偏头痛的听神经学
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国外医学神经病学神经外科学分册 2000年第27卷第1期
同济医科大学附属同济医院神经内科(430030) 何小华 张苏明(综述) 阮旭中(审校)
摘 要 偏头痛患者常伴听神经症状，约有1/4偏头痛患者伴眩晕，有时眩晕可能是偏头痛唯一的表现。恐声症是最常见的耳蜗症状，部分病人发生可逆或持续的听力丧失。在偏瘫型偏头痛和伴有眩晕、共济失调的家族中发现的脑内钙通道基因变异，提示一个可能的听神经学机制。
关键词：偏头痛 听神经 钙通道基因
偏头痛是一种以周期性头痛为特征的疾病，但病人常伴有其它症状，包括：眩晕、听力丧失，有时候这些伴随症状可能是偏头痛唯一的表现。大多数病人将偏头痛等同于头痛，故让他们相信那些非头痛症状可能是偏头痛是很困难的。如果我们明白了偏头痛的病理生理机制，就容易理解偏头痛及听神经症状的关系。
1 偏头痛的听神经症状[1～4]
, 百拇医药
1.1 前庭症状
偏头痛和眩晕的关系可追溯至19世纪，Living曾在他的“偏头痛”一书中提到二者的关系。总的说来，眩晕发生在大约25%的偏头痛患者，其发作频率与视觉先兆相当。典型的发作形式常呈爆发式，往往没有任何加剧因素，症状持续数分钟至几天。眩晕可以发生在头痛期间，但大多数通常发生在头痛间期。另外，偏头痛患者常有运动敏感病史(例如晕动症)，部分患者对自身运动或周围环境运动非常敏感，甚至不敢乘车等。
1.2 耳蜗症状
偏头痛的耳蜗症状一般较前庭症状少见，恐声症可能是偏头痛患者最常见的耳蜗症状，大约2/3的偏头痛患者均有。一些研究显示偏头痛患者表现出与梅尼埃病一样的波动性低频听力水平的下降，这些变化常见于年青女性的月经期间。偏头痛已被证实是听力丧失的一个原因，在这些病人中常有急剧的听力丧失，可能会逐渐好转，但通常遗留有严重的单侧听力丧失。一些听力突然丧失的病人常在此之前有该耳波动性听力减退并逐渐发展为持续耳鸣的病史。
, 百拇医药
2 偏头痛与梅尼埃病[5～7]
基底(动脉)型偏头痛是偏头痛的一个亚型，其典型临床特征为反复发作的枕区头痛和位于颅后窝的多发神经症状。既然眩晕是基底(动脉)型偏头痛的一个最常见症状，且耳鸣和波动性听力减退也常发生，故基底(动脉)型偏头痛和梅尼埃病的鉴别诊断在某些病人中是很困难的。对偏头痛与梅尼埃病二者关系的评价最早由Prosper Meniere于1861年提出。尽管后来很多作者也推测偏头痛与梅尼埃病是如何相关的，但目前仍没有一个可普遍接受的机制来解释两者的这种关系。一个可能的解释是：首先由于偏头痛血管痉挛导致内淋巴管或囊的缺氧损害，影响液体循环，导致内耳膜迷路积水的形成，继之出现一系列梅尼埃病的症状。的确，虽然偏头痛和梅尼埃病均有各自的诊断标准，但仍有一些标准是重叠的。例如梅尼埃病的关键诊断是波动性低频听力减退，其被许多临床医生认为是梅尼埃病所特有的，如上所述，波动性低频听力减退也可发生在偏头痛患者中。尽管头痛是偏头痛的最常见症状，然而，视觉先兆或眩晕也常发生于没有头痛的患者(此称为偏头痛的等位症状)。因此，即使采用严格的诊断标准，也不可能将以上二者完全分开。
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3 偏头痛等位症
3.1 儿童良性阵发性眩晕
