DHEA的安全性与功能(综述)
严卫星 贾群山
关键词：去氢表雄酮(DHEA) 安全性 功能 去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)是一种C19类固醇激素，由肾上腺与性腺(睾丸、卵巢)分泌。DHEA在体内大部分以硫酸盐的形式存在。1944年从尿中分离到了DHEA，[1]1954年发现DHEAS是人体内血浆中含量最多的皮质类固醇激素，[1]，但除了作为性激素前体之外，[2]人们对DHEA的其它功能还知之甚少。最近发现，人体衰老后体内DHEA及DHEAS水平显著下降，[3]同时伴随心血管疾病、肿瘤发病率的上升，免疫功能的下降。[4]因此，在人体衰老后补充生理剂量的DHEA，使DHEA维持在青年期水平，能否达到延缓衰老进程、降低一些相关疾病发病率的目的，值得研究。目前，在美国及法国DHEA已开始用于临床治疗，[5]而且在美国DHEA作为膳食补充剂已进入食品市场。为对DHEA有一个详尽的认识，本文对其代谢、安全和功能进行了综述。
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1 DHEA的合成与代谢
DHEA主要以二氢胆固醇为前体，由细胞色素P450为主酶参与合成；DHEAS则由DHEA经硫代激酶合成，[5]除肾上腺外，肝及肠壁细胞均存在硫代激酶，[6]可以合成DHEAS；此外还有一小部分DHEAS可由雄烯二酮的硫化物作为前体直接生成。[6]
在体内DHEA绝大部分以硫化物的形式存在，其硫酸基团可与血浆蛋白结合，使之免受肝细胞的降解作用。因此，DHEAS在体内存在时间较DHEA长，代谢清除率较慢。[6]在肝脏DHEAS可裂解去除硫酸根，生成DHEA，后者可再与硫酸根结合或经间接代谢途径生成各种性激素，DHEAS也可经直接代谢途径即不经去除硫酸基团便在身体各组织中生成多种性激素，达到调节机体生理功能的作用。[6]。
2 DHEA与DHEAS在体内随年龄及性别的变化
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Norman等[3]通过跨地区的大样本人群流行病学调查发现，血浆DHEAS水平在新生儿时很高，但很快下降，到7岁之前一直维持低水平；当具有肾上腺功能时，体内DHEAS水平开始上升。男子一般在20～24岁之间，女子一般在15～19岁之间达到顶峰，然后开始下降。到70岁时体内DHEAS水平男、女分别只有高峰时的1/7和1/5。此外男子在29岁之后，女子在19～59岁之间，平均每10年血浆DHEAS水平均有显著下降。
通过对20～69岁人群的血浆DHEAS水平的测定表明，男子血浆DHEAS水平显著高于女性。但未发现人体内DHEAS存在天、月、季、年之内的周期性变化。[3]根据调查结果，Norman给出了不同年龄组、不同性别血浆DHEAS正常水平(表1)。
表1 DHEAS的正常水平
性别
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年龄
正常范围 ng/mL
男
15～39
1500～5500
40～49
1000～4000
50～59
600～3000
>60
300～2000
女
15～29
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1000～5000
30～39
600～3500
40～49
400～2500
>50
200～1500
与DHEAS不同的是，DHEA在一天之内存在周期性变化，清晨8时血浆浓度最高；[7]另外还发现，女性月经对体内DHEA水平无影响；但绝经后妇女(46～95岁)体内DHEA水平几乎接近于零。[7]
总之，DHEA及DHEAS均主要由肾上腺皮质分泌，其中DHEA的分泌要高于DHEAS，性腺只分泌DHEA。一天之内DHEA可较高峰时下降40%，这可能是由于肾上腺皮质功能清晨较高所致。[8]
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3 DHEA的安全性
目前关于DHEA安全性主要集中在两方面：(1)DHEA在体内转化成性激素进而对生物体内分泌及代谢产生的影响。(2)潜在致癌性。
