胰岛素样生长因子与胎儿生长发育
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
白波(综述) 姚裕家 李炜如(审核)
华西医科大学附属第二医院儿科(610041)
摘 要 胰岛素样生长因子(IGFs)在胎儿生长发育中的作用已日益引起人们的重视。本文就IGFs家族的概况及它们在胎儿脑、肺、肾上腺、骨发育中的作用及与胎儿宫内生长迟缓的关系予以综述。
关键词 ：胰岛素样生长因子I 胰岛素样生长因子Ⅱ 胎儿发育 胎儿生长迟缓
胰岛素样生长因子(IGFs)家族是由两种多肽、两种受体及6种结合蛋白所构成，由于两种多肽与胰岛素具有结构同源性而得名。IGFs具有广泛的生物调节作用，它们在胎儿生长发育中的作用，近年来已日益受到重视，现综述如下。
1 IGFs家族概况
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IGFs是一类即有胰岛素样合成代谢作用，又有促进生长作用的多肽，由IGF-1、IGF-Ⅱ组成。IGF-1结构与胰岛素相似，为一含有70个氨基酸的碱性肽，可介导生长激素(GH)对机体的促生长作用；IGF-Ⅱ为一含有67个氨基酸的中性肽。这两个多肽大约有70%氨基酸序列相同，提示它们来自一个共同的分化前体。肝脏是产生IGFs的主要器官，但多种组织在发育过程也产生IGFs[1]。
IGFs通过与特殊的膜受体结合而起作用。IGFs受体有两种，即IGF-1受体(IGF-IR)和IGF-11受体(IGF-IIR)；IGF-IR的结构与胰岛素受体相似，是由二个α亚基和二个β亚基通过二硫键连接而成的四聚体，其中α亚位于基细胞外，为配体结合基；β亚基为跨膜蛋白，其胞浆侧端具有内在的酪氨酸激酶活性，它参与受体的许多生物学作用。IGF-1IR是一单链多肽，其结构与牛阳离子非信赖性6-磷酸甘露糖受体相同，没有酪氨酸激酶的活性。IGF-1、IGF-Ⅱ分别与IGF-IR、IGF-IIR有较高的亲和性，但它们主要通过与IGF-IR作用而发挥其生物学活性[2]。
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IGFs主要通过自分泌和/或旁分泌的方式分泌人血，与胰岛素不同的是：IGFs在血中大多与特殊的IGF结合蛋白(IGFBP)相结合，游离的IGFs不到10%。IGFBP不仅可稳定IGFs水平，使其半衰期延长，而且还可阻止受体的下降调节。目前已知有6种结合蛋白，它们通过抑制或激活IGFs的作用而影响体内的IGFs的生物学活性。
2 IGFs与脑发育
Garcia-Segura等[3]从胎鼠到成年鼠发育的各阶段脑组织中都检测出IGFs，但发现胚胎期脑组织中的IGF-1明显高于成年鼠，且分布广泛，在嗅球、大脑皮质、海马回、新纹状体、中脑、间脑、三叉神经核、运动神经元及脑毛细血管壁、室管膜细胞等脑组织中均存在。D＇Ercole等[4]在转基因小鼠中发现，若鼠脑的IGFBP-1基因过度表达或IGF-或IGF-IR基因被破坏，其脑的生长速度明显迟缓，脑的重量明显下降；若IGF-1过度表达，则无论是脑细胞数量或重量均明显增加。该作者后来又发现，IGF-1转基因鼠的有髓鞘轴索的数量较多，髓鞘更厚，鞘磷脂相关蛋白、脂蛋白及鞘磷脂碱性蛋白的转录片段数量明显增多，而在IGFBP-1转基因的小鼠中所见正好相反[5]。Garcia-Estrada等[6]在脑损伤的研究中发现，只有处于发育中的脑胶质细胞，尤其是脑星形细胞能表达IGF-1，且在损伤组织的周围有高浓度的IGF-1存在，故认为IGF-1能促进星形细胞的分裂。这些研究都证明了IGFs是脑细胞分化的营养因子，它们能刺激神经细胞的分裂、增生和存活，增加脑细胞的数量及髓磷脂的含量，加速磷脂髓 鞘的形成[4,5],而IGF-Ⅱ主要促进5-羟色胺、多巴胺神经元胞体及多巴胺神经元的轴突生长[4]。因此，对IGFs在脑细胞发育中的作用具有广泛的研究前景。
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3 IGFs与肺发育