Basser描述了一个在4岁以下儿童发生的发作性疾病。一个完全正常的儿童可突然出现恐惧、哭闹、依附父母、醉样步态、面色苍白、构音障碍及经常呕吐等症状，头部运动时上述症状加重，有时还可观察到眼震和斜颈等。典型发作常持续几分钟，然后很快恢复正常。通常一个月可发作数次，2～3年以后，发作减少并逐渐消失，大多数儿童在7～8岁以后没有进一步的发作。尽管多数学者推测血管紊乱影响后支循环，导致儿童良性阵发性眩晕，但其真正原因尚不是很清楚。儿童良性阵发性眩晕患者的随访研究显示大多数最终发展成偏头痛。
3.2 成人良性反复发作眩晕
Slater和Moretti等描述该病患者在7～55岁之间开始出现反复眩晕、恶心、呕吐和出汗等症状，通常没有耳蜗症状，特别是没有听力丧失、耳鸣及耳胀感。常在清晨时发作，月经期间加重，症状持续数分钟至3～4天。在发作末期，眩晕成为最主要症状。许多病人常有偏头痛史或明显偏头痛家族史，因而，眩晕发作有典型普遍型偏头痛特征，包括其可被酒精、缺少睡眠、精神压力加重而且女性患者占优势等等。
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4 偏头痛听神经症状的遗传[8～12]
4.1 家族偏瘫型偏头痛(FHM)
其为一种常染色体显性遗传疾病。临床特征为：头痛伴或不伴偏瘫，症状有时可持续几天，男女比例几乎相当。在一些FHM家族，有些成员可有发作间期的眼震、共济失调和特发性震颤。Haan等提出的FHM是否为基底(动脉)型偏头痛的一种遗传形式。他们研究6个FHM家族中83个病人的先兆，发现其中55个患者符合基底(动脉)型偏头痛的诊断标准。与该结论一致，家族偏瘫型偏头痛(FHM)的患者的血管造影结果也显示基底动脉的血管痉挛。
4.2 家族性共济失调伴发作间期眼震(EA-2)
这也是一个显性遗传的神经疾病，临床特征为发作性共济失调、眩晕和发作间期眼震。EA-2和FHM患者的临床特征可有重叠，二者均可产生基底(动脉)型偏头痛的典型症状，均有发作间期眼震和进行性小脑共济失调。
, 百拇医药
4.3 发作性眩晕和特发性震颤的家族性偏头痛
最近报道一个常染色体显性遗性的大家族，其表现为偏头痛、发作性眩晕和特发性震颤。所有患病的成员均在25岁以前发病。其中15例符合偏头痛诊断标准，6例有典型的视觉先兆，8例有反复发作的眩晕，9例有特发性震颤。受累成员的眩晕发作持续数秒至几个小时，几乎总是独立于视觉先兆和头痛以外发生。特发性震颤常开始于青春期和成年早期。在这个家系中，一些有先兆偏头痛患者可生育无先兆偏头痛的后代，而一些无先兆偏头痛患者也可生育有先兆偏头痛的后代。当眩晕发作停止的后阶段，病人出现的振动幻视和平衡障碍可能缘于双侧前庭功能的丧失。变异的钙通道亚单位在前庭中的选择性高表达可以解释患者为什么仅有进行性双侧前庭功能减退症状，而没有耳蜗症状。
5 偏头痛听神经症状的病理生理[13]
5.1 血管痉挛
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长期以来，血管运动异常被认为是偏头痛的病理生理，典型偏头痛伴有颅外血管的扩张，颅内血管的痉挛。内听动脉迷路支或前庭支的血管痉挛可以解释与偏头痛有关的前庭和耳蜗症状。另外，血管痉挛更可能是视网膜动脉型偏头痛的一个主要原因，这些病人有短暂的单盲发作，在发作时可见到视网膜动脉血管痉挛，而且这些病人对抗血管痉挛药物有效。尽管血管痉挛与典型偏头痛视觉先兆直接相关，但有确切的证据提示视觉先兆产生于一个缓慢扩展至大脑皮质的代谢缺陷(即扩散性抑制)，而相关的血管痉挛是第二位的。
5.2 离子通道紊乱
偏头痛的许多症状与已知的遗传的离子通道疾病的临床特征是一致的。随着在FHM和EA-2中一个异常的电压门控钙通道基因的发现，其他钙通道基因的变异也被认为与偏头痛有关。这类异常的通道在其传导和门控机制上是显著多变的，大多数神经元表达出几种不同(功能和药理特性)亚型。