目前资料表明，生理剂量的DHEA在哺乳动物体内是安全的。最近David. L[19]在每公斤饲料中分别掺入DHEA 800、400 mg，让雌性SD大鼠自由进食25周后发现，DHEA可显著抑制N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱发的乳腺癌，且未表现出任何副作用；而且每公斤饲料中DHEA含量达到4 000 mg时，也未见其对大鼠体重、进食量及一般状况产生不良影响。HaffaAL[32]给予恒河猴(6只)DHEA(每日60～75 mg/kg)，空白对照(6只)给予安慰剂，8周后未见其对动物体重、活动度、日平均进食量、血浆T4、胰岛素水平、雄激素水平和皮质醇水平有影响。也有人提出当饲料中DHEA的含量超过4 000 mg/kg时，可能对实验动物产生毒作用。但是生理剂量的DHEA(每公斤饲料DHEA含量小于400 mg)就可在生物体内表现出生理功能。
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人体试食试验表明，生理剂量的DHEA也未见明显的毒副作用。ARLENE.J[4]等给30名40～70岁的受试者口服DHEA(每日50 mg)连续6个月，发现2周后血浆DHEA和DHEAS水平恢复到正常水平；女性体内雄激素水平(雄烯二酮、睾酮、去氢睾酮)增加2倍；而男性体内仅雄烯二酮有少量增加；性激素结合球蛋白与雌二醇水平均无改变；女性高密度脂蛋白下降，其它脂类均无改变。血浆胰岛素生长因子(IGF-1)水平上升，胰岛素生长因子结合球蛋白(IGTBP-1)水平下降，IGF-1的生物利用率上升，这一变化可能与DHEA改善受试者体力和心理状况有关。另外发现DHEA对受试者性欲没有作用。在整个研究中，受试者身体一般状况、肝功、甲状腺功能、血尿常规均未见异常。在治疗期间，试验组和安慰剂级各有一位女性主诉面毛加重，但二者症状均在治疗3个月时消失。还有试验表明，给予高龄受试者[6]DHEA(每日50 mg)连续3个月，也未见DHEA有改善性欲的作用，但受试者明显感到健康状况得到改善且无任何副作用。
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此外还有文献报道，大剂量DHEA对受试者也未产生任何不良影响。如：在观察HIV患者对DHEA的耐受性及DHEA的药效动力学研究中发现，HIV患者口服DHEA(每日750～2 250 mg)16周后，表现出良好耐受性，且未见任何副作用。[11]Nestler[9]等也观察到，健康男性口服DHEA(每日1 600 mg)4周后，血浆胆固醇 、低密度脂蛋白水平降低，体内脂肪降低31%，体重未见变化。
但也有文献报道，大剂量口服DHEA可引起人体显著的内分泌及代谢改变。例如：Mortola与Yen[10]给予绝经妇女每天DHEA(1 600 mg)连续4周，发现DHEA在体内可转变为性激素，伴有性激素结合球蛋白(SHBG)、T4结合球蛋白、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇下降并出现胰岛素抗性，但这些现象在给予生理剂量的DHEA(每日50 mg)，连续6个月时，并未出现。
尽管生理剂量的DHEA在大鼠及人体内未见任何不良反应，但令人不安的是，有资料表明大剂量DHEA可引起实验动物肝细胞过氧化酶体增生，如：Monica,Bellei[12]等将DHEA掺入饲料(质量分数0.2%，相当于每天摄入200 mg/kg BW左右)，SD大鼠自由进食，在7、100 d后发现实验动物肝重增加，体重下降，肝/体重比值与对照比较有显著差异。而且短期给予DHEA后肝糖原含量显著下降，肝细胞肥大，肝细胞内过氧化酶体增生，线粒体数量上升，密度增大，呼吸功能增加；在酶学方面，线粒体蛋白含量上升20%，谷氨酸脱氢酶活性未见变化，过氧化氢酶活性在肝匀浆线粒体部分显著上升，脂肪酰辅酶A氧化酶较对照上升4～5倍，细胞色素氧化酶活性未见变化，这一切均提示线粒体呼吸功能增加。而长期给予DHEA后发现，肝细胞结构恢复正常，呼吸功能也得到恢复与对照组无异，过氧化氢酶活性亦无变化，但脂肪酰辅酶A氧化酶活性仍然很高，线粒体出现退行性变化。Frenkel[14]等给予小鼠含0.45% DHEA的饲料6个月，也得到同样结果。
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此外，Mohan[13]等给予遗传性肥胖小鼠、Zucker大鼠DHEA质量分数为0.6%的饲料，35 d后发现线粒体呼吸功能减弱，进一步研究发现，这可能是由于线粒体膜脂内脂肪酰辅酶浓度过大，或呼吸功能过旺产生过量的自由基造成线粒体膜的氧化损伤所致。
