用。究竟什么因素决定上皮损伤后正常修复伴随正常的功能恢复，什么因素决定疤痕形式，目前尚未了解[10]。
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5 展望
鉴于上皮细胞的作用及上皮脱落-重建过程引起的上述变化，因此了解在气道中保护粘膜的概念可能与胃肠道中一样重要。另外，还应当进一步了解抗哮喘药物对上皮炎症、防御以及修复的影响。
激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物，对吸入激素来说，上皮细胞是其重要的靶细胞，激素通过活化的受体与核因子κB(NF-κB)的κP65亚单位直接作用，抑制上皮细胞内NF-kB活化，NF-kB是重要的转录因子，它能促进许多细胞因子及趋化因子包括IL-8、RANTES、MIP-1α，IL-6，GM-CSF和ICAM-1等靶基因的转录，增加它们的蛋白合成，进而抑制上皮细胞分泌上述炎症介质，阻止炎性细胞进入气道，发挥抗炎效应[11]。
研究发现激素对支气管上皮的修复有促进作用，这也许是哮喘时应用激素治疗的一个益处。
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参考文献
1 Thompson AB, Robbins RA ,Romberger DJ,et al.Eur Respir J,1995;8(1):127～149
2 Polito AJ ,Proud D.J H Allergy Clin Immunol,1998;102(2):714～718
3 Bames PJ Asthma 3rd eds ,New York USA,Academic Press ,1998;190～193
4 Davies RJ,wang JH. Abdelaziz MM,et al.Chest,1997;111(2):6s～8s
5 Come JM,Holgate ST ,Thorax ,1997,52(4):380～389
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6 Antonio M,Vignola E,Alison M,et al.Am Rev Respir Dis,1993;148(3):689～694
7 Erjefalt JS,Erjefalt I,Sundler F,et al.Cell Tissue Res, 1995;281(2):305～316
8 Persson CGA Am J Respir Crit Care Med,1996;153(6):S9～S10
9 Erjefalt JS, Sundler F,Persson CGA,Am J Respir Crit Care Med ,1996;153(5):1666～1674
10 Rennard S I,J Allergy Clin Immunol ,1996:98(6 Pt 2):S278～S286
11 Bames PJ. Am J Respir Crit Care med,1996;154(2):S21～S27, http://www.100md.com
北京儿童医院(100045)
摘 要 支气管哮喘是气道的慢性炎症反应，介导这一炎症的机制复杂，除炎性细胞参与外，目前认为支气管上皮细胞通过分泌许多细胞因子及趋化因子，在哮喘气道慢性炎症中发挥作用。另外，支气管上皮细胞在哮喘时脱落，随后出现修复过程(脱落-重建)，此过程可诱发白细胞在上皮细胞层的积聚及网状基底膜增厚。
关键词 ：支气管 上皮细胞 哮喘
哮喘的发病机制复杂，至今尚未完全阐明。现在认为哮喘的反复发作是由于T淋巴细胞及某些结构细胞(如上皮细胞)释放细胞因子的网络调控异常导致炎症-上皮损伤-气道重塑的恶性循环过程。本文就支气管上皮细胞与哮喘的关系作一综述。
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1 气管上皮细胞的结构
发育成熟的气道结构复杂，由连续的上皮细胞层覆盖，但上皮内的细胞类型不同，在近端下呼吸道的上皮表面，主要是纤毛上皮细胞，它与基底细胞及杯状细胞一起构成假复层上皮，到达气管腔表面的大部分细胞为纤毛上皮细胞，基底细胞与基底膜相连，通过半桥粒固定于上皮，在远端下呼吸道中，Clara细胞和基底细胞占优势，纤毛细胞已不存在，杯状细胞数量减少，上皮形态更象柱状[1]，整个上皮存在于一薄层基底膜上，通过间质结缔组织组成的网状层相互支撑，上皮下存在其它的结缔组织和纤维细胞。
2 上皮细胞分泌的炎性介质与哮喘的慢性气道炎症