当钙离子进入神经元，则钾外流。一个有缺陷的钙通道能诱发细胞外钾离子积累，导致扩散性抑制。既然内耳的离子通道对保护高钾和神经元兴奋性是很必要的，则有缺陷的离子通道能导致可逆的毛细胞去极化和耳蜗、前庭症状，而偏头痛的头痛可能是第二症状，是胞外钾离子浓度局部增加的最终结果。许多已知的偏头痛的“扳机点”，包括工作压力、月经周期均可通过激素影响有缺陷的钙离子通道。虽然多数钙通道亚型基因已被克隆和测序，且他们在人体基因组上的位置已清楚，但直接假说尚待进一步明确。
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6 偏头痛听神经症状的治疗[14～16]
与偏头痛的头痛一样，偏头痛的眩晕治疗可分为急性期的症状处理和预防性治疗，很多抗晕、抗吐药对控制症状是很有效的。异丙嗪由于其兼有抗晕、抗吐的作用，故其效果特别明显，因其兼有镇静作用，尤其适用于失眠的患者。甲氧氯普胺能促进正常胃动力，提高口服药物的吸收，对控制与头痛和眩晕有关的恶心、呕吐很有帮助。尽管麦角胺或sumatriptan等药对偏头痛的头痛治疗特别有效，但其似乎对治疗偏头痛有关的眩晕没有什么好处。
当眩晕经常发作或眩晕非常严重(急性期处理不足以使其症状改善)时，预防性治疗是必要的。用于治疗头痛的预防性治疗也同样适用于预防偏头痛的眩晕发作，这些预防措施可能对控制偏头痛有关的听力丧失是唯一的有效措施。β-阻滞剂、钙通道拮抗剂和三环类等三种主要药物已被用于预防治疗。β-阻滞剂和钙通道拮抗剂可能通过阻止内听动脉的血管痉挛发挥作用，然而，随着近来在FHM和FA-2病人中异常钙通道的发现，推测这些药物可能是通过稳定有缺陷的细胞基础代谢而起作用。乙酰唑胺对控制偏头痛的眩晕和晕动痛非常有效，已广泛应用于偏头痛眩晕的预防治疗，其对EA-2患者的特殊作用在于改变小脑的PH值，帮助稳定有缺陷的钙通道。其他缘于脑和内耳离子通道缺陷的偏头痛症状均可能对乙酰唑胺有效。
, 百拇医药
参考文献
1 Cutrer FM,et al.Headache,1992;32:300
2 Kayan A,et al.Brain,1984;107:1123
3 Parker W.Am J Otol,1991;12:25
4 Olsson JE.Laryngoscope,1991;101(Suppl 52):1
5 Sturzenegger MH,et al.Headache,1985;25:408
6 Rassekh CH,et al.Laryngoscope,1992;102:135
, 百拇医药
7 Parker W. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1995;121:377
8 Battistini S. Neurology,1999;53(1):38
9 Jen J.Curr Opin Neurobiol,1999;9(3):294
10 Tournier-Lasserve E.Neurology,1999;53(1):3
11 Carrera P.Neurology,1999;53(1):26
12 Evers S.Cephalalgia,1999;19(5):533
13 Woods RP,et al.N Engl J Med,1994;331:1689
14 Viirre ES,et al.Headache,1996;36:24
15 Bartleson JD.Mayo Clin Proc,1999;74(7):702
16 Puca F.Recenti Prog Med,1999;90(6):315, 百拇医药