可见，DHEA在肝脏引起的主要生化变化是肝细胞过氧化酶体增生，这与过氧化酶体增生剂引起的变化一致。为了进一步证实这一点，M Sambasiva Rac[15]给予雄性F-344大鼠DHEA(质量分数0.45%)2 周后，取肝组织与过氧化酶体增生剂引起的肝脏变化作了比较，发现实验动物肝重增加200%，过氧化酶体密度增加5倍；SDS凝胶电泳表明：肝匀浆后核部分的一条分子量为80 000的多肽含量显著上升；Northen blot分析表明：编码过氧化物酶的mRNA含量在24 h之后显著上升。这些均与过氧化酶体增生剂引起的变化一致。由于过氧化酶体增生剂往往具有致癌活性，因此人们怀疑DHEA可能具有致癌活性。
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为了进一步证实这一点，有人[16]分别给予F-344雄性大鼠含DHEA(质量分数0.5%～1%)、过氧化酶体增生剂Wy 14.643(质量分数0.1%)、邻苯二甲酸盐(DEHP，质量分数2%)的饲料78周，结果发现DHEA组在52周时肿瘤发生率为20%，在78周时DHEA组肿瘤发生率为100%，且呈剂量—反应关系，致瘤作用的强弱顺序为Wy 14.643[17]等给予F-344大鼠DHEA(质量分数0.45%)84周，其中14/16诱发肿瘤，且瘤体组织缺乏γ-谷胺酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptidase)和谷胱甘肽S-转移酶(glutathione S-transferase)，这与过氧化酶体增生剂致瘤特点一致。但3H标记的胸腺嘧啶的掺入实验，提示DHEA的致瘤作用可能与促进细胞增生的作用无关。
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考虑到人和其它灵长类动物对过氧化酶体的反应性不敏感，DHEA在人体是否会表现出致癌作用值得探讨。由于RAINBOW TROUT(一种鱼)同样对过氧化酶体增生剂不敏感，Gayle A、Orner[18]等利用它观察了DHEA的促癌和致癌作用。结果发现RAINBOW TROUT在水中DHEA浓度为222 mg/kg的条件下生活30 周后，黄曲霉毒素(AFB1)的致癌作用显著增强，试验组肿瘤发生率，平均每条鱼肿瘤数及肿瘤的大小显著高于对照组。水中DHEA浓度为888 mg/kg时，RAINBOW TROUT肿瘤发生率为97%(68/70)而对照组肿瘤发生率为13%(11/84)，在222、444、888 mg/kg浓度下平均每条鱼肿瘤发生数较空白对照组显著上升。DHEA不仅仅对AFB1的致癌作用有促进作用，RAINBOW TROUT在DHEA浓度为888 mg/kg的水中生活30至42周后，有68%出现肿瘤，对照组肿瘤发生率为0，而且存在剂量—反应关系。同时发现在瘤细胞内存在Ki-ras突变，提示DHEA很可能是一种遗传毒性致癌物。但在RAINBOW TROUT体内未见DHEA有促进过氧化酶体增生的作用，说明DHEA的致癌作用可能与其促进过氧化酶体增生作用无关。
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4 DHEA的功能
4.1 DHEA与肿瘤之间的关系 DHEA已表现出对自然发生及化学物质引起的癌变有预防作用，[21]如：给予C3H(AVY/A)雌性肥胖小鼠DHEA 450 mg/kg 3周(p.o)，自然发生的乳腺肿瘤15个月累计发病率由对照组的70%下降到20%；在饲料中掺入0.6%的DHEA可以减低二甲基苯蒽(DMBA)及尿烷引起的肺癌、二甲基肼(1，2-dimethyhydrazine)引起的结肠及直肠癌、DMBA引起的皮肤癌。此外，肝脏部分切除后，1%DHEA可降低经口给予二羟基二丙基硝基胺(dihydroxy-di-n-propylntrosamine)，或乙酰胺基芴(acetylaminofluorene)引起的癌前病变；在皮肤致癌试验中，DHEA可显著降低皮肤乳头状瘤的发生率。
Thomas A Ratko[21]等在观察N-甲基-N-亚硝基脲(MNU 50 mg/kg iv)的致癌作用中发现，在促癌和癌变阶段给予DHEA(质量分数0.2%)，平均每鼠肿瘤数较空白对照组下降77%；在癌变的启动阶段，促进及发展阶段分别给予DHEA 质量分数0.2%、0.1%(掺入饲料自由进食)，实验动物肿瘤发生率分别下降52%、32%，同时肿瘤相关死亡率也显著下降。由前文可知，DHEA在表现出抑制肿瘤作用的剂量下，对一些实验动物也具有促癌作用。但David[19]等最近发现生理剂量的DHEA(饲料中DHEA含量为400 mg/kg时，相当于每日摄入40 mg/kg BW)就可显著拮抗MUN诱导的大鼠乳腺癌，且效果较双侧卵巢切除好。
