丝裂霉素腹腔热灌注化疗毒性实验研究
张刚庆 卿三华 周正端 齐德林 侯保华
关键词：热疗 丝裂霉素(MMC) 化疗 犬
体外实验证明热疗联合丝裂霉素(MMC)化疗对人结直肠癌细胞有明显的杀伤作用，但高温加上高浓度的MMC对正常组织器官势必有一定损害。我们于1997年6月至1998年6月对实验犬进行了MMC腹腔热灌注化疗，目的在于研究 MMC腹腔热灌注化疗时的动物生命体征变化以及对实验动物的局部和全身毒副作用，为热疗联合MMC化疗的临床应用提供实验依据。
一. 材料和方法
对6条健康家在全麻监护下行横结肠切断再吻合术，同时取腹膜约1 cm×1 cm备病理检查用。关闭腹腔后，MMC 30 mg以0.9%氯化钠溶液3 000 mL稀释，保持水温(43±0.5)℃，行腹腔持续热灌注化疗，约60分钟，同时监测血压、心率、中心静脉压、心电图、氧分压、二氧化碳分压、氧饱和度、pH值、食管下段温度。灌注完毕充分引流后再次剖腹探查，并取腹膜1 cm×1 cm作病理检查。术后继续饲养，观察切口愈合及进食排便情况，术前、术后1、2、3、5、7、9、14天分别抽血查血常规、肝肾功能。术后14 天，再次剖腹探查腹腔内情况，并取腹膜1 cm×1 cm作病理检查。资料统计采用方差分析和配对资料t检验。
, http://www.100md.com
二. 结果
腹腔热灌注化疗期间实验动物生命体征平稳，食管下段温度、二氧化碳分压与热灌注前比较有增高，肺顺应性、血pH值较灌注前有所下降，但无显著差异(P>0.05)；心电监测、血氧饱和度和氧分压监测均无明显变化；术后一般情况好，切口无红肿、感染，均于7～9天完全愈合；术后血常规、肝肾功能有所改变，但术后第9天基本恢复正常，见表1；灌注后即剖腹探查，发现腹膜、肠浆膜轻度红肿，吻合口无渗漏，术后2周再次剖腹探查，见腹膜及腹腔脏器颜色正常，吻合口通畅，未见漏，腹腔无明显粘连、出血及坏死灶；活检腹膜病理示热灌注化疗后腹膜轻度水肿，无明显炎性反应，术前及术后2周腹膜正常。
三. 讨论
腹腔热灌注化疗是根据腹腔的解剖学结构特点、区域化疗药代动力学的合理性和有效性及热疗联合化疗具有抗癌协同效应的原理而设计的[1]，解决了全身化疗时腹腔局部化疗药物浓度不够的矛盾，能有效杀灭胃肠道癌术后腹腔残留的游离癌细胞和手术难以完全清除的微小癌灶，减少术后复发转移。本实验结果显示在行腹腔热灌注化疗期间，血pH值下降，与文献报道一致，这对肿瘤细胞的杀灭十分有利[2]。本实验结果表明，在行腹腔热灌注化疗过程中实验犬的血压、中心静脉压、食管下段温度、二氧化碳分压与热灌注前比较有增高，肺顺应性、血pH值稍有下降，但对机体无明显代谢影响，心电监测、血氧饱和度和氧分压监测、电解质和血常规检查均无明显变化，显示在热灌注化疗期间是安全的。术后一般情况和切口愈合较好；术后实验室检查发现谷氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)一度升高，但2周内全部恢复正常；未发现骨髓抑制现象。热灌注后2周剖腹探查见腹腔内无出血、吻合口漏、肠粘连、腹内感染。活检腹膜病理：术后腹膜轻度红肿、水肿，2周后正常，说明(43±0.5)℃温度的热灌注化疗对腹膜及腹腔内脏正常组织无不可逆性损害。
, 百拇医药
表1 MMC腹腔热灌注化疗前后血常规和肝肾功能的变化 (X±S)
项目
术前
术后
1天
3天
5天
7天
9天
14天
ALT(mmol/L)
58±8.0
, http://www.100md.com 113±13
126±15
117±11
60.2±9
60.2±11
59±10
AST(mmol/L)
72±11
143±18
154±16
119±13
81±11
, 百拇医药 74±10
73±12
尿素氮(mmol/L)
7.8±1.0
8.1±1.3
8±1.3
8.2±1.4
8.1±1.3
7.6±1.1
7.6±1.1
肌酐(μmol/L)
78±12.1
, http://www.100md.com
83±11
86±13
77±12
70±15
72±12
75±10
白细胞(×109/L)
6.6±1.2
13±1.6
16±1.6
9±2.1
10±2.1
, http://www.100md.com
6±1.5
6.2±1.5
血红蛋白(g/L)
129±17
109±12
111±11
131±18
110±16
118±17
120±14
血小板(×106/L)
256±43
, 百拇医药
246±51
270±33
310±33
290±31
340±42
360±51
小结：腹腔热灌注化疗，保持腹腔内温度为(43±0.5)℃持续60分钟，无严重的毒副作用及并发症，对机体是安全可行的，是结合手术防治腹腔内恶性肿瘤术后复发和肝转移的较理想的辅助治疗方法。
作者单位：张刚庆(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
卿三华(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
, 百拇医药
周正端(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
齐德林(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
侯保华(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
参考文献
1，Koga S, Hamazoe R, Maeta M, et al. Treatment of implanted peritoneal cancer in rats by continuous hypothermic peritoneal perfusion in combination with an anticancer drug. Cancer Res, 1984;44:1840-1842.