业已发现，支气管上皮不仅仅是保护组织免受外界侵害的生理屏障，在炎症反应中也起重要作用。上皮细胞受刺激后或自发地合成及分泌许多介质，包括花生和一四烯酸的代谢产物如白三烯十五和二十烃碳四烯酸(15-hydroxye-icosatetraenoic acids ,15-HETE)，它们能促进粘液分泌、增加血管渗出，使平滑肌收缩、引起对吸入变应原的速发及迟发性反应，是哮喘发病的重要介质。另外，支气管上皮细胞是复杂的细胞因子及趋化因子的重要来源[2]。其合成及分泌的细胞因子及趋化因子有白介素(IL)-8、-6，粒细胞巨噬细胞集落刺刺激因子(GM-CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)-α巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP),单核细胞趋化肽(monocyte chemotactic peptide,MCP)，调节激活正常T细胞表达和分泌细胞因子(regulated on activation normal T cell ex-pressed and secreted ,RANTES)。IL-8是重要的中性粒细胞趋化因子，与重症哮或哮喘加重有关；IL-6的作用不甚清楚，B细胞、T细胞及单核细胞表面有其受体，它似乎参与T细胞的活化，诱导B细胞的终未分化及免疫球蛋白的产生；GM-CSF、RANTES是嗜酸粒细胞趋化因子，后者还促使记忆T细胞向气道迁移，也选择性的吸引CD4+细胞，并且也是成熟T细胞的趋化因子。MIP、MCP除能趋化单核细胞、嗜酸粒细胞及嗜碱细胞外，还可使CT细胞、B细胞增殖。
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上皮细胞也能表达细胞间粘附分子(ICAM)-1，它在中性粒细胞、嗜酸粒细胞跨越血管内皮细胞向气道迁移的过程起重要作用。许多研究提示哮喘患者上皮细胞中ICAM-1的表达上调[3]。
通过上述细胞因子、趋化因子及粘附分子，上皮细胞可将嗜酸粒细胞、中性粒细胞等炎性细胞征募到气道局部，炎性细胞进一步分泌炎性介质引起气道的炎症反应。所以上皮细胞具有启动哮喘气道炎反应并使之持久化的作用[4]。
已报道呼吸道合胞病毒(RSV)、鼻病毒感染上皮细胞时，分别使其产生IL-8、RANTES、MIR-1α、IL-6和GM-CSF增加，病毒导致上皮来源的细胞因子、趋化因子上调，可能是病毒诱发哮喘或使哮喘加重的原因[5]。除上述作用外，ICAM-1还有多数鼻病毒的受体，因为鼻病毒是一些哮喘儿童发作的诱因，故认为哮喘时ICAM-1的上调可能是哮喘患儿炎症持续以及哮喘儿童更易患感冒的原因[5]。
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此外，上皮细胞还表达其它表面分子，如人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)哮喘时HLA-DR表达增加。其增加程度与疾病严重性有关。尽管HLA-DR的表达通常与抗原呈递有关，但上皮细胞是否具有抗原呈递的功能尚需进一步证实。
Antonio等[6]通过对27例哮喘患者、10例慢性支气管炎患者、19例正常人用免疫组化法观察上皮组织中ICAM-1、HLA-DR的表达，发现二者在哮喘时表达增加，慢性支气管炎患者有微弱表达或不表达。正常人不表达。故作者认为二者在哮喘时的表达具有特异性，而非慢性炎症的一般特征。
3 哮喘时上皮细胞的变化
3.1 上皮细胞的脱落
上皮细胞脱落似乎是哮喘的重要特征,这在本世纪初死于哮喘的患者早有描述,哮喘时支气管上皮细胞脱落,有时呈簇状,遗留完整的基底层,即使在轻型哮喘病例也会发生上皮细胞脱落。已经证实上皮细胞脱落与哮喘患者的气道高反应有关。导致上皮细胞损伤及脱落的机制不明，病重感染可直接损伤上皮细胞，使哮喘加重或发作；变应原也许通过激活免疫细胞，引起活性炎症介质释放，损伤上皮细胞，上皮损伤机制的不同可能是哮喘临床过程不一致的部分原因。
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3.2 上皮细胞的脱落-重建过程
上皮细胞损伤后,迅速出现修复过程,在几小时内,上皮损伤处由一层扁平的上皮细胞覆盖,这些扁平的上皮细胞可能是仅脱落柱状上皮细胞后残余的基底细胞.当基底细胞邻近的柱状上皮细胞损伤时,它能迅速作出反应,由正常的滴状变成扁平状 ,提供了新的细胞屏障,提示基底细胞可能是上皮损伤后作为修复的前期细胞.在损 伤后2～3天内,上皮损伤处会积聚相当于几个细胞厚度的未分化上皮细胞,它们逐渐分化成柱状上皮细胞[7]。
趋化上皮细胞向损伤处迁移、聚集的机制还不十分清楚，但最有可能的趋化介质是纤维连接蛋白(FN)，它能吸引上皮细胞，本身又是上皮细胞的产物，上皮细胞产生FN的过程受转化生长因子β(TGF-β)调节，因此推测损伤部位的基底细胞释放TGF-β，然后以自分泌、旁分泌的形式驱动基底细胞产生FN，将邻近的上皮细胞征募到损伤部位。其它细胞如巨噬细胞和成纤维细胞，也能产生FN。对促使新聚集上皮细胞增殖的因子了解不多，在其它组织修复过程中，单核巨噬细胞是生长因子的来源，巨噬细胞来源的生长因子可能是具有促进气道上皮增殖的 作用，上皮细胞本身也可能是生长因子的来源，以旁分泌或自分泌的形式作用。
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4 上皮脱落-重建过程诱发的变化
上述脱落-重建过程可导致病理生理上、白细胞及结构上的变化[8]。
4.1 上皮细胞脱落-重建激发的病理生理变化
上皮细胞脱落后出现的重要生理效应涉及到表浅微循环,特别是脱落区域以下的血管,血浆迅速渗出,基底膜很快由血浆渗出所形成的胶胨覆盖,胶胨持续存在直到扁平上皮在整个脱落区域建立屏障结构时,提示上皮再生发生在富含来自血浆的蛋白-肽系统的细胞外环境中,这可能是哮喘发作时粘膜渗出的原因.