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目前有资料表明，DHEA抑制肿瘤的机制可能是非竞争性抑制葡萄糖6-磷酸酶，减少体内NADPH的生成，降低致癌物的致癌活性，减少体内活性氧的产生；同时也降低了体内磷酸戊糖的水平，抑制了细胞DNA的合成，[22，23]因而在体内显示了抑瘤活性。但DHEA对某些化学致癌剂并未表现出保护作用，如：氧化偶氮苯造成的结肠癌。[21]
4.2 DHEA与免疫系统的关系 有资料表明DHEA对体液免疫、细胞免疫及细胞因子水平均有一定影响。在体外实验中，[25]DHEA可刺激纯化T细胞，抗原特异性T细胞分泌IL-2，拮抗糖皮质激素(GCS)对T细胞生长因子(TCGF)的抑制作用；Tomoko Suzuiki[26]以植物凝集素(PHA)，同种抗原(OKT3)刺激T细胞后，在含DHEA 8-11M的培养基中培养48 h，发现IL-2水平显著上升，T细胞毒性随之增加，而DHEA对IL-4水平、CD8+亚群没有影响；同时还发现DHEA可诱导IL-2的mRNA，提示DGEA可在转录水平上，增加IL-2的表达。
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体内试验表明，健康小鼠皮下注射200 μg DHEA或200 μg DHEAS 3～7 d后，便可刺激外周淋巴结分泌IL-2，但DGEAS对肠系膜下淋巴结的作用不明显。Barbara A Araneo[27]等发现经口给予衰老小鼠DHEA及DHEAS后，T细胞分泌的细胞因子恢复到青年小鼠水平，如经表皮给予DHEA，收集相应部位的淋巴细胞，发现T细胞分泌的细胞因子具有同样的变化。还有实验表明，如果DHEA、DHEAS与重组乙肝表面抗原一同免疫，可显著提高小鼠体内的抗体滴度；增强小鼠体内抗原抗体反应，增高衰老小鼠抗HBSAg的特异性抗体水平。
此外，DHEA对人体的免疫功能也有一定影响。John Degelan MD[28]等给予78名老年、青年志愿者皮下注射7.5 mg DHEA，同时接种流感疫苗，分别在第0、2、4周测定抗体滴度，发现DHEA可增加抗1993-1994年H3N2抗原的抗体水平，但仅限于接种前抗体水平及体内DHEAS水平均较低的受试者。尽管机制不确定，但表明DHEA对衰老人群的体液免疫有一定的影响。
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4.3 DHEA与肥胖和糖尿病 DHEA可抑制体重增加而对进食量几乎无影响。1977年Yen[20]发现，DHEA可抑制肥胖小鼠体重增长；Gary B Gordo N等发现，DHEA对体重和进食量的影响似乎取决于实验动物的年龄、品系、给予受试物的时间、途径以及食品的组分。Coleman[29]等在1984年发现，DHEA具有保护胰岛细胞的作用。体外实验表明[24]DHEA 10～100 nmol/L可显著抑制高血糖对视网膜细胞的损伤，并恢复其增生。
DHEA对肥胖及糖尿病的影响，可能也与其抑制G6PD，影响磷酸戊糖途径或增加线粒体对长链乙酰辅酶A水解酶活性进而导致能量无效空耗有关。
4.4 DHEA与自身免疫疾病和衰老的关系 有实验表明[20]DHEA可延缓某些啮齿类动物衰老后的病理改变，缓解SD大鼠和C57BL/6小鼠衰老后的免疫球蛋白尿，抑制杂交一代小鼠衰老后脾脏增大。缓解红斑狼疮模型NZB小鼠库姆斯实验阳性的溶血性贫血，减弱抗双链DNA的抗体水平及降低肾小球免疫球蛋白的沉积，并延长小鼠生存时间。
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4.5 其它 此外，DHEA还具有显著缓解因内毒素休克导致的死亡，拮抗氧化损伤。增加骨密度，降低血浆低密度胆固醇的作用。[6，29～31]
综上所述，DHEA及DHEAS是由肾上腺皮质所分泌，在血浆中大量存在，体内水平随年龄的增加而降低。在啮齿类动物身上，给予生理剂量的DHEA后表现出了多种生理功能：如预防自然及化学致癌物引起的肿瘤，增加免疫系统功能等。关于DHEA的作用机制有待进一步研究，目前已有人利用3T3前脂细胞系发现DHEA的许多生理功能可能与其抑制体内G6DP的活性有关。
