对慢性闭胸犬评价潘生丁负荷心肌声学造影探测冠状动脉狭窄
宾建平 Kevin Wei Robert A.Pelberg 刘伊丽 查道刚 陆洁 Sanjiv Kaul
摘 要 目的：为评价潘生丁负荷心肌声学造影(MCE)诊断静息状态无血流限制的冠脉狭窄的准确性。方法：以安放“水膨胀式”缩窄器(Ameroid)的方法建立慢性多支冠脉狭窄犬模型,术后7天～10天同步进行经外周静脉注射微泡法MCE和放射性微球测定心肌血流量(MBF)。结果：静息状态未见明显灌注缺损。负荷状态时,异常冠脉供血区(MBF储备<3)呈现灌注缺损, 峰值声强度(VI)较正常冠脉供血区低(33±13与50±12;P<0.01); 且异常和正常冠脉供血区峰值VI比值(0.6±0.2)与相应MBF比值呈良好的线性正相关(r=0.89,P<0.0001)。结论：潘生丁负荷MCE可用于临床定性和定量的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄。
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关键词：心肌声学造影 冠脉狭窄 潘生丁 心肌血流量
本研究目的是在慢性多支冠脉狭窄闭胸犬模型上, 评价潘生丁负荷MCE诊断静息状态无血流限制的冠脉狭窄的准确性。
资料与方法
慢性多支冠脉狭窄犬模型的制备:20条健康杂种犬, 均为雄性, 体重30kg～45Kg。应用安放“水膨胀式”缩窄器(Ameroid)的方法建立慢性多支冠脉狭窄犬模型〔1〕。方法:在无菌条件下,首先建立股动脉留置导管, 以供监测动脉压和放射微球注射时抽取血样本用; 然后, 开胸、分离左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)主干,安放适宜大小的缩窄器(1.5mm～3.5mm); 最后, 建立左房留置导管, 以供注射放射性微球和监测左房压用。
MCE:采用第二代微泡造影剂MRX-115〔2〕(美国ImaRx Pharmaceutical公司), 经外周静脉微泡弹丸注射进行MCE(0.02ml～0.03ml/次)。仪器使用ATL相控阵超声系统(HDI 3000CV), 用谐波和间断超声发射进行超声成像, 以ECG门控超声发射, 探头的发射频率为1.67MHz, 接收频率为3.3MHz。从右侧胸骨旁获取超声图像, 于左室乳头肌中部和心尖部两个短轴水平取样。超声发射的触发点(trigging)设置在ECG的T波上, 每次心动周期采一幅超声图像。
, 百拇医药
MCE图像的分析, 首先以γ-函数方程拟合时间-声强度曲线〔3〕, 评价异常与正常冠脉供血区峰值声强度(Peak VI及其比值(Ratio)。由于图像伪像、衰减或无理想的对照, 潘生丁给药后仅26对供血区适宜于峰值VI比值的分析。然后进行彩色编码, 采用红色、橙色和白色依次代表心肌显影的强度由弱到强〔3、4〕。
测定心肌血流量(MBF):应用放射性微球注射法〔5〕测定MBF (ml/min/g)。取与MCE图像取样一致的两个短轴水平切片测定LAD和LCX供血区MBF。以MBF储备划分“异常冠脉”(MBF储备<3)和“正常冠脉”供血区(≥3)。MBF储备等于潘生丁负荷MBF除以静息MBF。
实验方案:术前, 进行第一次静息和负荷状态下MCE检查。首先, 进行静息状态的MCE; 然后, 经外周静脉推注潘生丁(0.56mg/kg), 推注时间约4分钟左右, MCE检查从开始给药后的第5分开始至15分内完成。缩窄器安放术后7天～10天, 进行第二次静息和负荷状态下MCE检查, 并同时进行左房内放射性微球注射。实验完成后将相应MCE左室成像的心肌切片作核素计数测定, 计算MBF。
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统计学处理:数据用X±s表示, 两组数据间的比较用t-检验。相关性用最小二乘法(Least-squares)进行回归分析。差异性检验水准为P<0.05(双侧)。
结 果
MBF:17条狗完成实验方案被用于MBF分析。静息和潘生丁负荷下异常和正常冠脉供血区MBF的情况见表1。静息状态下, 异常与正常冠脉MBF无明显差异, 表明静息状态下异常冠脉MBF正常, 无血流限制。在负荷状态下, 异常冠脉MBF增加的幅度均明显小于正常冠脉(P<0.01), MBF储备能力也较正常冠脉低(P<0.01)。
表1 潘生丁给药前后异常和正常冠脉供血区MBF
组别
异常
正常
, 百拇医药
异常/正常
静息MBF