动物实验发现不同种类的动物在肺发育的不同阶段于肺组织中均可检测到IGF mRNAs及IGFs；培养中的肺细胞可产生IGFs；体外IGF-1能刺激成年胚胎动物肺细胞进行有丝分裂。1994年 ，Wallen等[7]发现，IGF-1基因或IGF-IR基因发生无意义突变(null mutation)的鼠，生后即可因肺不张或肺膨胀不全而死亡，并进一步认为，在由内胚层衍生成的气管系统及由中胚层衍生成的肺间质及在毛细血管网快速增生和分化的肺发育的早期阶段，IGF-Ⅱ的作用最重要，而在肺泡细胞快速分裂，形成新的肺泡阶段，IGF-1可能有相当重要的作用。Lalle-mand等[8]在对人类胎儿研究中也有相似的发现；在整孕期中，胎儿呼吸道都有IGFs和mRNAs的表达，且在20周前以表达IGF-Ⅱ为主，它们在由中胚层起源的呼吸道及在尚未分化的肺芽间质中都可被检测到。所以认为IGFs在胚胎肺的发育过程中起着十分重要的作用，即它们能促进胚层衍化，决定肺的超微结构，促进气道、肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞及肺间质细胞的增殖、分化及促进肺结缔组织的成熟。
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4 IGFs与肾上腺发育`
人类胎儿肾上腺的快速生长是在10周后，在孕中期，其大小如同肾脏，主要是因为其内层皮质区的明显增大。促肾上腺皮质激素(ATGH)是胎儿肾上腺皮质生长的重要调节因素，但Mesiano等[9]发现，尽管ACTH能增加IGFmRNAs的表达，但却不能刺激肾上腺皮质细胞的生长；而重组IGF-1、IGF-Ⅱ不仅能刺激肾上腺皮质细胞的分裂，使细胞成倍生长，并呈剂量依赖相关性，而且可促进甾类物的形成，所以认为ACTH的活性主要是由IGFs所介导的。多数研究认为，在胎儿肾上腺的发育及其功能发挥中，IGF-Ⅱ的作用较IGF-1大，因为胎儿肾上腺中IGF-ILmRNA的量明显多于成人，且于皮质及被膜间质中都存在，并可受ACTH的刺激而累积；但IGF-ImRNA明显少于成人，且仅仅存在于被膜中，无ACTH刺激后积累的特性。L＇Allenad等[10]在对人类肾上腺皮质细胞的研究中发现 ，IGFs能增强三种主要类固醇激素的分泌，增强对ACTH的应答及增加皮质细胞将几种类固醇前质转化成类固醇的能力，它们还能增加ACTH受体数目，增加细胞色素P450C17-α羟化酶及3-β羟甾类脱氢酶及肾素-血管紧张素酶的活性。所以IGFs产生不足将严重影响肾上腺的成熟和功能发挥。
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5 IGFs 对骨骼生长发育的影响
IGFs作为一种自分泌调节因子影响骨骼的形成和成骨细胞的功能，它们可由骨骼细胞分泌，刺激骨骼I型胶原蛋白合成及加快骨基质的沉积速度，降低骨胶原蛋白的分解和抑制胶原蛋白酶-3的合成[11]；它们能有效地促进骨细胞的有丝分裂和成骨细胞的功能分化，增强碱性磷酸酶的活性和钙盐沉着，对骨骼体积增大及长度延长均有着重要的作用[12]。
6 IGFs对胎儿宫内生长迟缓的影响
胎儿宫内营养不良，缺氧及胎盘功能异常等均可引起胎儿宫内生长迟缓(IUGR)。多数研究发现，胎儿血IGF-1的水平随胎龄的增加而增加，并与胎儿的出生体重、身长呈正相关[13-16]，而对IGF-Ⅱ的水平与胎龄、出生体重及身长的关系，意见不完全一致，但几乎一致认为，胎儿IUGR者血IGF-1的水平均明显低于适于胎龄儿(AGA)的水平[14-16]，IGF-11的水平在孕晚期也明显低于AGA的水平[15，16]。动物实验表明，在小鼠，若IGF-1、IGF-Ⅱ基因发生无意义突变[2]或IGFBP-1基因过度表达或IGF-1、IGF-IR基因被破坏，胎儿宫内生长明显迟缓，而IGF-1、IGF-Ⅱ基因过度表达，其体重及生长发育速度均明显增加[13]，再次证明了IGFs在胎儿生长发育中有着极其重要的作用。
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多种引起IUGR的因素均可通过影响胎儿IGFs水平而起作用：