从目前资料来看，无论在动物还是在人体，生理剂量的DHEA均未见明显的毒副作用，但大剂量长期使用DHEA还存在一些安全问题，主要是DHEA在实验动物体内表现出的致癌性，以及DHEA在体内转化为性激素引起内分泌代谢的变化：[33]如使雌性大鼠卵巢增大、C57BL/6小鼠血浆睾酮增加。因此对其安全性需要进一步评估。
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目前已有学者[33]试图通过改变DHEA的分子结构达到既维持其生理功能又降低其副作用的目的，在这方面也值得进一步研究。
作者单位：严卫星(卫生部食品卫生监督检验所，北京 100021)
贾群山(卫生部食品卫生监督检验所，北京 100021)
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在体内DHEA绝大部分以硫化物的形式存在，其硫酸基团可与血浆蛋白结合，使之免受肝细胞的降解作用。因此，DHEAS在体内存在时间较DHEA长，代谢清除率较慢。[6]在肝脏DHEAS可裂解去除硫酸根，生成DHEA，后者可再与硫酸根结合或经间接代谢途径生成各种性激素，DHEAS也可经直接代谢途径即不经去除硫酸基团便在身体各组织中生成多种性激素，达到调节机体生理功能的作用。[6]。
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Norman等[3]通过跨地区的大样本人群流行病学调查发现，血浆DHEAS水平在新生儿时很高，但很快下降，到7岁之前一直维持低水平；当具有肾上腺功能时，体内DHEAS水平开始上升。男子一般在20～24岁之间，女子一般在15～19岁之间达到顶峰，然后开始下降。到70岁时体内DHEAS水平男、女分别只有高峰时的1/7和1/5。此外男子在29岁之后，女子在19～59岁之间，平均每10年血浆DHEAS水平均有显著下降。
通过对20～69岁人群的血浆DHEAS水平的测定表明，男子血浆DHEAS水平显著高于女性。但未发现人体内DHEAS存在天、月、季、年之内的周期性变化。[3]根据调查结果，Norman给出了不同年龄组、不同性别血浆DHEAS正常水平(表1)。
表1 DHEAS的正常水平
性别
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年龄
正常范围 ng/mL
男
15～39
1500～5500
40～49
1000～4000
50～59
600～3000
>60
300～2000
女
15～29
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1000～5000
30～39
600～3500
40～49
400～2500
>50
200～1500
与DHEAS不同的是，DHEA在一天之内存在周期性变化，清晨8时血浆浓度最高；[7]另外还发现，女性月经对体内DHEA水平无影响；但绝经后妇女(46～95岁)体内DHEA水平几乎接近于零。[7]
总之，DHEA及DHEAS均主要由肾上腺皮质分泌，其中DHEA的分泌要高于DHEAS，性腺只分泌DHEA。一天之内DHEA可较高峰时下降40%，这可能是由于肾上腺皮质功能清晨较高所致。[8]
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3 DHEA的安全性
目前关于DHEA安全性主要集中在两方面：(1)DHEA在体内转化成性激素进而对生物体内分泌及代谢产生的影响。(2)潜在致癌性。
目前资料表明，生理剂量的DHEA在哺乳动物体内是安全的。最近David. L[19]在每公斤饲料中分别掺入DHEA 800、400 mg，让雌性SD大鼠自由进食25周后发现，DHEA可显著抑制N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱发的乳腺癌，且未表现出任何副作用；而且每公斤饲料中DHEA含量达到4 000 mg时，也未见其对大鼠体重、进食量及一般状况产生不良影响。HaffaAL[32]给予恒河猴(6只)DHEA(每日60～75 mg/kg)，空白对照(6只)给予安慰剂，8周后未见其对动物体重、活动度、日平均进食量、血浆T4、胰岛素水平、雄激素水平和皮质醇水平有影响。也有人提出当饲料中DHEA的含量超过4 000 mg/kg时，可能对实验动物产生毒作用。但是生理剂量的DHEA(每公斤饲料DHEA含量小于400 mg)就可在生物体内表现出生理功能。
