血管机制与阿尔茨海默病
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中华内科杂志 2000年第9期第39卷
作者：许丹 王鲁宁
单位：100853 北京，解放军总医院老年神经内科
关键词：
中华内科杂志000942 阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是引起痴呆的最常见疾病，随着人口老龄化的进程，该病也越来越引起医学界及全社会的关注。但无论是病理研究，还是从基因易感性及环境因素调查，至今均未获得发病机制的解释。目前普遍认为AD为一中枢神经系统进行性退行性病变。但近年来临床和基础研究表明，脑血管病变不仅造成相当数量的血管性认知障碍，也可影响AD的患病风险，并可能参与AD的病理生理机制。
一、流行病学
许多流行病学调查揭示了包括高血压病、糖尿病在内的血管性危险因素可能对AD的患病风险构成影响。Skoog等[1]发现80～85岁老人AD患病的风险与其在70岁时血压增高相关。火奴鲁鲁-亚洲老年研究小组等纵向观察也有类似发现，即对于无脑血管病表现的老年人群，在智能测验中发现的认知能力下降与其12～25年之前的高血压有关。Sparks等在尸检研究中发现患有高血压病的非痴呆患者脑组织中神经原纤维缠结及老年斑数量增多，亦支持上述流行病学调查结果。
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Ott等人的大样本调查表明非胰岛素依赖型糖尿病与痴呆相关，这种相关性在血管性痴呆中最显著，也存在于AD患者中，用胰岛素治疗的成人型糖尿病中AD更为常见。通过队列研究发现成人型糖尿病患者患痴呆的风险明显增高，其中患AD的风险也增高。Yoshitake等的前瞻性研究也证实糖尿病患者患AD的风险增高两倍。 值得注意的是，高血压病及糖尿病同时又是脑血管意外的重要危险因素，二者对血管系统的损伤主要累及细小动脉。上述流行病学结果提示，脑血管病变有可能促进了临床前期的AD患者表现出痴呆症状，但我们必须虑及另一可能性，即AD与脑血管意外不仅存在共同的危险因素，还具有某些发病机制方面的内在联系。
二、遗传学
载脂蛋白(Apo)E基因是AD最主要的遗传易感性基因。免疫组化研究发现ApoE蛋白在典型老年斑、神经原纤维缠结、类淀粉变血管中均有显现。大量的研究表明在不同人群中ε4的出现与散发型或家族性AD有关。在鹿特丹研究中还发现了ApoEε4与动脉硬化相互作用使AD患病风险大大增高[2]。值得注意的是ε4等位基因型既是AD，也是动脉粥样硬化、冠心病、脑缺血的危险因素。有人认为ApoE与高密度脂蛋白及微血管内皮下间隙中的肝硫蛋白多糖(HSPG)共同参与了清除脑组织中多余的胆固醇和对Aβ蛋白多肽的处理过程，从而影响了Aβ蛋白在血管壁的沉积[3]。近来Zarow等[4]在大宗尸检中发现AD患者多有不同程度的类淀粉血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)，并且证实ApoE4可以加重Aβ蛋白在血管壁的沉积，而严重的CAA则加速了神经元缺失。Torre等[5]人在应用SPECT的研究中也发现ApoEε4与AD患者颞顶叶脑组织低灌注有关。这些研究提示，除遗传性危险因素，ApoEε4很可能以脑血管病损的危险因素间接地对AD发病构成影响。
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其他三项AD遗传易感性基因也被证实与脑组织循环障碍有关。位于21号染色体的淀粉样蛋白前体物质(amyloid protein precursor, APP)基因变异与早发型AD有关，而在AD患者脑实质及血管壁广泛沉积的Aβ蛋白就是APP的水解产物。Aβ蛋白大量沉积于血管壁引起CAA，可使血管功能减退，造成脑组织慢性低灌注。此外，APP在脑缺血后的形成增加[6]，推测APP在缺血后修复过程中的增加加速了异常Aβ蛋白沉积，造成脑组织中呈现出一些与之相关的AD病理改变。