6.1 宫内营养不良
营养不良是引起胎儿的IUGR的常见原因之一.Davenport等[17]发现对母鼠禁食3天,胎鼠血IGF-1水平下降30%以上,若饮食限制14天,其IGF-Ⅱ水平亦明显下降,认为宫内营养不良可因严重影响IGFmPHAs转录后的加工而降低IGFs水平。在对胎羊的研究中也发现,当孕羊处于饥饿状态或子宫动脉被结扎时,胎羊的IGF-1水平明显下降。可见胎儿的营养不良将严重影响到 IGFs的水平。
6.2 宫内缺氧
缺氧是引起胎儿IUGR的另一个重要原因.在缺氧的胎羊模型中发现,随氧饱和度下降,IGF-1水平下降并伴有IGFBP-1水平的升高[18];胎羊血IGF-1、IGF-11的水平与其血PO2明显降低，尤其在孕晚期[19]。
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Tapanainen等[20]在6只缺氧鼠模型中未发现IGF-1水平的改变，但发现其IGFBP-1mPNA及所表达的IGFBP-1均显著增高，据此可以认为宫内缺氧可通过降低IGFs的合成速度，或抑制肝脏IGFmRNAs的表达或通过加速IGFs的清除而降低IGFs水平，也可能是因为宫内缺氧引起IGFBP-1的增加或提高糖皮质激素水平而抑制了IGFs的活性和产生 ，从而导致胎儿IUGR[18-20]。
6.3 胎盘的大小或功能异常
胎盘大小与功能异常亦为胎儿IUGR的另一常见原因,胎盘因素和/或部分与IGFs的水平相联系。Tapanainen等[20]的缺氧鼠模型胎盘重量较正常降低10%以上；Jonesct等通过外科手术减小胎羊胎盘，发现其血IGF-1的水平明显下降；Lassarre等[13]在人类胎儿中也发现，胎儿胎盘生长素与血IGF-1，IGF-Ⅱ的水平呈正相关。其他研究也发现血IGFs的水平不仅与胎儿的营养状况、氧供呈正相关；且与胎盘的大小也呈正相关；而胎盘的大小与宫内营养不良、缺氧的程度是相一致的，故认为IGFs的活性可通过胎盘调控并促进胎盘功能的成熟[17，18]。无论胎儿IUGR是由宫内营养不良或由缺氧或由胎盘大小或功能异常所致，首先均是通过降低了血IGFs，尤其是IGF-1的水平，从而使各型细胞的分裂、分化、增殖、成熟或存活能力以及组织器官对葡萄糖的摄取和氧化及对氨基酸的摄取能力降低，使细胞分裂周期延长，数量减少，功能障碍及不能有效防止细胞成熟前的死亡，最终导致其生长发育迟缓。
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综上所述，IGFs在胎儿发育过程中有着重要的促生长作用。随着人们在分子生物学水平上对其进一步研究，有望通过不同胎儿血IGFs水平改变的表象，揭示出IGFs在胎儿发育中的确切机制，从而为防止胎儿的IUGR及对该症的早期诊断、早期治疗提供更有力的理论依据。
参考文献
1 Stewart CE， Rotwein,P.Physiol Rev,1996 76(4):1005～1026
2 Baker J， Liu JP Robertson EJ et al.Cell,1993,75(1):73～82
3 Garcia-Segura LM,Perez J,Pons S,et al.Brain Res ,1991,560(1):167～174
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4 DErcole AJ, Dai ZH， Xing YZ ,et al.Dev Brain Res,1994,82(2):213～222
5 DErcole AJ Ye P,Gutierrez-Ospina,G. Horm Res,1996,45(Suppl 1):5～7
6 Garcia-Estrada J,Garcia-Segura LM,Torres-Aleman I.Brain Res,1992,592(2):343～347
7 Wallen LD, Victor KM Am,J Physiol,1994,267(11);L531～L542