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人体试食试验表明，生理剂量的DHEA也未见明显的毒副作用。ARLENE.J[4]等给30名40～70岁的受试者口服DHEA(每日50 mg)连续6个月，发现2周后血浆DHEA和DHEAS水平恢复到正常水平；女性体内雄激素水平(雄烯二酮、睾酮、去氢睾酮)增加2倍；而男性体内仅雄烯二酮有少量增加；性激素结合球蛋白与雌二醇水平均无改变；女性高密度脂蛋白下降，其它脂类均无改变。血浆胰岛素生长因子(IGF-1)水平上升，胰岛素生长因子结合球蛋白(IGTBP-1)水平下降，IGF-1的生物利用率上升，这一变化可能与DHEA改善受试者体力和心理状况有关。另外发现DHEA对受试者性欲没有作用。在整个研究中，受试者身体一般状况、肝功、甲状腺功能、血尿常规均未见异常。在治疗期间，试验组和安慰剂级各有一位女性主诉面毛加重，但二者症状均在治疗3个月时消失。还有试验表明，给予高龄受试者[6]DHEA(每日50 mg)连续3个月，也未见DHEA有改善性欲的作用，但受试者明显感到健康状况得到改善且无任何副作用。
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此外还有文献报道，大剂量DHEA对受试者也未产生任何不良影响。如：在观察HIV患者对DHEA的耐受性及DHEA的药效动力学研究中发现，HIV患者口服DHEA(每日750～2 250 mg)16周后，表现出良好耐受性，且未见任何副作用。[11]Nestler[9]等也观察到，健康男性口服DHEA(每日1 600 mg)4周后，血浆胆固醇 、低密度脂蛋白水平降低，体内脂肪降低31%，体重未见变化。
但也有文献报道，大剂量口服DHEA可引起人体显著的内分泌及代谢改变。例如：Mortola与Yen[10]给予绝经妇女每天DHEA(1 600 mg)连续4周，发现DHEA在体内可转变为性激素，伴有性激素结合球蛋白(SHBG)、T4结合球蛋白、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇下降并出现胰岛素抗性，但这些现象在给予生理剂量的DHEA(每日50 mg)，连续6个月时，并未出现。
尽管生理剂量的DHEA在大鼠及人体内未见任何不良反应，但令人不安的是，有资料表明大剂量DHEA可引起实验动物肝细胞过氧化酶体增生，如：Monica,Bellei[12]等将DHEA掺入饲料(质量分数0.2%，相当于每天摄入200 mg/kg BW左右)，SD大鼠自由进食，在7、100 d后发现实验动物肝重增加，体重下降，肝/体重比值与对照比较有显著差异。而且短期给予DHEA后肝糖原含量显著下降，肝细胞肥大，肝细胞内过氧化酶体增生，线粒体数量上升，密度增大，呼吸功能增加；在酶学方面，线粒体蛋白含量上升20%，谷氨酸脱氢酶活性未见变化，过氧化氢酶活性在肝匀浆线粒体部分显著上升，脂肪酰辅酶A氧化酶较对照上升4～5倍，细胞色素氧化酶活性未见变化，这一切均提示线粒体呼吸功能增加。而长期给予DHEA后发现，肝细胞结构恢复正常，呼吸功能也得到恢复与对照组无异，过氧化氢酶活性亦无变化，但脂肪酰辅酶A氧化酶活性仍然很高，线粒体出现退行性变化。Frenkel[14]等给予小鼠含0.45% DHEA的饲料6个月，也得到同样结果。
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此外，Mohan[13]等给予遗传性肥胖小鼠、Zucker大鼠DHEA质量分数为0.6%的饲料，35 d后发现线粒体呼吸功能减弱，进一步研究发现，这可能是由于线粒体膜脂内脂肪酰辅酶浓度过大，或呼吸功能过旺产生过量的自由基造成线粒体膜的氧化损伤所致。
可见，DHEA在肝脏引起的主要生化变化是肝细胞过氧化酶体增生，这与过氧化酶体增生剂引起的变化一致。为了进一步证实这一点，M Sambasiva Rac[15]给予雄性F-344大鼠DHEA(质量分数0.45%)2 周后，取肝组织与过氧化酶体增生剂引起的肝脏变化作了比较，发现实验动物肝重增加200%，过氧化酶体密度增加5倍；SDS凝胶电泳表明：肝匀浆后核部分的一条分子量为80 000的多肽含量显著上升；Northen blot分析表明：编码过氧化物酶的mRNA含量在24 h之后显著上升。这些均与过氧化酶体增生剂引起的变化一致。由于过氧化酶体增生剂往往具有致癌活性，因此人们怀疑DHEA可能具有致癌活性。