摘 要 偏头痛患者常伴听神经症状，约有1/4偏头痛患者伴眩晕，有时眩晕可能是偏头痛唯一的表现。恐声症是最常见的耳蜗症状，部分病人发生可逆或持续的听力丧失。在偏瘫型偏头痛和伴有眩晕、共济失调的家族中发现的脑内钙通道基因变异，提示一个可能的听神经学机制。
关键词：偏头痛 听神经 钙通道基因
偏头痛是一种以周期性头痛为特征的疾病，但病人常伴有其它症状，包括：眩晕、听力丧失，有时候这些伴随症状可能是偏头痛唯一的表现。大多数病人将偏头痛等同于头痛，故让他们相信那些非头痛症状可能是偏头痛是很困难的。如果我们明白了偏头痛的病理生理机制，就容易理解偏头痛及听神经症状的关系。
1 偏头痛的听神经症状[1～4]
, 百拇医药
1.1 前庭症状
偏头痛和眩晕的关系可追溯至19世纪，Living曾在他的“偏头痛”一书中提到二者的关系。总的说来，眩晕发生在大约25%的偏头痛患者，其发作频率与视觉先兆相当。典型的发作形式常呈爆发式，往往没有任何加剧因素，症状持续数分钟至几天。眩晕可以发生在头痛期间，但大多数通常发生在头痛间期。另外，偏头痛患者常有运动敏感病史(例如晕动症)，部分患者对自身运动或周围环境运动非常敏感，甚至不敢乘车等。
1.2 耳蜗症状
偏头痛的耳蜗症状一般较前庭症状少见，恐声症可能是偏头痛患者最常见的耳蜗症状，大约2/3的偏头痛患者均有。一些研究显示偏头痛患者表现出与梅尼埃病一样的波动性低频听力水平的下降，这些变化常见于年青女性的月经期间。偏头痛已被证实是听力丧失的一个原因，在这些病人中常有急剧的听力丧失，可能会逐渐好转，但通常遗留有严重的单侧听力丧失。一些听力突然丧失的病人常在此之前有该耳波动性听力减退并逐渐发展为持续耳鸣的病史。
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2 偏头痛与梅尼埃病[5～7]
基底(动脉)型偏头痛是偏头痛的一个亚型，其典型临床特征为反复发作的枕区头痛和位于颅后窝的多发神经症状。既然眩晕是基底(动脉)型偏头痛的一个最常见症状，且耳鸣和波动性听力减退也常发生，故基底(动脉)型偏头痛和梅尼埃病的鉴别诊断在某些病人中是很困难的。对偏头痛与梅尼埃病二者关系的评价最早由Prosper Meniere于1861年提出。尽管后来很多作者也推测偏头痛与梅尼埃病是如何相关的，但目前仍没有一个可普遍接受的机制来解释两者的这种关系。一个可能的解释是：首先由于偏头痛血管痉挛导致内淋巴管或囊的缺氧损害，影响液体循环，导致内耳膜迷路积水的形成，继之出现一系列梅尼埃病的症状。的确，虽然偏头痛和梅尼埃病均有各自的诊断标准，但仍有一些标准是重叠的。例如梅尼埃病的关键诊断是波动性低频听力减退，其被许多临床医生认为是梅尼埃病所特有的，如上所述，波动性低频听力减退也可发生在偏头痛患者中。尽管头痛是偏头痛的最常见症状，然而，视觉先兆或眩晕也常发生于没有头痛的患者(此称为偏头痛的等位症状)。因此，即使采用严格的诊断标准，也不可能将以上二者完全分开。
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3 偏头痛等位症
3.1 儿童良性阵发性眩晕
Basser描述了一个在4岁以下儿童发生的发作性疾病。一个完全正常的儿童可突然出现恐惧、哭闹、依附父母、醉样步态、面色苍白、构音障碍及经常呕吐等症状，头部运动时上述症状加重，有时还可观察到眼震和斜颈等。典型发作常持续几分钟，然后很快恢复正常。通常一个月可发作数次，2～3年以后，发作减少并逐渐消失，大多数儿童在7～8岁以后没有进一步的发作。尽管多数学者推测血管紊乱影响后支循环，导致儿童良性阵发性眩晕，但其真正原因尚不是很清楚。儿童良性阵发性眩晕患者的随访研究显示大多数最终发展成偏头痛。