14号染色体上的早老素1(presinilin 1, PS1)基因与早发型AD有关，PS1使神经元对凋亡更为敏感，这一表现可以被脑缺血启动。PS1在脑中作用尚不清楚，但应用SPECT的研究揭示该基因的携带者，无论有无AD症状其颞顶叶血流灌注均下降[5]。换言之在那些带有PS1基因，已经或日后终将发展为AD的患者脑组织中常常存在血液循环障碍。另外，最近的研究发现一氧化氮和酶(NOS)基因的Glu/Glu纯合子型是迟发型AD的危险因素[7]，也已发现AD患者脑微血管NOS活性较对照组增高。一氧化氮(NO)极具血管舒张性因子的生物活性，并广泛参与了氧化应激、兴奋性毒性反应和炎性反应，能够选择性损伤与学习记忆有关的神经元，促进老年斑和神经原纤维缠结形成。可以推测，脑血管内皮细胞对NO的合成与释放的增加，参与了AD神经元的损伤和死亡[8]。
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上述资料表明，众多AD的遗传易感性基因与脑血管功能改变有关，可以推测AD遗传易感性在一定程度上是通过血管因素介导，故血管病变在AD发病的作用可能更为重要。
三、病理组织及病理生理学
大量的形态学研究表明，AD患者脑组织中普遍存在微血管病变，而功能神经影像学则证实了相应的低灌注和低代谢，由此产生的神经细胞能量危机导致的病理生理改变有可能参与了AD的形成过程。
Buee等[9]用HSPG单克隆抗体对血管基底膜进行免疫组化染色，并辅以光镜及电镜观察，证实了AD患者脑组织中微血管形态的改变，包括微血管密度减少，萎缩的索状血管数目增加，血管曲度增加，缠绕或卷曲血管，基底膜增厚，外膜细胞坏变和管腔扭曲。血管越丰富的细胞层血管病变也越多，如在AD中最早受损的大锥体细胞所在的新皮质Ⅲ、Ⅴ层。另外海马CA1区及下脚血管病变密度最高，而该区域对缺血极为敏感。虽然在非痴呆老年患者脑中也有一些类似改变，但AD患者毛细血管密度较青年组及非痴呆老年组显著减少。Torre等[5]发现慢性缺血的鼠脑可以出现与AD脑中非常相象的毛细血管改变，且在海马CA1区尤为突出，由此造成的鼠的空间记忆障碍同AD患者视觉空间记忆能力下降相类似。
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众所周知，毛细血管柱状管腔结构的改变可以使血流从层流变为湍流，从而引起组织低灌注、低代谢的改变。许多研究发现AD患者脑中神经病理改变最重的颞顶叶存在区域性血流降低，并与认知功能减退成正相关[10]。区域性低灌注还反映在摄氧分数(OEF)的增高,也以颞顶叶为甚。AD脑中葡萄糖及氧的代谢也同样减低，其程度也与疾病的严重程度成正相关。值得注意的是，AD脑中区域性低代谢是先于神经组织变性改变出现的，并且有证据表明单纯老年斑的形成并不造成神经元能量代谢指标细胞色素氧化酶亚单位mRNA水平的降低[5,11]。由此推论低代谢可能为因，神经组织变性为果。还有学者认为AD脑组织葡萄糖低代谢与细胞内、外葡萄糖转运体(GLUT)GLUT1、GLUT3减少有关，其原因尚不清楚，但GLUT3减少明显大于突触的丢失，也从另一个侧面证实了上述因果关系[12]。
脑组织慢性低灌注造成了葡萄糖氧化及ATP合成减低，从而对AD的病理生理过程产生了广泛影响。Na+-K+-ATP酶离子泵系统消耗了近60%的ATP,用于细胞内外离子梯度的保持，动作电位的产生，突触转运和蛋白质合成。当AD脑组织Na+-K+-ATP酶功能下降时，细胞膜对Ca2+通透性增高，细胞内游离Ca2+浓度不稳，引起轴浆流和轴、树突触功能受损。能量代谢在中枢神经系统神经递质的合成、释放和重吸收过程中均起到重要作用。实验研究表明，缺血后能量代谢匮乏所产生的氧自由基可以抑制胶质细胞对谷氨酸的重吸收，使其在细胞外间隙达到兴奋性毒性的水平，引起神经元损伤[5]。另外，在乙酰胆碱的合成过程中是乙酰辅酶A使胆碱乙酰化，而乙酰辅酶A几乎完全来自葡萄糖酵解，因此AD脑组织中葡萄糖转化减少势必引起乙酰胆碱合成的减少[13]。
