QT延长综合征与KVLQT1基因
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国外医学儿科学分册 2000年1月第27卷第1期
QT延长综合征与KVLQT1基因
梁瑛(编译) 周爱卿(审校)
上海市儿科医学研究所(20092)
摘 要 近年来已发现4种基因的异常改变与 QT延长综合征(LQTS)有关，其中以KVLQT1基因最为常见。KVLQT1是一种负责编码心肌钾离子通道蛋白的基因，基因内的缺失和突变改变了蛋白质的氨基酸序列，进而影响钾离子通道蛋白的功能，造成心肌细胞膜内外离子流的紊乱，使细胞复极时间延长，表现出LQTS的一系列症状。
关键词：QT延长综合征 钾通道 基因缺失
遗传性QT延长综合征(LQTS)又称特发性LQTS，它是一种以QT间期延长(LQT)突发性昏欮、惊挛、甚至猝死为特征的先天性心脏病。近年来研究发现：LQTS与一些基因的突变和缺失有关。这些基因共有4种类型：它们分别定位于11p15(LQT1)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27(LQT4)，编码合成相应的心肌离子通道蛋白。其中，与心肌钾离子通道有关的基因为KVLQT1(LQT1)及HERG(LQT2)。而SCN5A(LQT3)与心肌钠离子通道有关。Wang等研究发现50%以上的LQTS与KVLQT1异常有关。本文就KVLQT1在LQTS中的研究进展作一概述。
, 百拇医药
1 LQTS
先天性LQTS有二种遗传方式：一是常染色体显性遗传，称Romano-Ward综合征；另一种为常染色体隐性遗传。称Jervell-Lange-Nielsen综合征，该类型伴先天性聋哑，较为少见，约10%患者无家族史。获得性LQTS通常由电解质紊乱、低体温、中枢神经系统损伤、神经压食及抗心律紊乱药物等引起。
LQTS的临床特点有二：(1)心电图提示LQT。由于QT间期受心率变化的影响较大，故肢体II导联上测得QT间期，需根据Bazett的公式进行矫正，计算心率修正QT间期(QTc)。若QTc>0.44s则诊断为LQT.当QTc>0.50s以上,患者发生尖端扭转型室速或室颤等致死性心律紊乱和可能性极大。此外，部分LQTS患者还有窦性心动过缓、ST段及T波变化等心电图表现；(2)患者多次不明原因的晕厥、惊挛发作史。LQTS病情隐匿凶险。猝死发生率极高。由于先天性LQTS可使家族中多名成员受累，而且某些时候其首发症状即为致命的，故早期确诊是预防性治疗LQTS的关键。
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2 KVLQT1基因和LQTS
keating等开始研究LQTS时，推测因编码钠、钾、氯、钙等离子通道的基因或调控这些基因或其产物的基因发生突变，从而导致心肌复极延迟。KVLQT1基因最早由Wang等发现、克隆及命名，他们研究发现KVLQT1是一种编码心肌钾离子通道蛋白的基因。而且该基因的突变是LQTS基因异常类型中最常见的。它位于11p15.5.大小约700kb,在人类心脏、肾脏、肺及胎盘中均有表达，尤以心肌组织中表达含量最高。KVLQT1编码的钾通道属电压门控性，与minK基因共同表达形成心肌细胞中慢相激活钾电流-IKs通道。该通道由6个跨膜区(transmembrane segments)S1～S6和1个门区(pore region)组成。
Wang与Keating等首先在16个LQTS先证者及其家系中发现KVLQT1基因的一种缺失突变和十种不同的错义突变。随后Li等报道发现相似的基因变异及一些新的突变形式，如叠接突变、新的错义突变及不同大小的基因缺失，并试图寻找最常见的突变类型。他们推测所有这些基因突变可能通过负调控机制或功夫丧失机制造成钾通道门区和门区附近氨基酸序列的改变，导致心肌细胞复极过程中传导K+流的能力下降，尤其是IKs电流减小，心肌复极化减慢，心电图上即表现出LTQ。心肌复极的延长使心肌细胞稳定性下降、兴奋性增加，易产生折返，导致快速室性等心律紊乱。总之，KVLQT1和其它三种基因一样，影响了离子通道的功能，使内向电流增加和外向电流减少，导致复极时间延长，产生LQTS的一系列症状。
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3 治疗前景
由于多年来对LQTS发病机制不详，一直存在着交感神经失平衡假说；左侧交感神经活性原发性增加或右侧交感神经原发性降低引起LQTS。因而首选治病方法是长期口服β受体阻滞剂。75%～80%的患者服用此药有效，可改善预后，无效者考虑外科手术治疗，行左侧交感神经切断术和永久性心脏起搏器或自动复律除颤器的植入。现在随着对LQTS发生机制在分子水平上的认识提高，不仅可以应用分子遗传学手段协助临床诊断。而且可针对不同的突变基因，根据该基因负责的离子通道，选择相应的离子通道阻滞剂或激动剂治疗LQTS。Schwartzr报道应用钠离子通道阻滞剂可以增加SCN5A和HERG基因突变和LQTS患者的心率，有效地改善临床症状。这类临床试验性研究显示该设想不仅可行，而且具有良好的应用前景。
参考资料
1 Keating M, Circulation.1992;85(6):1973～1986
2 Wang Q, Curran ME, Splawski I, et al. Nat Genet ,1996;12(1):17～23