1.0±0.4
1.1±0.4
1.0±0.2
负荷MBF
2.6±1.0
4.2±1.5*△
0.7±0.2*
MBF储备
2.2±0.7
, 百拇医药 3.9±0.8*△
0.6±0.3
注：=P<0.01与静息比较,△=P<0.01与异常冠脉供血区比较
MCE:在静息状态下, MCE显示左室心肌声学显影均匀一致, 无明显的灌注缺损, 正如表2所示, 在静息状态下, 异常和正常冠脉供血区峰值VI无明显差异, 异常与正常冠脉供血区峰值VI的比值为1.0±0.1。图1为一条狗静息状态MCE时的左室短轴乳头肌水平彩色编码左室心肌声像图, 示左室心肌显像均匀一致。
表2 潘生丁给药前后异常和正常冠脉供血区峰值Ⅵ
组 别
异 常
正 常
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异常/正常
静息状态Ⅵ
25±9
26±7
1.0±0.1
潘生丁负荷Ⅵ
33±13
50±12
0.6±0.2△
注：=P<0.01与异常冠脉供血区比较,△=P<0.01
与静息比较
, 百拇医药
图1 一条狗静息状态MCE时的左室短轴乳头肌水平彩色编
码左室心肌声像图,示左室心肌显像均匀一致。
潘生丁负荷状态下, MCE显示MBF储备明显低下的异常冠脉供血区呈灌注缺损。正如表2所示, 在负荷状态下, 异常冠脉供血区的峰值VI均较正常冠脉明显低(P<0.01),异常与正常冠脉供血区峰值VI的比值为0.6±0.2。图2为同一条狗在潘生丁负荷状态下, 左室短轴乳头肌水平彩色编码MCE左室心肌声像图, 示LCX供血区呈灌注缺损。在潘生丁作用下, 放射性微球测定的异常和正常冠脉供血区的MBF比值与MCE测定的峰值VI比值呈线性正相关(r=0.89,P<0.0001), 相关方程为:y=0.87x+0.11(见图3)。
图2 同一条狗(与图1)潘生丁负荷MCE时左室
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短轴乳头肌水平彩色编码左室心肌声像图,示LCX供血区呈灌注缺损
图3 在潘生丁负荷下,17条狗异常和正常冠脉供血区的
MBF比值与相应的峰值VI比值呈线性相关
讨 论
目前, 间隙性谐波成像技术被认为是经外周静脉微泡注射行MCE产生心肌显像的最佳方法〔4〕。本研究结果显示应用小剂量微泡经外周静脉弹丸式注射结合谐波和间隙成像技术行MCE, 在闭胸犬上能产生良好的左室心肌显像。间隙性谐波成像技术主要原理基础是:(1)由于超声束有一定的厚度约为5mm; 而微泡在心肌内毛细血管中流动缓慢, 在静息状态下平均速度仅为1mm/sec。同时, 由于超声对微泡有破坏。如果超声发射时间过短, 超声不断地破坏微泡, 超声束内的心肌组织来不及被新的微泡所充填(Reappearce), 故无法获得理想的心肌显像。而采用间隙性成像技术, 延长超声发射间隔时间长(通常每个心动周期探头同时发射和接取一次超声信号), 有足够的微泡充填超声束内的心肌组织, 故可获满意的心肌显像;(2)谐波成像技术明显增加信-噪比, 可将信噪比提高4倍～5倍, 进而明显改善心肌显像的效果〔3、4、6〕。
, 百拇医药
当冠脉狭窄为轻中度时(<85%管腔狭窄), 由于狭窄冠脉后微小血管的扩张, 静息状态时狭窄冠脉无血流限制, 狭窄冠脉供血区的MBF可保持正常, 狭窄冠脉供血区和正常冠脉供血区的MBF相等; 且两冠脉供血区的心肌血容积(MBV)也无差异〔3、4〕。与急性开胸犬实验结果一致〔3、7〕, 本实验结果显示静息状态时两供血区的峰值VI无明显差异, 峰值VI比值为1.0±0.2, 彩色编码图显示左室心肌显像均匀一致, 无心肌灌注缺损。因此, MCE对于静息状态时无血流限制狭窄冠脉的检测有赖于运动或药物负荷。
在运动或药物负荷状态下, 由于异常冠脉供血区MBF增加较正常冠脉供血区少, 即异常冠脉血流储备能力降低, 异常冠脉和正常冠脉供血区的MBV之间也存在差异, 这构成了心肌灌注影像技术评价冠状动脉狭窄的病理生理基础〔4、8〕。本研究采用小剂量微泡经外周静脉弹丸式注射法行MCE, 在潘生丁负荷作用下, 异常冠脉供血区峰值VI降低, 异常冠脉与正常冠脉供血区峰值VI比值异常(0.6±0.2), 彩色编码图显示明显狭窄的异常冠脉供血区呈现心肌灌注缺损; 且异常冠脉与正常冠脉供血区峰值VI的比值与相应的放射性微球注射法测定的MBF比值呈线性正相关(r=0.89,P=0.0001)。与急性开胸犬实验结果相近〔3、7〕。研究表明, 在闭胸犬模型上经外周静脉小剂量微泡弹丸式注射MCE, 在药物负荷充血状态下能评价慢性冠状动脉狭窄的存在和严重程度。