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能量代谢对Aβ蛋白的形成也有影响。正常时APP在插入神经细胞胞膜后被蛋白酶切成小的可溶片段。而APP异常的分解代谢发生在Aβ蛋白区域，产生一个4 000 000的不可溶多肽片段，逐渐聚集成为AD老年斑的核心成分。有人提出，由于在β区切割APP的蛋白酶具有能量依赖性，AD患者脑组织中ATP生成的减少就使得APP既不能插入细胞膜，也不能象正常时那样被裂解。完整的Aβ片段从而得以保留，逐渐形成老年斑和血管壁中类淀粉物质的沉积[13]。
神经原纤维缠结是由异常磷酸化的Tau蛋白聚合为双股螺旋丝而构成。ATP合成减低不仅激活蛋白激酶PK40erk，促使Tau蛋白异常磷酸化，还能使Tau蛋白的翻译后修饰过程异常[13]。Mattson等[14]的研究表明，降低体外培养的海马神经元葡萄糖及氧的供给水平可导致其神经原纤维缠结样改变，最终死亡。他认为葡萄糖和氧的缺乏使神经元细胞内Ca2+水平增高，可激起神经元内神经原纤维缠结样活性。
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四、治疗学
目前AD尚无有效治疗方法。在为数不多的能够相对延缓AD进程、改善患者认知功能的治疗方法中，有相当一部分与改善脑组织血液动力学状态有关，亦提示脑血管病变在AD发生、发展中可能起作用。AD患者胆碱能神经递质的缺失使胆碱脂酶抑制剂在临床广为使用。有试验表明Tacrine治疗对多数AD患者有效，且在这部分患者中脑血流灌注的提高与认知功能的改善相关[15]。而胆碱脂酶抑制剂在大部分静脉给药的患者中也使脑血流有所增加[16]。动物实验发现，东莨菪碱可以抑制体感刺激诱发的皮层局部脑血流增高，而上述三种药物可以使这种反应得到恢复[17]。CDP-choline是用于脑血管病的一种乙酰胆碱前体，可通过改善脑血流动力学改善AD患者的认知功能。AD患者口服该药1个月后，大脑中动脉血流速率增高，脑血管灌注得以增强[13]。 一些非甾体类抗炎药已被证实能够明显改善AD患者认知功能。其中Indomecacin可以通过抗血栓形成和抗血小板聚集作用减少血流阻力。而阿司匹林不仅对血小板有如上作用，还可以增加脑血流和脑氧代谢率[13]。
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雌激素替代治疗及雌激素与Tacrine结合治疗已在绝经后女性AD患者中取得一些成功。雌激素和Tacrine在单独使用时都可以增加AD患者脑血流并提高其认知功能，而两者合用效果增强，这说明对改善脑血流的药物联合应用也许能够比单独使用取得更佳疗效[13]。
痴呆之外科治疗亦涉足脑血循环改善。Goldsmith[18]对1例AD患者施行了网膜移位术，试图以网膜丰富的血管和特殊的胆碱乙基转移酶弥补患者脑血流减低和胆碱能递质缺失。术后患者临床症状一度好转，全脑脑血流增加，31个月后死于其他慢性病，尸检发现网膜移位部位局部皮层老年斑形成明显少于其他部位。这不仅证实了脑血流减低在AD中的作用，还明确了外科治疗干预AD患者脑组织血液循环及改变疾病进程的可能性。遗憾的是此后尚未见到相关报道。
上述资料提示在AD的预防和治疗中应重视血管性因素，加强早期无痴呆症状人群高血压病、糖尿病等脑血管病危险因素的控制。AD发病后应给予改善微循环、增加神经元能量代谢、清除自由基的药物治疗。
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参考文献
1，Skoog I. Arterial hypertension and Alzheimer′s disease. In: Leys D, Pasquier F, Scheltens Ph. Stroke and Alzheimer′s Disease. Hague: Holland Academic Graphics, 1998.89-100.