8 Lallemand AV, Ruocoo SM,Joly PM,et al.Int J Dev Biol,1995,49(3):529～537
, 百拇医药
9 Mesiano S ,Mellon SH.J Clin Endocrinol Metab, 1993,76(4):968～976
10 L＇Allenad D,Penhoat A,Lebrethon M,et al.J Clin En-docrinol Metab, 1996;81(1)3892～3897
11 Delany AM,Rydziel S,Canalis E.Endocrinology,1996,137(11):4665～4670
12 Dong Y,Canalis E, Endocrinology,1995,136(5):2000～2006
13 Lassarre C,Hardouin s,Daffos F,et al.Pediatr Res,1991,29(3):219～225
, 百拇医药
14 Reeceb EA,Wiznitzer A, Elizabeth LE,et al.Obstet Gy-necol,1994,84(1):88～95
15 Giudice IC,Zeghre IC, Gargorky SE,et al,J CIin Endocrinol Metab,1995,80(5):1548～1555
16 Legre J,Oury JF,Noel M, et al. Pediar Res,1996,40(1):94～100
17 Davenport ML,D＇ Eroole AJ,Louis E.Endocrinology,1990,126(4):2062～2067
18 Iwamoto HS, Murray MA,Chernausek SD. Am J Physiol,1992,263(Endocrinol Metab 26):E1151～E1156
19 Owens JA ,Kind KI,Carbone F, et al.J Endocrinol,1994,140(1):5～13
20 Tapanainen PJ,Bang P, Muller HL,et al.Hom,Res ,1997,48(1):227～234, 百拇医药
华西医科大学附属第二医院儿科(610041)
摘 要 胰岛素样生长因子(IGFs)在胎儿生长发育中的作用已日益引起人们的重视。本文就IGFs家族的概况及它们在胎儿脑、肺、肾上腺、骨发育中的作用及与胎儿宫内生长迟缓的关系予以综述。
关键词 ：胰岛素样生长因子I 胰岛素样生长因子Ⅱ 胎儿发育 胎儿生长迟缓
胰岛素样生长因子(IGFs)家族是由两种多肽、两种受体及6种结合蛋白所构成，由于两种多肽与胰岛素具有结构同源性而得名。IGFs具有广泛的生物调节作用，它们在胎儿生长发育中的作用，近年来已日益受到重视，现综述如下。
1 IGFs家族概况
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IGFs是一类即有胰岛素样合成代谢作用，又有促进生长作用的多肽，由IGF-1、IGF-Ⅱ组成。IGF-1结构与胰岛素相似，为一含有70个氨基酸的碱性肽，可介导生长激素(GH)对机体的促生长作用；IGF-Ⅱ为一含有67个氨基酸的中性肽。这两个多肽大约有70%氨基酸序列相同，提示它们来自一个共同的分化前体。肝脏是产生IGFs的主要器官，但多种组织在发育过程也产生IGFs[1]。
IGFs通过与特殊的膜受体结合而起作用。IGFs受体有两种，即IGF-1受体(IGF-IR)和IGF-11受体(IGF-IIR)；IGF-IR的结构与胰岛素受体相似，是由二个α亚基和二个β亚基通过二硫键连接而成的四聚体，其中α亚位于基细胞外，为配体结合基；β亚基为跨膜蛋白，其胞浆侧端具有内在的酪氨酸激酶活性，它参与受体的许多生物学作用。IGF-1IR是一单链多肽，其结构与牛阳离子非信赖性6-磷酸甘露糖受体相同，没有酪氨酸激酶的活性。IGF-1、IGF-Ⅱ分别与IGF-IR、IGF-IIR有较高的亲和性，但它们主要通过与IGF-IR作用而发挥其生物学活性[2]。