2，毛慧生,王顺宝. 热敏性的生理环境因素. 见：林世寅,李瑞英,主编. 现代肿瘤热疗学原理、方法与临床. 北京：学苑出版社, 1997.22-32., 百拇医药
关键词：热疗 丝裂霉素(MMC) 化疗 犬
体外实验证明热疗联合丝裂霉素(MMC)化疗对人结直肠癌细胞有明显的杀伤作用，但高温加上高浓度的MMC对正常组织器官势必有一定损害。我们于1997年6月至1998年6月对实验犬进行了MMC腹腔热灌注化疗，目的在于研究 MMC腹腔热灌注化疗时的动物生命体征变化以及对实验动物的局部和全身毒副作用，为热疗联合MMC化疗的临床应用提供实验依据。
一. 材料和方法
对6条健康家在全麻监护下行横结肠切断再吻合术，同时取腹膜约1 cm×1 cm备病理检查用。关闭腹腔后，MMC 30 mg以0.9%氯化钠溶液3 000 mL稀释，保持水温(43±0.5)℃，行腹腔持续热灌注化疗，约60分钟，同时监测血压、心率、中心静脉压、心电图、氧分压、二氧化碳分压、氧饱和度、pH值、食管下段温度。灌注完毕充分引流后再次剖腹探查，并取腹膜1 cm×1 cm作病理检查。术后继续饲养，观察切口愈合及进食排便情况，术前、术后1、2、3、5、7、9、14天分别抽血查血常规、肝肾功能。术后14 天，再次剖腹探查腹腔内情况，并取腹膜1 cm×1 cm作病理检查。资料统计采用方差分析和配对资料t检验。
, http://www.100md.com
二. 结果
腹腔热灌注化疗期间实验动物生命体征平稳，食管下段温度、二氧化碳分压与热灌注前比较有增高，肺顺应性、血pH值较灌注前有所下降，但无显著差异(P>0.05)；心电监测、血氧饱和度和氧分压监测均无明显变化；术后一般情况好，切口无红肿、感染，均于7～9天完全愈合；术后血常规、肝肾功能有所改变，但术后第9天基本恢复正常，见表1；灌注后即剖腹探查，发现腹膜、肠浆膜轻度红肿，吻合口无渗漏，术后2周再次剖腹探查，见腹膜及腹腔脏器颜色正常，吻合口通畅，未见漏，腹腔无明显粘连、出血及坏死灶；活检腹膜病理示热灌注化疗后腹膜轻度水肿，无明显炎性反应，术前及术后2周腹膜正常。
三. 讨论
腹腔热灌注化疗是根据腹腔的解剖学结构特点、区域化疗药代动力学的合理性和有效性及热疗联合化疗具有抗癌协同效应的原理而设计的[1]，解决了全身化疗时腹腔局部化疗药物浓度不够的矛盾，能有效杀灭胃肠道癌术后腹腔残留的游离癌细胞和手术难以完全清除的微小癌灶，减少术后复发转移。本实验结果显示在行腹腔热灌注化疗期间，血pH值下降，与文献报道一致，这对肿瘤细胞的杀灭十分有利[2]。本实验结果表明，在行腹腔热灌注化疗过程中实验犬的血压、中心静脉压、食管下段温度、二氧化碳分压与热灌注前比较有增高，肺顺应性、血pH值稍有下降，但对机体无明显代谢影响，心电监测、血氧饱和度和氧分压监测、电解质和血常规检查均无明显变化，显示在热灌注化疗期间是安全的。术后一般情况和切口愈合较好；术后实验室检查发现谷氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)一度升高，但2周内全部恢复正常；未发现骨髓抑制现象。热灌注后2周剖腹探查见腹腔内无出血、吻合口漏、肠粘连、腹内感染。活检腹膜病理：术后腹膜轻度红肿、水肿，2周后正常，说明(43±0.5)℃温度的热灌注化疗对腹膜及腹腔内脏正常组织无不可逆性损害。
, 百拇医药
表1 MMC腹腔热灌注化疗前后血常规和肝肾功能的变化 (X±S)
项目
术前
术后
1天
3天
5天
7天
9天
14天
ALT(mmol/L)
58±8.0
, http://www.100md.com 113±13
126±15
117±11
60.2±9
60.2±11
59±10
AST(mmol/L)
72±11
143±18
154±16
119±13
81±11
, 百拇医药 74±10
73±12
尿素氮(mmol/L)
7.8±1.0
8.1±1.3
8±1.3
8.2±1.4
8.1±1.3
7.6±1.1
7.6±1.1
肌酐(μmol/L)
78±12.1
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83±11
86±13
77±12
70±15
72±12
75±10
白细胞(×109/L)
6.6±1.2
13±1.6
16±1.6
9±2.1
10±2.1
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6±1.5
6.2±1.5
血红蛋白(g/L)
129±17
109±12
111±11
131±18
110±16
118±17
120±14
血小板(×106/L)
256±43
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246±51
270±33
310±33
290±31
340±42
360±51
小结：腹腔热灌注化疗，保持腹腔内温度为(43±0.5)℃持续60分钟，无严重的毒副作用及并发症，对机体是安全可行的，是结合手术防治腹腔内恶性肿瘤术后复发和肝转移的较理想的辅助治疗方法。
作者单位：张刚庆(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
卿三华(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
, 百拇医药
周正端(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
齐德林(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
侯保华(510515 广州，中国人民解放军第一军医大学南方医院普通外科)
参考文献
1，Koga S, Hamazoe R, Maeta M, et al. Treatment of implanted peritoneal cancer in rats by continuous hypothermic peritoneal perfusion in combination with an anticancer drug. Cancer Res, 1984;44:1840-1842.
2，毛慧生,王顺宝. 热敏性的生理环境因素. 见：林世寅,李瑞英,主编. 现代肿瘤热疗学原理、方法与临床. 北京：学苑出版社, 1997.22-32., 百拇医药