2，Breteler MMB. Risk factors for stroke in Alzheimer′s disease. In: Leys D, Pasquier F, Scheltens Ph. Stroke and Alzheimer′s Disease. Hague: Holland Academic Graphics, 1998.59-70.
3，Mulder M, Terwel D. Possible link between lipid metabolism and cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer′s disease: a role for high-density lipoproteins? Haemostasis.,1998, 28:174-194.
, 百拇医药
4，Zarow C, Zaias B, Lyness SA, et al. Cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer disease is associated with apolipoprotein E4 and cortical neuron loss. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999， 13:1-8.
5，de la Torre JC. Critical threshold cerebral hypoperfusion causes Alzheimer′s disease? Acta Neuropathol (Berl), 1999, 98:1-8.
6，Banati RB, Gehrmann J, Wiessner C, Hossmann KA, Kreutzberg GW. Glial expression of the beta-amyloid precursor protein (APP) in global ischemia. J Cereb Blood Flow Metab, 1995, 15 :647-654.
, 百拇医药
7，Dahiyat M, Cumming A, Harrington C, et al. Association between Alzheimer′s disease and the NOS3 gene.Ann Neurol, 1999, 46:664-667.
8，Dorheim MA, Tracey WR, Pollock JS,et al. Nitric oxide synthase activity is elevated in brain microvessels in Alzheimer′s disease. Biochem Biophys Res Commun, 1994, 205:659-665.
9，Buee L, Hof PR, Bouras C, et al. Pathological alterations of the cerebral microvasculature in Alzheimer′s disease and related dementing disorders. Acta Neuropathol (Berl), 1994, 87:469-480.
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10，Bartenstein P, Minoshima S, Hirsch C, et al. Quantitative assessment of cerebral blood flow in patients with Alzheimer′s disease by SPECT. J Nucl Med, 1997, 38:1095-1101.
11，Hatanpaa K, Chandrasekaran K, Brady DR, et al. No association between Alzheimer plaques and decreased levels of cytochrome oxidase subunit mRNA, a marker of neuronal energy metabolism. Brain Res Mol Brain Res, 1998, 59:13-21.
12，Simpson IA, Chundu KR, Davies-Hill T, et al. Decreased concentrations of GLUT1 and GLUT3 glucose transporters in the brains of patients with Alzheimer′s disease. Ann Neurol, 1994, 35 :546-551.
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13，de la Torre JC. Hemodynamic consequences of deformed microvessels in the brain in Alzheimer′s disease. Ann N Y Acad Sci, 1997, 826:75-91.
14，Mattson MP, Engle MG, Rychlik B. Effects of elevated intracellular calcium levels on the cytoskeleton and tau in cultured human cortical neurons. Mol Chem Neuropathol, 1991, 15:117-142.
15，Harkins SW, Taylor JR, Mattay VS. Response to tacrine in patients with dementia of the Alzheimer′s type: cerebral perfusion change is related to change in mental status. Int J Neurosci, 1996, 84:149-156.
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16，Tune L, Brandt J, Frost JJ, et al. Physostigmine in Alzheimer′s disease: effects on cognitive functioning, cerebral glucose metabolism analyzed by positron emission tomography and cerebral blood flow analyzed by single photon emission tomography. Acta Psychiatr Scand Suppl, 1991, 366:61-65.
17，Tsukada H, Kakiuchi T, Ando I, et al. Functional activation of cerebral blood flow abolished by scopolamine is reversed by cognitive enhancers associated with cholinesterase inhibition: a positron emission tomography study in unanesthetized monkeys. J Pharmacol Exp Ther, 1997,281:1408-1414.
18，Goldsmith HS. Omental transposition to the brain for Alzheimer′s disease. Ann N Y Acad Sci,1997, 826:323-336.