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IGFs主要通过自分泌和/或旁分泌的方式分泌人血，与胰岛素不同的是：IGFs在血中大多与特殊的IGF结合蛋白(IGFBP)相结合，游离的IGFs不到10%。IGFBP不仅可稳定IGFs水平，使其半衰期延长，而且还可阻止受体的下降调节。目前已知有6种结合蛋白，它们通过抑制或激活IGFs的作用而影响体内的IGFs的生物学活性。
2 IGFs与脑发育
Garcia-Segura等[3]从胎鼠到成年鼠发育的各阶段脑组织中都检测出IGFs，但发现胚胎期脑组织中的IGF-1明显高于成年鼠，且分布广泛，在嗅球、大脑皮质、海马回、新纹状体、中脑、间脑、三叉神经核、运动神经元及脑毛细血管壁、室管膜细胞等脑组织中均存在。D＇Ercole等[4]在转基因小鼠中发现，若鼠脑的IGFBP-1基因过度表达或IGF-或IGF-IR基因被破坏，其脑的生长速度明显迟缓，脑的重量明显下降；若IGF-1过度表达，则无论是脑细胞数量或重量均明显增加。该作者后来又发现，IGF-1转基因鼠的有髓鞘轴索的数量较多，髓鞘更厚，鞘磷脂相关蛋白、脂蛋白及鞘磷脂碱性蛋白的转录片段数量明显增多，而在IGFBP-1转基因的小鼠中所见正好相反[5]。Garcia-Estrada等[6]在脑损伤的研究中发现，只有处于发育中的脑胶质细胞，尤其是脑星形细胞能表达IGF-1，且在损伤组织的周围有高浓度的IGF-1存在，故认为IGF-1能促进星形细胞的分裂。这些研究都证明了IGFs是脑细胞分化的营养因子，它们能刺激神经细胞的分裂、增生和存活，增加脑细胞的数量及髓磷脂的含量，加速磷脂髓 鞘的形成[4,5],而IGF-Ⅱ主要促进5-羟色胺、多巴胺神经元胞体及多巴胺神经元的轴突生长[4]。因此，对IGFs在脑细胞发育中的作用具有广泛的研究前景。
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3 IGFs与肺发育
动物实验发现不同种类的动物在肺发育的不同阶段于肺组织中均可检测到IGF mRNAs及IGFs；培养中的肺细胞可产生IGFs；体外IGF-1能刺激成年胚胎动物肺细胞进行有丝分裂。1994年 ，Wallen等[7]发现，IGF-1基因或IGF-IR基因发生无意义突变(null mutation)的鼠，生后即可因肺不张或肺膨胀不全而死亡，并进一步认为，在由内胚层衍生成的气管系统及由中胚层衍生成的肺间质及在毛细血管网快速增生和分化的肺发育的早期阶段，IGF-Ⅱ的作用最重要，而在肺泡细胞快速分裂，形成新的肺泡阶段，IGF-1可能有相当重要的作用。Lalle-mand等[8]在对人类胎儿研究中也有相似的发现；在整孕期中，胎儿呼吸道都有IGFs和mRNAs的表达，且在20周前以表达IGF-Ⅱ为主，它们在由中胚层起源的呼吸道及在尚未分化的肺芽间质中都可被检测到。所以认为IGFs在胚胎肺的发育过程中起着十分重要的作用，即它们能促进胚层衍化，决定肺的超微结构，促进气道、肺泡上皮细胞、肺毛细血管内皮细胞及肺间质细胞的增殖、分化及促进肺结缔组织的成熟。
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4 IGFs与肾上腺发育`
人类胎儿肾上腺的快速生长是在10周后，在孕中期，其大小如同肾脏，主要是因为其内层皮质区的明显增大。促肾上腺皮质激素(ATGH)是胎儿肾上腺皮质生长的重要调节因素，但Mesiano等[9]发现，尽管ACTH能增加IGFmRNAs的表达，但却不能刺激肾上腺皮质细胞的生长；而重组IGF-1、IGF-Ⅱ不仅能刺激肾上腺皮质细胞的分裂，使细胞成倍生长，并呈剂量依赖相关性，而且可促进甾类物的形成，所以认为ACTH的活性主要是由IGFs所介导的。多数研究认为，在胎儿肾上腺的发育及其功能发挥中，IGF-Ⅱ的作用较IGF-1大，因为胎儿肾上腺中IGF-ILmRNA的量明显多于成人，且于皮质及被膜间质中都存在，并可受ACTH的刺激而累积；但IGF-ImRNA明显少于成人，且仅仅存在于被膜中，无ACTH刺激后积累的特性。L＇Allenad等[10]在对人类肾上腺皮质细胞的研究中发现 ，IGFs能增强三种主要类固醇激素的分泌，增强对ACTH的应答及增加皮质细胞将几种类固醇前质转化成类固醇的能力，它们还能增加ACTH受体数目，增加细胞色素P450C17-α羟化酶及3-β羟甾类脱氢酶及肾素-血管紧张素酶的活性。所以IGFs产生不足将严重影响肾上腺的成熟和功能发挥。