3.2 成人良性反复发作眩晕
Slater和Moretti等描述该病患者在7～55岁之间开始出现反复眩晕、恶心、呕吐和出汗等症状，通常没有耳蜗症状，特别是没有听力丧失、耳鸣及耳胀感。常在清晨时发作，月经期间加重，症状持续数分钟至3～4天。在发作末期，眩晕成为最主要症状。许多病人常有偏头痛史或明显偏头痛家族史，因而，眩晕发作有典型普遍型偏头痛特征，包括其可被酒精、缺少睡眠、精神压力加重而且女性患者占优势等等。
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4 偏头痛听神经症状的遗传[8～12]
4.1 家族偏瘫型偏头痛(FHM)
其为一种常染色体显性遗传疾病。临床特征为：头痛伴或不伴偏瘫，症状有时可持续几天，男女比例几乎相当。在一些FHM家族，有些成员可有发作间期的眼震、共济失调和特发性震颤。Haan等提出的FHM是否为基底(动脉)型偏头痛的一种遗传形式。他们研究6个FHM家族中83个病人的先兆，发现其中55个患者符合基底(动脉)型偏头痛的诊断标准。与该结论一致，家族偏瘫型偏头痛(FHM)的患者的血管造影结果也显示基底动脉的血管痉挛。
4.2 家族性共济失调伴发作间期眼震(EA-2)
这也是一个显性遗传的神经疾病，临床特征为发作性共济失调、眩晕和发作间期眼震。EA-2和FHM患者的临床特征可有重叠，二者均可产生基底(动脉)型偏头痛的典型症状，均有发作间期眼震和进行性小脑共济失调。
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4.3 发作性眩晕和特发性震颤的家族性偏头痛
最近报道一个常染色体显性遗性的大家族，其表现为偏头痛、发作性眩晕和特发性震颤。所有患病的成员均在25岁以前发病。其中15例符合偏头痛诊断标准，6例有典型的视觉先兆，8例有反复发作的眩晕，9例有特发性震颤。受累成员的眩晕发作持续数秒至几个小时，几乎总是独立于视觉先兆和头痛以外发生。特发性震颤常开始于青春期和成年早期。在这个家系中，一些有先兆偏头痛患者可生育无先兆偏头痛的后代，而一些无先兆偏头痛患者也可生育有先兆偏头痛的后代。当眩晕发作停止的后阶段，病人出现的振动幻视和平衡障碍可能缘于双侧前庭功能的丧失。变异的钙通道亚单位在前庭中的选择性高表达可以解释患者为什么仅有进行性双侧前庭功能减退症状，而没有耳蜗症状。
5 偏头痛听神经症状的病理生理[13]
5.1 血管痉挛
, 百拇医药
长期以来，血管运动异常被认为是偏头痛的病理生理，典型偏头痛伴有颅外血管的扩张，颅内血管的痉挛。内听动脉迷路支或前庭支的血管痉挛可以解释与偏头痛有关的前庭和耳蜗症状。另外，血管痉挛更可能是视网膜动脉型偏头痛的一个主要原因，这些病人有短暂的单盲发作，在发作时可见到视网膜动脉血管痉挛，而且这些病人对抗血管痉挛药物有效。尽管血管痉挛与典型偏头痛视觉先兆直接相关，但有确切的证据提示视觉先兆产生于一个缓慢扩展至大脑皮质的代谢缺陷(即扩散性抑制)，而相关的血管痉挛是第二位的。
5.2 离子通道紊乱
偏头痛的许多症状与已知的遗传的离子通道疾病的临床特征是一致的。随着在FHM和EA-2中一个异常的电压门控钙通道基因的发现，其他钙通道基因的变异也被认为与偏头痛有关。这类异常的通道在其传导和门控机制上是显著多变的，大多数神经元表达出几种不同(功能和药理特性)亚型。