, 百拇医药
总之, 本研究是在模拟人类冠心病的慢性闭胸犬模型上完成。研究结果显示经外周静脉弹丸式注射微泡结合谐波和间隙成像技术行MCE, 在闭胸犬上能产生良好的左室心肌显像; 在潘生丁负荷作用下, MCE能准确的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄, 表现为:彩色编码图像上的心肌灌注缺损和时间强度曲线上的峰值VI比值异常。研究表明, 潘生丁负荷MCE可用于临床定性和定量的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄。
本研究获国家自然基金资助(编号 39870329)
宾建平(510515 广州市, 南方医院心内科)
刘伊丽(510515 广州市, 南方医院心内科)
查道刚(510515 广州市, 南方医院心内科)
陆洁(510515 广州市, 南方医院心内科)
, 百拇医药
Kevin Wei(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
Robert A.Pelberg(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
Sanjiv Kaul(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
参考文献
1 Firoozan S,Wei K,Linka A,et al.A canine model of chronic ischemic cardiomyopathy:Characterization of regional flow-function relations.Am J Physiol，1999，276(Heart Circ Phsiol 45):H446～H455.
2 Lindner JR,Firschke C,Wei K,et al.Myocardial perfusion characteristics and hemodynamic profile of MRX-115,a venous echocardiographic contrast agent,during acute myocardial infarction.J Am Soc Echocardiogr,1998,11:36～46.
, http://www.100md.com
3 Wei K,Jayaweera AR,Linka A,et al.Basis for detection of stenosis using venous administration of microbubbles during myocardial contrast echocardiography:Bolus or continuous infusion?J Am Coll Cardiol,1998,32:252～260.
4 Kaul S.Myocardial contrast echocardiography:15 years of research and development.Circulation，1997，96:3745～3760.
5 Heyman Ma,Payne BD,Hoffman JI,et al.Blood flow measurements with radionrclidelabeled.Prog Cardiovas Dis,1977,20:52～79.
, 百拇医药
6 Wei K,Skyba DM,Firschke C,et al.Interactions between microbubbles and ultrasound:In vitro and in vivo observations.J Am Coll Cardiol,1997,29:1081～1088.
7 Firschke C,Lindner JR,Wei K,et al.Myocardial perfusion imaging in the setting of coronary artery stenosis and acute myocardial infarction using venous injection of a second-generation echocardiographic contrast agent.Circulation,1997,96:959～967.