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5 IGFs 对骨骼生长发育的影响
IGFs作为一种自分泌调节因子影响骨骼的形成和成骨细胞的功能，它们可由骨骼细胞分泌，刺激骨骼I型胶原蛋白合成及加快骨基质的沉积速度，降低骨胶原蛋白的分解和抑制胶原蛋白酶-3的合成[11]；它们能有效地促进骨细胞的有丝分裂和成骨细胞的功能分化，增强碱性磷酸酶的活性和钙盐沉着，对骨骼体积增大及长度延长均有着重要的作用[12]。
6 IGFs对胎儿宫内生长迟缓的影响
胎儿宫内营养不良，缺氧及胎盘功能异常等均可引起胎儿宫内生长迟缓(IUGR)。多数研究发现，胎儿血IGF-1的水平随胎龄的增加而增加，并与胎儿的出生体重、身长呈正相关[13-16]，而对IGF-Ⅱ的水平与胎龄、出生体重及身长的关系，意见不完全一致，但几乎一致认为，胎儿IUGR者血IGF-1的水平均明显低于适于胎龄儿(AGA)的水平[14-16]，IGF-11的水平在孕晚期也明显低于AGA的水平[15，16]。动物实验表明，在小鼠，若IGF-1、IGF-Ⅱ基因发生无意义突变[2]或IGFBP-1基因过度表达或IGF-1、IGF-IR基因被破坏，胎儿宫内生长明显迟缓，而IGF-1、IGF-Ⅱ基因过度表达，其体重及生长发育速度均明显增加[13]，再次证明了IGFs在胎儿生长发育中有着极其重要的作用。
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多种引起IUGR的因素均可通过影响胎儿IGFs水平而起作用：
6.1 宫内营养不良
营养不良是引起胎儿的IUGR的常见原因之一.Davenport等[17]发现对母鼠禁食3天,胎鼠血IGF-1水平下降30%以上,若饮食限制14天,其IGF-Ⅱ水平亦明显下降,认为宫内营养不良可因严重影响IGFmPHAs转录后的加工而降低IGFs水平。在对胎羊的研究中也发现,当孕羊处于饥饿状态或子宫动脉被结扎时,胎羊的IGF-1水平明显下降。可见胎儿的营养不良将严重影响到 IGFs的水平。
6.2 宫内缺氧
缺氧是引起胎儿IUGR的另一个重要原因.在缺氧的胎羊模型中发现,随氧饱和度下降,IGF-1水平下降并伴有IGFBP-1水平的升高[18];胎羊血IGF-1、IGF-11的水平与其血PO2明显降低，尤其在孕晚期[19]。
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Tapanainen等[20]在6只缺氧鼠模型中未发现IGF-1水平的改变，但发现其IGFBP-1mPNA及所表达的IGFBP-1均显著增高，据此可以认为宫内缺氧可通过降低IGFs的合成速度，或抑制肝脏IGFmRNAs的表达或通过加速IGFs的清除而降低IGFs水平，也可能是因为宫内缺氧引起IGFBP-1的增加或提高糖皮质激素水平而抑制了IGFs的活性和产生 ，从而导致胎儿IUGR[18-20]。
6.3 胎盘的大小或功能异常
胎盘大小与功能异常亦为胎儿IUGR的另一常见原因,胎盘因素和/或部分与IGFs的水平相联系。Tapanainen等[20]的缺氧鼠模型胎盘重量较正常降低10%以上；Jonesct等通过外科手术减小胎羊胎盘，发现其血IGF-1的水平明显下降；Lassarre等[13]在人类胎儿中也发现，胎儿胎盘生长素与血IGF-1，IGF-Ⅱ的水平呈正相关。其他研究也发现血IGFs的水平不仅与胎儿的营养状况、氧供呈正相关；且与胎盘的大小也呈正相关；而胎盘的大小与宫内营养不良、缺氧的程度是相一致的，故认为IGFs的活性可通过胎盘调控并促进胎盘功能的成熟[17，18]。无论胎儿IUGR是由宫内营养不良或由缺氧或由胎盘大小或功能异常所致，首先均是通过降低了血IGFs，尤其是IGF-1的水平，从而使各型细胞的分裂、分化、增殖、成熟或存活能力以及组织器官对葡萄糖的摄取和氧化及对氨基酸的摄取能力降低，使细胞分裂周期延长，数量减少，功能障碍及不能有效防止细胞成熟前的死亡，最终导致其生长发育迟缓。