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为了进一步证实这一点，有人[16]分别给予F-344雄性大鼠含DHEA(质量分数0.5%～1%)、过氧化酶体增生剂Wy 14.643(质量分数0.1%)、邻苯二甲酸盐(DEHP，质量分数2%)的饲料78周，结果发现DHEA组在52周时肿瘤发生率为20%，在78周时DHEA组肿瘤发生率为100%，且呈剂量—反应关系，致瘤作用的强弱顺序为Wy 14.643
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考虑到人和其它灵长类动物对过氧化酶体的反应性不敏感，DHEA在人体是否会表现出致癌作用值得探讨。由于RAINBOW TROUT(一种鱼)同样对过氧化酶体增生剂不敏感，Gayle A、Orner[18]等利用它观察了DHEA的促癌和致癌作用。结果发现RAINBOW TROUT在水中DHEA浓度为222 mg/kg的条件下生活30 周后，黄曲霉毒素(AFB1)的致癌作用显著增强，试验组肿瘤发生率，平均每条鱼肿瘤数及肿瘤的大小显著高于对照组。水中DHEA浓度为888 mg/kg时，RAINBOW TROUT肿瘤发生率为97%(68/70)而对照组肿瘤发生率为13%(11/84)，在222、444、888 mg/kg浓度下平均每条鱼肿瘤发生数较空白对照组显著上升。DHEA不仅仅对AFB1的致癌作用有促进作用，RAINBOW TROUT在DHEA浓度为888 mg/kg的水中生活30至42周后，有68%出现肿瘤，对照组肿瘤发生率为0，而且存在剂量—反应关系。同时发现在瘤细胞内存在Ki-ras突变，提示DHEA很可能是一种遗传毒性致癌物。但在RAINBOW TROUT体内未见DHEA有促进过氧化酶体增生的作用，说明DHEA的致癌作用可能与其促进过氧化酶体增生作用无关。
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4 DHEA的功能
4.1 DHEA与肿瘤之间的关系 DHEA已表现出对自然发生及化学物质引起的癌变有预防作用，[21]如：给予C3H(AVY/A)雌性肥胖小鼠DHEA 450 mg/kg 3周(p.o)，自然发生的乳腺肿瘤15个月累计发病率由对照组的70%下降到20%；在饲料中掺入0.6%的DHEA可以减低二甲基苯蒽(DMBA)及尿烷引起的肺癌、二甲基肼(1，2-dimethyhydrazine)引起的结肠及直肠癌、DMBA引起的皮肤癌。此外，肝脏部分切除后，1%DHEA可降低经口给予二羟基二丙基硝基胺(dihydroxy-di-n-propylntrosamine)，或乙酰胺基芴(acetylaminofluorene)引起的癌前病变；在皮肤致癌试验中，DHEA可显著降低皮肤乳头状瘤的发生率。
Thomas A Ratko[21]等在观察N-甲基-N-亚硝基脲(MNU 50 mg/kg iv)的致癌作用中发现，在促癌和癌变阶段给予DHEA(质量分数0.2%)，平均每鼠肿瘤数较空白对照组下降77%；在癌变的启动阶段，促进及发展阶段分别给予DHEA 质量分数0.2%、0.1%(掺入饲料自由进食)，实验动物肿瘤发生率分别下降52%、32%，同时肿瘤相关死亡率也显著下降。由前文可知，DHEA在表现出抑制肿瘤作用的剂量下，对一些实验动物也具有促癌作用。但David[19]等最近发现生理剂量的DHEA(饲料中DHEA含量为400 mg/kg时，相当于每日摄入40 mg/kg BW)就可显著拮抗MUN诱导的大鼠乳腺癌，且效果较双侧卵巢切除好。
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目前有资料表明，DHEA抑制肿瘤的机制可能是非竞争性抑制葡萄糖6-磷酸酶，减少体内NADPH的生成，降低致癌物的致癌活性，减少体内活性氧的产生；同时也降低了体内磷酸戊糖的水平，抑制了细胞DNA的合成，[22，23]因而在体内显示了抑瘤活性。但DHEA对某些化学致癌剂并未表现出保护作用，如：氧化偶氮苯造成的结肠癌。[21]