8 Gould KL,Lipscomb K.Effects on coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance.Am J Cardiol,1974,34:48～55., 百拇医药
摘 要 目的：为评价潘生丁负荷心肌声学造影(MCE)诊断静息状态无血流限制的冠脉狭窄的准确性。方法：以安放“水膨胀式”缩窄器(Ameroid)的方法建立慢性多支冠脉狭窄犬模型,术后7天～10天同步进行经外周静脉注射微泡法MCE和放射性微球测定心肌血流量(MBF)。结果：静息状态未见明显灌注缺损。负荷状态时,异常冠脉供血区(MBF储备<3)呈现灌注缺损, 峰值声强度(VI)较正常冠脉供血区低(33±13与50±12;P<0.01); 且异常和正常冠脉供血区峰值VI比值(0.6±0.2)与相应MBF比值呈良好的线性正相关(r=0.89,P<0.0001)。结论：潘生丁负荷MCE可用于临床定性和定量的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄。
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关键词：心肌声学造影 冠脉狭窄 潘生丁 心肌血流量
本研究目的是在慢性多支冠脉狭窄闭胸犬模型上, 评价潘生丁负荷MCE诊断静息状态无血流限制的冠脉狭窄的准确性。
资料与方法
慢性多支冠脉狭窄犬模型的制备:20条健康杂种犬, 均为雄性, 体重30kg～45Kg。应用安放“水膨胀式”缩窄器(Ameroid)的方法建立慢性多支冠脉狭窄犬模型〔1〕。方法:在无菌条件下,首先建立股动脉留置导管, 以供监测动脉压和放射微球注射时抽取血样本用; 然后, 开胸、分离左前降支(LAD)和左回旋支(LCX)主干,安放适宜大小的缩窄器(1.5mm～3.5mm); 最后, 建立左房留置导管, 以供注射放射性微球和监测左房压用。
MCE:采用第二代微泡造影剂MRX-115〔2〕(美国ImaRx Pharmaceutical公司), 经外周静脉微泡弹丸注射进行MCE(0.02ml～0.03ml/次)。仪器使用ATL相控阵超声系统(HDI 3000CV), 用谐波和间断超声发射进行超声成像, 以ECG门控超声发射, 探头的发射频率为1.67MHz, 接收频率为3.3MHz。从右侧胸骨旁获取超声图像, 于左室乳头肌中部和心尖部两个短轴水平取样。超声发射的触发点(trigging)设置在ECG的T波上, 每次心动周期采一幅超声图像。
, 百拇医药
MCE图像的分析, 首先以γ-函数方程拟合时间-声强度曲线〔3〕, 评价异常与正常冠脉供血区峰值声强度(Peak VI及其比值(Ratio)。由于图像伪像、衰减或无理想的对照, 潘生丁给药后仅26对供血区适宜于峰值VI比值的分析。然后进行彩色编码, 采用红色、橙色和白色依次代表心肌显影的强度由弱到强〔3、4〕。
测定心肌血流量(MBF):应用放射性微球注射法〔5〕测定MBF (ml/min/g)。取与MCE图像取样一致的两个短轴水平切片测定LAD和LCX供血区MBF。以MBF储备划分“异常冠脉”(MBF储备<3)和“正常冠脉”供血区(≥3)。MBF储备等于潘生丁负荷MBF除以静息MBF。
实验方案:术前, 进行第一次静息和负荷状态下MCE检查。首先, 进行静息状态的MCE; 然后, 经外周静脉推注潘生丁(0.56mg/kg), 推注时间约4分钟左右, MCE检查从开始给药后的第5分开始至15分内完成。缩窄器安放术后7天～10天, 进行第二次静息和负荷状态下MCE检查, 并同时进行左房内放射性微球注射。实验完成后将相应MCE左室成像的心肌切片作核素计数测定, 计算MBF。
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统计学处理:数据用X±s表示, 两组数据间的比较用t-检验。相关性用最小二乘法(Least-squares)进行回归分析。差异性检验水准为P<0.05(双侧)。
结 果
MBF:17条狗完成实验方案被用于MBF分析。静息和潘生丁负荷下异常和正常冠脉供血区MBF的情况见表1。静息状态下, 异常与正常冠脉MBF无明显差异, 表明静息状态下异常冠脉MBF正常, 无血流限制。在负荷状态下, 异常冠脉MBF增加的幅度均明显小于正常冠脉(P<0.01), MBF储备能力也较正常冠脉低(P<0.01)。
表1 潘生丁给药前后异常和正常冠脉供血区MBF
组别
异常
正常
, 百拇医药
异常/正常
静息MBF
1.0±0.4
1.1±0.4
1.0±0.2
负荷MBF
2.6±1.0
4.2±1.5*△
0.7±0.2*
MBF储备
2.2±0.7