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综上所述，IGFs在胎儿发育过程中有着重要的促生长作用。随着人们在分子生物学水平上对其进一步研究，有望通过不同胎儿血IGFs水平改变的表象，揭示出IGFs在胎儿发育中的确切机制，从而为防止胎儿的IUGR及对该症的早期诊断、早期治疗提供更有力的理论依据。
参考文献
1 Stewart CE， Rotwein,P.Physiol Rev,1996 76(4):1005～1026
2 Baker J， Liu JP Robertson EJ et al.Cell,1993,75(1):73～82
3 Garcia-Segura LM,Perez J,Pons S,et al.Brain Res ,1991,560(1):167～174
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5 DErcole AJ Ye P,Gutierrez-Ospina,G. Horm Res,1996,45(Suppl 1):5～7
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7 Wallen LD, Victor KM Am,J Physiol,1994,267(11);L531～L542
8 Lallemand AV, Ruocoo SM,Joly PM,et al.Int J Dev Biol,1995,49(3):529～537
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9 Mesiano S ,Mellon SH.J Clin Endocrinol Metab, 1993,76(4):968～976
10 L＇Allenad D,Penhoat A,Lebrethon M,et al.J Clin En-docrinol Metab, 1996;81(1)3892～3897
11 Delany AM,Rydziel S,Canalis E.Endocrinology,1996,137(11):4665～4670
12 Dong Y,Canalis E, Endocrinology,1995,136(5):2000～2006
13 Lassarre C,Hardouin s,Daffos F,et al.Pediatr Res,1991,29(3):219～225
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14 Reeceb EA,Wiznitzer A, Elizabeth LE,et al.Obstet Gy-necol,1994,84(1):88～95
15 Giudice IC,Zeghre IC, Gargorky SE,et al,J CIin Endocrinol Metab,1995,80(5):1548～1555
16 Legre J,Oury JF,Noel M, et al. Pediar Res,1996,40(1):94～100
17 Davenport ML,D＇ Eroole AJ,Louis E.Endocrinology,1990,126(4):2062～2067
18 Iwamoto HS, Murray MA,Chernausek SD. Am J Physiol,1992,263(Endocrinol Metab 26):E1151～E1156
19 Owens JA ,Kind KI,Carbone F, et al.J Endocrinol,1994,140(1):5～13
20 Tapanainen PJ,Bang P, Muller HL,et al.Hom,Res ,1997,48(1):227～234, 百拇医药