(收稿日期：1999-12-21), 百拇医药
单位：100853 北京，解放军总医院老年神经内科
关键词：
中华内科杂志000942 阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是引起痴呆的最常见疾病，随着人口老龄化的进程，该病也越来越引起医学界及全社会的关注。但无论是病理研究，还是从基因易感性及环境因素调查，至今均未获得发病机制的解释。目前普遍认为AD为一中枢神经系统进行性退行性病变。但近年来临床和基础研究表明，脑血管病变不仅造成相当数量的血管性认知障碍，也可影响AD的患病风险，并可能参与AD的病理生理机制。
一、流行病学
许多流行病学调查揭示了包括高血压病、糖尿病在内的血管性危险因素可能对AD的患病风险构成影响。Skoog等[1]发现80～85岁老人AD患病的风险与其在70岁时血压增高相关。火奴鲁鲁-亚洲老年研究小组等纵向观察也有类似发现，即对于无脑血管病表现的老年人群，在智能测验中发现的认知能力下降与其12～25年之前的高血压有关。Sparks等在尸检研究中发现患有高血压病的非痴呆患者脑组织中神经原纤维缠结及老年斑数量增多，亦支持上述流行病学调查结果。
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Ott等人的大样本调查表明非胰岛素依赖型糖尿病与痴呆相关，这种相关性在血管性痴呆中最显著，也存在于AD患者中，用胰岛素治疗的成人型糖尿病中AD更为常见。通过队列研究发现成人型糖尿病患者患痴呆的风险明显增高，其中患AD的风险也增高。Yoshitake等的前瞻性研究也证实糖尿病患者患AD的风险增高两倍。 值得注意的是，高血压病及糖尿病同时又是脑血管意外的重要危险因素，二者对血管系统的损伤主要累及细小动脉。上述流行病学结果提示，脑血管病变有可能促进了临床前期的AD患者表现出痴呆症状，但我们必须虑及另一可能性，即AD与脑血管意外不仅存在共同的危险因素，还具有某些发病机制方面的内在联系。
二、遗传学
载脂蛋白(Apo)E基因是AD最主要的遗传易感性基因。免疫组化研究发现ApoE蛋白在典型老年斑、神经原纤维缠结、类淀粉变血管中均有显现。大量的研究表明在不同人群中ε4的出现与散发型或家族性AD有关。在鹿特丹研究中还发现了ApoEε4与动脉硬化相互作用使AD患病风险大大增高[2]。值得注意的是ε4等位基因型既是AD，也是动脉粥样硬化、冠心病、脑缺血的危险因素。有人认为ApoE与高密度脂蛋白及微血管内皮下间隙中的肝硫蛋白多糖(HSPG)共同参与了清除脑组织中多余的胆固醇和对Aβ蛋白多肽的处理过程，从而影响了Aβ蛋白在血管壁的沉积[3]。近来Zarow等[4]在大宗尸检中发现AD患者多有不同程度的类淀粉血管病(cerebral amyloid angiopathy, CAA)，并且证实ApoE4可以加重Aβ蛋白在血管壁的沉积，而严重的CAA则加速了神经元缺失。Torre等[5]人在应用SPECT的研究中也发现ApoEε4与AD患者颞顶叶脑组织低灌注有关。这些研究提示，除遗传性危险因素，ApoEε4很可能以脑血管病损的危险因素间接地对AD发病构成影响。
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其他三项AD遗传易感性基因也被证实与脑组织循环障碍有关。位于21号染色体的淀粉样蛋白前体物质(amyloid protein precursor, APP)基因变异与早发型AD有关，而在AD患者脑实质及血管壁广泛沉积的Aβ蛋白就是APP的水解产物。Aβ蛋白大量沉积于血管壁引起CAA，可使血管功能减退，造成脑组织慢性低灌注。此外，APP在脑缺血后的形成增加[6]，推测APP在缺血后修复过程中的增加加速了异常Aβ蛋白沉积，造成脑组织中呈现出一些与之相关的AD病理改变。14号染色体上的早老素1(presinilin 1, PS1)基因与早发型AD有关，PS1使神经元对凋亡更为敏感，这一表现可以被脑缺血启动。PS1在脑中作用尚不清楚，但应用SPECT的研究揭示该基因的携带者，无论有无AD症状其颞顶叶血流灌注均下降[5]。换言之在那些带有PS1基因，已经或日后终将发展为AD的患者脑组织中常常存在血液循环障碍。另外，最近的研究发现一氧化氮和酶(NOS)基因的Glu/Glu纯合子型是迟发型AD的危险因素[7]，也已发现AD患者脑微血管NOS活性较对照组增高。一氧化氮(NO)极具血管舒张性因子的生物活性，并广泛参与了氧化应激、兴奋性毒性反应和炎性反应，能够选择性损伤与学习记忆有关的神经元，促进老年斑和神经原纤维缠结形成。可以推测，脑血管内皮细胞对NO的合成与释放的增加，参与了AD神经元的损伤和死亡[8]。