, 百拇医药 3.9±0.8*△
0.6±0.3
注：=P<0.01与静息比较,△=P<0.01与异常冠脉供血区比较
MCE:在静息状态下, MCE显示左室心肌声学显影均匀一致, 无明显的灌注缺损, 正如表2所示, 在静息状态下, 异常和正常冠脉供血区峰值VI无明显差异, 异常与正常冠脉供血区峰值VI的比值为1.0±0.1。图1为一条狗静息状态MCE时的左室短轴乳头肌水平彩色编码左室心肌声像图, 示左室心肌显像均匀一致。
表2 潘生丁给药前后异常和正常冠脉供血区峰值Ⅵ
组 别
异 常
正 常
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异常/正常
静息状态Ⅵ
25±9
26±7
1.0±0.1
潘生丁负荷Ⅵ
33±13
50±12
0.6±0.2△
注：=P<0.01与异常冠脉供血区比较,△=P<0.01
与静息比较
, 百拇医药
图1 一条狗静息状态MCE时的左室短轴乳头肌水平彩色编
码左室心肌声像图,示左室心肌显像均匀一致。
潘生丁负荷状态下, MCE显示MBF储备明显低下的异常冠脉供血区呈灌注缺损。正如表2所示, 在负荷状态下, 异常冠脉供血区的峰值VI均较正常冠脉明显低(P<0.01),异常与正常冠脉供血区峰值VI的比值为0.6±0.2。图2为同一条狗在潘生丁负荷状态下, 左室短轴乳头肌水平彩色编码MCE左室心肌声像图, 示LCX供血区呈灌注缺损。在潘生丁作用下, 放射性微球测定的异常和正常冠脉供血区的MBF比值与MCE测定的峰值VI比值呈线性正相关(r=0.89,P<0.0001), 相关方程为:y=0.87x+0.11(见图3)。
图2 同一条狗(与图1)潘生丁负荷MCE时左室
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短轴乳头肌水平彩色编码左室心肌声像图,示LCX供血区呈灌注缺损
图3 在潘生丁负荷下,17条狗异常和正常冠脉供血区的
MBF比值与相应的峰值VI比值呈线性相关
讨 论
目前, 间隙性谐波成像技术被认为是经外周静脉微泡注射行MCE产生心肌显像的最佳方法〔4〕。本研究结果显示应用小剂量微泡经外周静脉弹丸式注射结合谐波和间隙成像技术行MCE, 在闭胸犬上能产生良好的左室心肌显像。间隙性谐波成像技术主要原理基础是:(1)由于超声束有一定的厚度约为5mm; 而微泡在心肌内毛细血管中流动缓慢, 在静息状态下平均速度仅为1mm/sec。同时, 由于超声对微泡有破坏。如果超声发射时间过短, 超声不断地破坏微泡, 超声束内的心肌组织来不及被新的微泡所充填(Reappearce), 故无法获得理想的心肌显像。而采用间隙性成像技术, 延长超声发射间隔时间长(通常每个心动周期探头同时发射和接取一次超声信号), 有足够的微泡充填超声束内的心肌组织, 故可获满意的心肌显像;(2)谐波成像技术明显增加信-噪比, 可将信噪比提高4倍～5倍, 进而明显改善心肌显像的效果〔3、4、6〕。
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当冠脉狭窄为轻中度时(<85%管腔狭窄), 由于狭窄冠脉后微小血管的扩张, 静息状态时狭窄冠脉无血流限制, 狭窄冠脉供血区的MBF可保持正常, 狭窄冠脉供血区和正常冠脉供血区的MBF相等; 且两冠脉供血区的心肌血容积(MBV)也无差异〔3、4〕。与急性开胸犬实验结果一致〔3、7〕, 本实验结果显示静息状态时两供血区的峰值VI无明显差异, 峰值VI比值为1.0±0.2, 彩色编码图显示左室心肌显像均匀一致, 无心肌灌注缺损。因此, MCE对于静息状态时无血流限制狭窄冠脉的检测有赖于运动或药物负荷。
在运动或药物负荷状态下, 由于异常冠脉供血区MBF增加较正常冠脉供血区少, 即异常冠脉血流储备能力降低, 异常冠脉和正常冠脉供血区的MBV之间也存在差异, 这构成了心肌灌注影像技术评价冠状动脉狭窄的病理生理基础〔4、8〕。本研究采用小剂量微泡经外周静脉弹丸式注射法行MCE, 在潘生丁负荷作用下, 异常冠脉供血区峰值VI降低, 异常冠脉与正常冠脉供血区峰值VI比值异常(0.6±0.2), 彩色编码图显示明显狭窄的异常冠脉供血区呈现心肌灌注缺损; 且异常冠脉与正常冠脉供血区峰值VI的比值与相应的放射性微球注射法测定的MBF比值呈线性正相关(r=0.89,P=0.0001)。与急性开胸犬实验结果相近〔3、7〕。研究表明, 在闭胸犬模型上经外周静脉小剂量微泡弹丸式注射MCE, 在药物负荷充血状态下能评价慢性冠状动脉狭窄的存在和严重程度。