当钙离子进入神经元，则钾外流。一个有缺陷的钙通道能诱发细胞外钾离子积累，导致扩散性抑制。既然内耳的离子通道对保护高钾和神经元兴奋性是很必要的，则有缺陷的离子通道能导致可逆的毛细胞去极化和耳蜗、前庭症状，而偏头痛的头痛可能是第二症状，是胞外钾离子浓度局部增加的最终结果。许多已知的偏头痛的“扳机点”，包括工作压力、月经周期均可通过激素影响有缺陷的钙离子通道。虽然多数钙通道亚型基因已被克隆和测序，且他们在人体基因组上的位置已清楚，但直接假说尚待进一步明确。
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6 偏头痛听神经症状的治疗[14～16]
与偏头痛的头痛一样，偏头痛的眩晕治疗可分为急性期的症状处理和预防性治疗，很多抗晕、抗吐药对控制症状是很有效的。异丙嗪由于其兼有抗晕、抗吐的作用，故其效果特别明显，因其兼有镇静作用，尤其适用于失眠的患者。甲氧氯普胺能促进正常胃动力，提高口服药物的吸收，对控制与头痛和眩晕有关的恶心、呕吐很有帮助。尽管麦角胺或sumatriptan等药对偏头痛的头痛治疗特别有效，但其似乎对治疗偏头痛有关的眩晕没有什么好处。
当眩晕经常发作或眩晕非常严重(急性期处理不足以使其症状改善)时，预防性治疗是必要的。用于治疗头痛的预防性治疗也同样适用于预防偏头痛的眩晕发作，这些预防措施可能对控制偏头痛有关的听力丧失是唯一的有效措施。β-阻滞剂、钙通道拮抗剂和三环类等三种主要药物已被用于预防治疗。β-阻滞剂和钙通道拮抗剂可能通过阻止内听动脉的血管痉挛发挥作用，然而，随着近来在FHM和FA-2病人中异常钙通道的发现，推测这些药物可能是通过稳定有缺陷的细胞基础代谢而起作用。乙酰唑胺对控制偏头痛的眩晕和晕动痛非常有效，已广泛应用于偏头痛眩晕的预防治疗，其对EA-2患者的特殊作用在于改变小脑的PH值，帮助稳定有缺陷的钙通道。其他缘于脑和内耳离子通道缺陷的偏头痛症状均可能对乙酰唑胺有效。
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参考文献
1 Cutrer FM,et al.Headache,1992;32:300
2 Kayan A,et al.Brain,1984;107:1123
3 Parker W.Am J Otol,1991;12:25
4 Olsson JE.Laryngoscope,1991;101(Suppl 52):1
5 Sturzenegger MH,et al.Headache,1985;25:408
6 Rassekh CH,et al.Laryngoscope,1992;102:135
, 百拇医药
7 Parker W. Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1995;121:377
8 Battistini S. Neurology,1999;53(1):38
9 Jen J.Curr Opin Neurobiol,1999;9(3):294
10 Tournier-Lasserve E.Neurology,1999;53(1):3
11 Carrera P.Neurology,1999;53(1):26
12 Evers S.Cephalalgia,1999;19(5):533
13 Woods RP,et al.N Engl J Med,1994;331:1689
14 Viirre ES,et al.Headache,1996;36:24
15 Bartleson JD.Mayo Clin Proc,1999;74(7):702
16 Puca F.Recenti Prog Med,1999;90(6):315, 百拇医药
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