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上述资料表明，众多AD的遗传易感性基因与脑血管功能改变有关，可以推测AD遗传易感性在一定程度上是通过血管因素介导，故血管病变在AD发病的作用可能更为重要。
三、病理组织及病理生理学
大量的形态学研究表明，AD患者脑组织中普遍存在微血管病变，而功能神经影像学则证实了相应的低灌注和低代谢，由此产生的神经细胞能量危机导致的病理生理改变有可能参与了AD的形成过程。
Buee等[9]用HSPG单克隆抗体对血管基底膜进行免疫组化染色，并辅以光镜及电镜观察，证实了AD患者脑组织中微血管形态的改变，包括微血管密度减少，萎缩的索状血管数目增加，血管曲度增加，缠绕或卷曲血管，基底膜增厚，外膜细胞坏变和管腔扭曲。血管越丰富的细胞层血管病变也越多，如在AD中最早受损的大锥体细胞所在的新皮质Ⅲ、Ⅴ层。另外海马CA1区及下脚血管病变密度最高，而该区域对缺血极为敏感。虽然在非痴呆老年患者脑中也有一些类似改变，但AD患者毛细血管密度较青年组及非痴呆老年组显著减少。Torre等[5]发现慢性缺血的鼠脑可以出现与AD脑中非常相象的毛细血管改变，且在海马CA1区尤为突出，由此造成的鼠的空间记忆障碍同AD患者视觉空间记忆能力下降相类似。
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众所周知，毛细血管柱状管腔结构的改变可以使血流从层流变为湍流，从而引起组织低灌注、低代谢的改变。许多研究发现AD患者脑中神经病理改变最重的颞顶叶存在区域性血流降低，并与认知功能减退成正相关[10]。区域性低灌注还反映在摄氧分数(OEF)的增高,也以颞顶叶为甚。AD脑中葡萄糖及氧的代谢也同样减低，其程度也与疾病的严重程度成正相关。值得注意的是，AD脑中区域性低代谢是先于神经组织变性改变出现的，并且有证据表明单纯老年斑的形成并不造成神经元能量代谢指标细胞色素氧化酶亚单位mRNA水平的降低[5,11]。由此推论低代谢可能为因，神经组织变性为果。还有学者认为AD脑组织葡萄糖低代谢与细胞内、外葡萄糖转运体(GLUT)GLUT1、GLUT3减少有关，其原因尚不清楚，但GLUT3减少明显大于突触的丢失，也从另一个侧面证实了上述因果关系[12]。
脑组织慢性低灌注造成了葡萄糖氧化及ATP合成减低，从而对AD的病理生理过程产生了广泛影响。Na+-K+-ATP酶离子泵系统消耗了近60%的ATP,用于细胞内外离子梯度的保持，动作电位的产生，突触转运和蛋白质合成。当AD脑组织Na+-K+-ATP酶功能下降时，细胞膜对Ca2+通透性增高，细胞内游离Ca2+浓度不稳，引起轴浆流和轴、树突触功能受损。能量代谢在中枢神经系统神经递质的合成、释放和重吸收过程中均起到重要作用。实验研究表明，缺血后能量代谢匮乏所产生的氧自由基可以抑制胶质细胞对谷氨酸的重吸收，使其在细胞外间隙达到兴奋性毒性的水平，引起神经元损伤[5]。另外，在乙酰胆碱的合成过程中是乙酰辅酶A使胆碱乙酰化，而乙酰辅酶A几乎完全来自葡萄糖酵解，因此AD脑组织中葡萄糖转化减少势必引起乙酰胆碱合成的减少[13]。
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能量代谢对Aβ蛋白的形成也有影响。正常时APP在插入神经细胞胞膜后被蛋白酶切成小的可溶片段。而APP异常的分解代谢发生在Aβ蛋白区域，产生一个4 000 000的不可溶多肽片段，逐渐聚集成为AD老年斑的核心成分。有人提出，由于在β区切割APP的蛋白酶具有能量依赖性，AD患者脑组织中ATP生成的减少就使得APP既不能插入细胞膜，也不能象正常时那样被裂解。完整的Aβ片段从而得以保留，逐渐形成老年斑和血管壁中类淀粉物质的沉积[13]。