4.2 DHEA与免疫系统的关系 有资料表明DHEA对体液免疫、细胞免疫及细胞因子水平均有一定影响。在体外实验中，[25]DHEA可刺激纯化T细胞，抗原特异性T细胞分泌IL-2，拮抗糖皮质激素(GCS)对T细胞生长因子(TCGF)的抑制作用；Tomoko Suzuiki[26]以植物凝集素(PHA)，同种抗原(OKT3)刺激T细胞后，在含DHEA 8-11M的培养基中培养48 h，发现IL-2水平显著上升，T细胞毒性随之增加，而DHEA对IL-4水平、CD8+亚群没有影响；同时还发现DHEA可诱导IL-2的mRNA，提示DGEA可在转录水平上，增加IL-2的表达。
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体内试验表明，健康小鼠皮下注射200 μg DHEA或200 μg DHEAS 3～7 d后，便可刺激外周淋巴结分泌IL-2，但DGEAS对肠系膜下淋巴结的作用不明显。Barbara A Araneo[27]等发现经口给予衰老小鼠DHEA及DHEAS后，T细胞分泌的细胞因子恢复到青年小鼠水平，如经表皮给予DHEA，收集相应部位的淋巴细胞，发现T细胞分泌的细胞因子具有同样的变化。还有实验表明，如果DHEA、DHEAS与重组乙肝表面抗原一同免疫，可显著提高小鼠体内的抗体滴度；增强小鼠体内抗原抗体反应，增高衰老小鼠抗HBSAg的特异性抗体水平。
此外，DHEA对人体的免疫功能也有一定影响。John Degelan MD[28]等给予78名老年、青年志愿者皮下注射7.5 mg DHEA，同时接种流感疫苗，分别在第0、2、4周测定抗体滴度，发现DHEA可增加抗1993-1994年H3N2抗原的抗体水平，但仅限于接种前抗体水平及体内DHEAS水平均较低的受试者。尽管机制不确定，但表明DHEA对衰老人群的体液免疫有一定的影响。
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4.3 DHEA与肥胖和糖尿病 DHEA可抑制体重增加而对进食量几乎无影响。1977年Yen[20]发现，DHEA可抑制肥胖小鼠体重增长；Gary B Gordo N等发现，DHEA对体重和进食量的影响似乎取决于实验动物的年龄、品系、给予受试物的时间、途径以及食品的组分。Coleman[29]等在1984年发现，DHEA具有保护胰岛细胞的作用。体外实验表明[24]DHEA 10～100 nmol/L可显著抑制高血糖对视网膜细胞的损伤，并恢复其增生。
DHEA对肥胖及糖尿病的影响，可能也与其抑制G6PD，影响磷酸戊糖途径或增加线粒体对长链乙酰辅酶A水解酶活性进而导致能量无效空耗有关。
4.4 DHEA与自身免疫疾病和衰老的关系 有实验表明[20]DHEA可延缓某些啮齿类动物衰老后的病理改变，缓解SD大鼠和C57BL/6小鼠衰老后的免疫球蛋白尿，抑制杂交一代小鼠衰老后脾脏增大。缓解红斑狼疮模型NZB小鼠库姆斯实验阳性的溶血性贫血，减弱抗双链DNA的抗体水平及降低肾小球免疫球蛋白的沉积，并延长小鼠生存时间。
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4.5 其它 此外，DHEA还具有显著缓解因内毒素休克导致的死亡，拮抗氧化损伤。增加骨密度，降低血浆低密度胆固醇的作用。[6，29～31]
综上所述，DHEA及DHEAS是由肾上腺皮质所分泌，在血浆中大量存在，体内水平随年龄的增加而降低。在啮齿类动物身上，给予生理剂量的DHEA后表现出了多种生理功能：如预防自然及化学致癌物引起的肿瘤，增加免疫系统功能等。关于DHEA的作用机制有待进一步研究，目前已有人利用3T3前脂细胞系发现DHEA的许多生理功能可能与其抑制体内G6DP的活性有关。
从目前资料来看，无论在动物还是在人体，生理剂量的DHEA均未见明显的毒副作用，但大剂量长期使用DHEA还存在一些安全问题，主要是DHEA在实验动物体内表现出的致癌性，以及DHEA在体内转化为性激素引起内分泌代谢的变化：[33]如使雌性大鼠卵巢增大、C57BL/6小鼠血浆睾酮增加。因此对其安全性需要进一步评估。
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目前已有学者[33]试图通过改变DHEA的分子结构达到既维持其生理功能又降低其副作用的目的，在这方面也值得进一步研究。
作者单位：严卫星(卫生部食品卫生监督检验所，北京 100021)
贾群山(卫生部食品卫生监督检验所，北京 100021)
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