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总之, 本研究是在模拟人类冠心病的慢性闭胸犬模型上完成。研究结果显示经外周静脉弹丸式注射微泡结合谐波和间隙成像技术行MCE, 在闭胸犬上能产生良好的左室心肌显像; 在潘生丁负荷作用下, MCE能准确的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄, 表现为:彩色编码图像上的心肌灌注缺损和时间强度曲线上的峰值VI比值异常。研究表明, 潘生丁负荷MCE可用于临床定性和定量的评价静息状态无血流限制的冠脉狭窄。
本研究获国家自然基金资助(编号 39870329)
宾建平(510515 广州市, 南方医院心内科)
刘伊丽(510515 广州市, 南方医院心内科)
查道刚(510515 广州市, 南方医院心内科)
陆洁(510515 广州市, 南方医院心内科)
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Kevin Wei(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
Robert A.Pelberg(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
Sanjiv Kaul(美国弗吉尼亚大学医学中心心内科)
参考文献
1 Firoozan S,Wei K,Linka A,et al.A canine model of chronic ischemic cardiomyopathy:Characterization of regional flow-function relations.Am J Physiol，1999，276(Heart Circ Phsiol 45):H446～H455.
2 Lindner JR,Firschke C,Wei K,et al.Myocardial perfusion characteristics and hemodynamic profile of MRX-115,a venous echocardiographic contrast agent,during acute myocardial infarction.J Am Soc Echocardiogr,1998,11:36～46.
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3 Wei K,Jayaweera AR,Linka A,et al.Basis for detection of stenosis using venous administration of microbubbles during myocardial contrast echocardiography:Bolus or continuous infusion?J Am Coll Cardiol,1998,32:252～260.
4 Kaul S.Myocardial contrast echocardiography:15 years of research and development.Circulation，1997，96:3745～3760.
5 Heyman Ma,Payne BD,Hoffman JI,et al.Blood flow measurements with radionrclidelabeled.Prog Cardiovas Dis,1977,20:52～79.
, 百拇医药
6 Wei K,Skyba DM,Firschke C,et al.Interactions between microbubbles and ultrasound:In vitro and in vivo observations.J Am Coll Cardiol,1997,29:1081～1088.
7 Firschke C,Lindner JR,Wei K,et al.Myocardial perfusion imaging in the setting of coronary artery stenosis and acute myocardial infarction using venous injection of a second-generation echocardiographic contrast agent.Circulation,1997,96:959～967.
8 Gould KL,Lipscomb K.Effects on coronary stenoses on coronary flow reserve and resistance.Am J Cardiol,1974,34:48～55., 百拇医药