神经原纤维缠结是由异常磷酸化的Tau蛋白聚合为双股螺旋丝而构成。ATP合成减低不仅激活蛋白激酶PK40erk，促使Tau蛋白异常磷酸化，还能使Tau蛋白的翻译后修饰过程异常[13]。Mattson等[14]的研究表明，降低体外培养的海马神经元葡萄糖及氧的供给水平可导致其神经原纤维缠结样改变，最终死亡。他认为葡萄糖和氧的缺乏使神经元细胞内Ca2+水平增高，可激起神经元内神经原纤维缠结样活性。
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四、治疗学
目前AD尚无有效治疗方法。在为数不多的能够相对延缓AD进程、改善患者认知功能的治疗方法中，有相当一部分与改善脑组织血液动力学状态有关，亦提示脑血管病变在AD发生、发展中可能起作用。AD患者胆碱能神经递质的缺失使胆碱脂酶抑制剂在临床广为使用。有试验表明Tacrine治疗对多数AD患者有效，且在这部分患者中脑血流灌注的提高与认知功能的改善相关[15]。而胆碱脂酶抑制剂在大部分静脉给药的患者中也使脑血流有所增加[16]。动物实验发现，东莨菪碱可以抑制体感刺激诱发的皮层局部脑血流增高，而上述三种药物可以使这种反应得到恢复[17]。CDP-choline是用于脑血管病的一种乙酰胆碱前体，可通过改善脑血流动力学改善AD患者的认知功能。AD患者口服该药1个月后，大脑中动脉血流速率增高，脑血管灌注得以增强[13]。 一些非甾体类抗炎药已被证实能够明显改善AD患者认知功能。其中Indomecacin可以通过抗血栓形成和抗血小板聚集作用减少血流阻力。而阿司匹林不仅对血小板有如上作用，还可以增加脑血流和脑氧代谢率[13]。
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雌激素替代治疗及雌激素与Tacrine结合治疗已在绝经后女性AD患者中取得一些成功。雌激素和Tacrine在单独使用时都可以增加AD患者脑血流并提高其认知功能，而两者合用效果增强，这说明对改善脑血流的药物联合应用也许能够比单独使用取得更佳疗效[13]。
痴呆之外科治疗亦涉足脑血循环改善。Goldsmith[18]对1例AD患者施行了网膜移位术，试图以网膜丰富的血管和特殊的胆碱乙基转移酶弥补患者脑血流减低和胆碱能递质缺失。术后患者临床症状一度好转，全脑脑血流增加，31个月后死于其他慢性病，尸检发现网膜移位部位局部皮层老年斑形成明显少于其他部位。这不仅证实了脑血流减低在AD中的作用，还明确了外科治疗干预AD患者脑组织血液循环及改变疾病进程的可能性。遗憾的是此后尚未见到相关报道。
上述资料提示在AD的预防和治疗中应重视血管性因素，加强早期无痴呆症状人群高血压病、糖尿病等脑血管病危险因素的控制。AD发病后应给予改善微循环、增加神经元能量代谢、清除自由基的药物治疗。
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参考文献
1，Skoog I. Arterial hypertension and Alzheimer′s disease. In: Leys D, Pasquier F, Scheltens Ph. Stroke and Alzheimer′s Disease. Hague: Holland Academic Graphics, 1998.89-100.
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5，de la Torre JC. Critical threshold cerebral hypoperfusion causes Alzheimer′s disease? Acta Neuropathol (Berl), 1999, 98:1-8.
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(收稿日期：1999-12-21), 百拇医药