4.2 上皮细胞脱落-重建激发的中性粒细胞、啫酸粒细胞的变化
哮喘时中性粒细胞、嗜酸粒细胞在气道粘膜存在，上皮细胞脱落时它们的数量更多 。观察豚鼠气道发现，在非去除上皮的气道中，仅有少数零散的中性粒细胞存在，当上皮去除后，气道组织中性粒细胞的数量迅速增加，前几分钟内，中性粒细胞位于或接近脱落处的微血管中，随后再分布于上皮脱落区域以下的组织中，在覆盖基底膜的血浆胶胨中富含中性粒细胞，它们呈活化特征如细胞浆突出、溶酶体增多。中性粒细胞与胶胨一起存在直到脱落区域被覆盖一层新的紧密相连的扁平上皮后才消失。嗜酸粒细胞正常分布于豚鼠气道上皮层的粘膜并迅速向上皮顶部迁移，再到腔内。在上皮再生过程中，组织中的数量逐渐下降。在脱落区域及血浆胶胨中也含有成簇的啫酸粒细胞过氧化物阳性颗粒，它们的数量增加迅速，在迁移阶段维持于很高水平。
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迁移的上皮可能对细菌十分敏感，需要足够的保护，这种责任可能由白细胞及上述血浆渗出的因子来承担，曾认为中性粒细胞、啫酸粒细胞释放炎症介质严重损伤气道上皮，但这些细胞可能具有同样的有益作用。无完整上皮时，二者的存在有利于防御作用。它们能释放趋化因子及增殖因子，可能有助于上皮的再生过程[9]。
4.3 上皮细胞脱落-重建过程引起的结构变化
上皮细胞脱落-重建过程能导致气道上皮下间质结构的改变,上皮细胞产生的Fn是纤维细和上皮细胞本身的趋化因子;上皮细胞分泌的有丝分裂原也能刺激纤维细胞的增殖，纤维细胞的聚集过程与皮肤疤痕形式相似.此外,上皮来源的TGF-β还能上调上皮下的纤维细胞产生基质分子.包括I型胶原纤维和Fn,故脱落-重建过程反复发生可导致网状基底膜增厚.有趣的是,气道上皮释放的介质或者引起正常气道结构的重建或导致疤痕纤维组织形式,如Fn和TGF-β均可在这两个过程起作用。究竟什么因素决定上皮损伤后正常修复伴随正常的功能恢复，什么因素决定疤痕形式，目前尚未了解[10]。
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5 展望
鉴于上皮细胞的作用及上皮脱落-重建过程引起的上述变化，因此了解在气道中保护粘膜的概念可能与胃肠道中一样重要。另外，还应当进一步了解抗哮喘药物对上皮炎症、防御以及修复的影响。
激素是目前治疗哮喘最有效的抗炎药物，对吸入激素来说，上皮细胞是其重要的靶细胞，激素通过活化的受体与核因子κB(NF-κB)的κP65亚单位直接作用，抑制上皮细胞内NF-kB活化，NF-kB是重要的转录因子，它能促进许多细胞因子及趋化因子包括IL-8、RANTES、MIP-1α，IL-6，GM-CSF和ICAM-1等靶基因的转录，增加它们的蛋白合成，进而抑制上皮细胞分泌上述炎症介质，阻止炎性细胞进入气道，发挥抗炎效应[11]。
研究发现激素对支气管上皮的修复有促进作用，这也许是哮喘时应用激素治疗的一个益处。
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参考文献
1 Thompson AB, Robbins RA ,Romberger DJ,et al.Eur Respir J,1995;8(1):127～149
2 Polito AJ ,Proud D.J H Allergy Clin Immunol,1998;102(2):714～718
3 Bames PJ Asthma 3rd eds ,New York USA,Academic Press ,1998;190～193
4 Davies RJ,wang JH. Abdelaziz MM,et al.Chest,1997;111(2):6s～8s
5 Come JM,Holgate ST ,Thorax ,1997,52(4):380～389
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6 Antonio M,Vignola E,Alison M,et al.Am Rev Respir Dis,1993;148(3):689～694
7 Erjefalt JS,Erjefalt I,Sundler F,et al.Cell Tissue Res, 1995;281(2):305～316
8 Persson CGA Am J Respir Crit Care Med,1996;153(6):S9～S10
9 Erjefalt JS, Sundler F,Persson CGA,Am J Respir Crit Care Med ,1996;153(5):1666～1674
10 Rennard S I,J Allergy Clin Immunol ,1996:98(6 Pt 2):S278～S286
11 Bames PJ. Am J Respir Crit Care med,1996;154(2):S21～S27, http://www.100md.com