3 Li H, Chen Q, Moss AJ, et al.Circulation,1998;97(13)1264～1269, 百拇医药
梁瑛(编译) 周爱卿(审校)
上海市儿科医学研究所(20092)
摘 要 近年来已发现4种基因的异常改变与 QT延长综合征(LQTS)有关，其中以KVLQT1基因最为常见。KVLQT1是一种负责编码心肌钾离子通道蛋白的基因，基因内的缺失和突变改变了蛋白质的氨基酸序列，进而影响钾离子通道蛋白的功能，造成心肌细胞膜内外离子流的紊乱，使细胞复极时间延长，表现出LQTS的一系列症状。
关键词：QT延长综合征 钾通道 基因缺失
遗传性QT延长综合征(LQTS)又称特发性LQTS，它是一种以QT间期延长(LQT)突发性昏欮、惊挛、甚至猝死为特征的先天性心脏病。近年来研究发现：LQTS与一些基因的突变和缺失有关。这些基因共有4种类型：它们分别定位于11p15(LQT1)、7q35-36(LQT2)、3p21-24(LQT3)和4q25-27(LQT4)，编码合成相应的心肌离子通道蛋白。其中，与心肌钾离子通道有关的基因为KVLQT1(LQT1)及HERG(LQT2)。而SCN5A(LQT3)与心肌钠离子通道有关。Wang等研究发现50%以上的LQTS与KVLQT1异常有关。本文就KVLQT1在LQTS中的研究进展作一概述。
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1 LQTS
先天性LQTS有二种遗传方式：一是常染色体显性遗传，称Romano-Ward综合征；另一种为常染色体隐性遗传。称Jervell-Lange-Nielsen综合征，该类型伴先天性聋哑，较为少见，约10%患者无家族史。获得性LQTS通常由电解质紊乱、低体温、中枢神经系统损伤、神经压食及抗心律紊乱药物等引起。
LQTS的临床特点有二：(1)心电图提示LQT。由于QT间期受心率变化的影响较大，故肢体II导联上测得QT间期，需根据Bazett的公式进行矫正，计算心率修正QT间期(QTc)。若QTc>0.44s则诊断为LQT.当QTc>0.50s以上,患者发生尖端扭转型室速或室颤等致死性心律紊乱和可能性极大。此外，部分LQTS患者还有窦性心动过缓、ST段及T波变化等心电图表现；(2)患者多次不明原因的晕厥、惊挛发作史。LQTS病情隐匿凶险。猝死发生率极高。由于先天性LQTS可使家族中多名成员受累，而且某些时候其首发症状即为致命的，故早期确诊是预防性治疗LQTS的关键。
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2 KVLQT1基因和LQTS
keating等开始研究LQTS时，推测因编码钠、钾、氯、钙等离子通道的基因或调控这些基因或其产物的基因发生突变，从而导致心肌复极延迟。KVLQT1基因最早由Wang等发现、克隆及命名，他们研究发现KVLQT1是一种编码心肌钾离子通道蛋白的基因。而且该基因的突变是LQTS基因异常类型中最常见的。它位于11p15.5.大小约700kb,在人类心脏、肾脏、肺及胎盘中均有表达，尤以心肌组织中表达含量最高。KVLQT1编码的钾通道属电压门控性，与minK基因共同表达形成心肌细胞中慢相激活钾电流-IKs通道。该通道由6个跨膜区(transmembrane segments)S1～S6和1个门区(pore region)组成。
Wang与Keating等首先在16个LQTS先证者及其家系中发现KVLQT1基因的一种缺失突变和十种不同的错义突变。随后Li等报道发现相似的基因变异及一些新的突变形式，如叠接突变、新的错义突变及不同大小的基因缺失，并试图寻找最常见的突变类型。他们推测所有这些基因突变可能通过负调控机制或功夫丧失机制造成钾通道门区和门区附近氨基酸序列的改变，导致心肌细胞复极过程中传导K+流的能力下降，尤其是IKs电流减小，心肌复极化减慢，心电图上即表现出LTQ。心肌复极的延长使心肌细胞稳定性下降、兴奋性增加，易产生折返，导致快速室性等心律紊乱。总之，KVLQT1和其它三种基因一样，影响了离子通道的功能，使内向电流增加和外向电流减少，导致复极时间延长，产生LQTS的一系列症状。
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3 治疗前景
由于多年来对LQTS发病机制不详，一直存在着交感神经失平衡假说；左侧交感神经活性原发性增加或右侧交感神经原发性降低引起LQTS。因而首选治病方法是长期口服β受体阻滞剂。75%～80%的患者服用此药有效，可改善预后，无效者考虑外科手术治疗，行左侧交感神经切断术和永久性心脏起搏器或自动复律除颤器的植入。现在随着对LQTS发生机制在分子水平上的认识提高，不仅可以应用分子遗传学手段协助临床诊断。而且可针对不同的突变基因，根据该基因负责的离子通道，选择相应的离子通道阻滞剂或激动剂治疗LQTS。Schwartzr报道应用钠离子通道阻滞剂可以增加SCN5A和HERG基因突变和LQTS患者的心率，有效地改善临床症状。这类临床试验性研究显示该设想不仅可行，而且具有良好的应用前景。
参考资料
1 Keating M, Circulation.1992;85(6):1973～1986
2 Wang Q, Curran ME, Splawski I, et al. Nat Genet ,1996;12(1):17～23
3 Li H, Chen Q, Moss AJ, et al.Circulation,1998;97(13)1264～1269, 百拇医药