固定或改变目标浓度的普鲁泊福目标控制输注的性能
刘荣 招伟贤 徐世元 叶小平 许睿
摘 要 目的 评价国人应用固定或改变目标血药浓度的普鲁泊福(异丙酚)目标控制输注(TCI)系统的性能。方法 自行编制以药代动力学模型为基础的控制程序，使用Marsh的普鲁泊福参数，通过佳士比3 400注射泵控制普鲁泊福的静脉给药速度。23例择期手术病人，分为A、B两组，A组给药过程中固定目标血药浓度；B组给药过程中改变目标浓度4次。间断采动脉血，HPLC荧光法测定血药浓度。结果 313个血标本的执行误差的中位数(MDPE)=2.6%，执行误差绝对值的中位数(MDAPE)=22.3%，分散度(divergence)=-1.50%.h-1，摆动度(wobble)=22.5%。A、B两组间MDPE差异有显著性(P〈0.05)。进一步分析去除血药浓度调高后5 min内的数据，则两组MDPE差异无显著性(P〉0.05)。结论 使用Marsh的参数进行普鲁泊福TCI麻醉，系统的总体性能较好。给药方案与采血时点对性能分析结果产生影响。
, 百拇医药
关键词：药物治疗,计算机辅助 药代动力学 普鲁泊福 麻醉
目标控制输注(target-controlled infusion, TCI)是利用智能化药物输注设备，快速达到预先设定的目标药物浓度(血药浓度或效应部位浓度),并根据临床需要随时调整的给药技术[1～3]。本研究用自行研制的TCI控制程序和给药系统，为国人实施普鲁泊福(propofol,又名异丙酚)麻醉TCI给药，评价其性能并分析有关影响因素。
1 材料与方法
1.1 TCI系统 系统由Intel Pentium Pro计算机、自行编制的注射泵控制程序(PKPump 1.0)、佳士比3 400注射泵(佳士比公司，英国)和计算机与注射泵的接口电缆组成。PKPump 1.0用Borland Delphi 3.0软件编程，在Windows 95操作系统下运行。输入病人体重和目标血药浓度(Ct)后，程序控制注射泵开始给药，同时按照药代动力学模型每隔0.5 s模拟体内药物过程，计算预期血药浓度(Cp)。程序的计算方法参照Shafer的算法[2]，并加以改进。程序根据Cp与Ct的差异自动控制给药速率，使Cp尽快趋近Ct。程序运行数据存储于计算机硬盘，供以后分析。本研究中，普鲁泊福TCI使用Marsh的药代动力学参数[4]，V1=0.228 L.kg-1，K10=0.119.min-1，K12=0.112.min-1，K21=0.055.min-1，K13=0.041 9.min-1，K31=0.003 3.min-1。
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1.2 研究对象 23例气管内全麻择期手术病人(ASA病情分级Ⅰ～Ⅲ级)。所有病例均排除心肺疾患和肝肾功能障碍。分为两组，A组11例，普鲁泊福TCI的目标血药浓度固定，其中6例Ct为3 mg.L-1,5例为4 mg.L-1。B组12例，目标浓度设定方案为：诱导时Ct为4 mg.L-1，维持10 min，其后调低Ct至3 mg.L-1。于预计切皮前3 min调高Ct为5 mg.L-1,维持10 min，然后再次调低Ct至3 mg.L-1。
1.3 麻醉方法 术前肌内注射地西泮10 mg、哌替啶1 mg.kg-1及抗胆碱能药。麻醉诱导前行桡动脉穿刺直接测压(HP-M1166A监测仪，美国)。麻醉诱导首先静注芬太尼3 μg.kg-1，2 min后开始普鲁泊福TCI给药。入睡后静注肌松药哌库溴铵(pipecuronium)，完成气管插管。根据麻醉深度，酌情加用吸入麻醉药或麻醉性镇痛药。
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1.4 血样采集、测定 于目标浓度改变(包括开始给药)后2、5、9、15、25 min及其后每10～20 min分别于桡动脉置管处取血3ml，置于枸橼酸钠抗凝试管内密封后4℃保存，8 wk内统一进行测定(该条件下普鲁泊福含量在12 wk内保持稳定[5])。全血异丙酚浓度采用HPLC荧光法测定，HPLC条件为：Hypersil C18反相柱(200×4.6 mmID，5 μm微粒，大连依利特有限公司)，流动相：乙腈-水-三氟醋酸(60∶40∶0.1)，流速1.5 ml.min-1。荧光检测器，激发波长276 nm，发射波长310 nm，单色器裂隙宽15 nm。血样预处理按照Plummer方法进行[5]。将不同剂量对照品加入空白血中(n=9)，按相同方法提取、测定，以样品峰面积与内标(麝香草酚)峰面积之比对普鲁泊福浓度作直线回归求出标准曲线，其相关系数r=0.9992。在100 μg.L-1～20 mg.L-1的范围内(n=9)，回收率为90.3%(RSD=3.5%)。方法的日内标准偏差为4.1%(n=6)，日间标准偏差为4.0%(n=6)。
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1.5 数据分析 实测浓度(Cm)与相应时点预期浓度的误差由执行误差(PE)的百分数表示：PE%=
×100%系统的偏离性(bias)以执行误差的中位数(MDPE)表示，MDPE=median{PEi, i=1,…,n}，其中n为某组所有测试数据。系统的不准确度(inaccuracy)用执行误差绝对值(APE)的中位数(MDAPE)衡量，MDAPE = median{|PE|i, i=1,…,n}。系统的分散度(divergence)用单位时间的APE变化表示，是对一段时间内的APE作线性回归的斜率。系统的摆动度(wobble)用中位绝对偏差(MDADPE)表示，wobble=median{|PEi-MDPE|,i=1,…,n}，代表执行误差的易变性。资料的分析采用SPSS 8.0统计软件包。统计量表示为±s，非正态分布则表示为中位数(25%位数～75%位数)。两组年龄、体重等一般情况采用one-way ANOVA进行比较，性别和ASA病情分级采用卡方检验，两组MDPE和MDAPE采用秩和检验(Mann-Whitney Test)进行比较。
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2 结果
23例患者，男13例，女10例，年龄(42±13) a，体重(54±9) kg，普鲁泊福TCI时间55～135 min，普鲁泊福用量390～940 mg。A、B两组的年龄、体重、性别和ASA病情分级差异均无显著性。典型病例的输注过程见图1，其中实线(预期浓度)的锯齿状凹陷是更换注射器所致。对全部病例的血样进行分析，并对A、B两组分别分析，结果见表1。A、B两组的MDPE差异有显著性。图2显示了两组所有血样的实测浓度与预期浓度比值对时间的变化情况，同一病例的数据点以实线相连接。分别将A、B两组调高Ct(包括开始给药)后5 min内测定的血药浓度数据排除，即消除血药浓度快速变化对分析的影响后，统计结果见表1。两组MDPE和MDAPE差异均无显著性。
Fig 1 Arterial measured (dots) and predicted (solid lines) whole-blood concentrations over time
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Fig 2 Ratio of measured (Cm) to predicted (Cp)
arterial blood propofol concentrations plotted
for each patient over time on a semi-logarithmic scale
The graphs represent values obtained from patients who had the minimium, median or maxmium MDAPE (median absolute performance error) for individual patient within their respective groups. The serrated recess of solid lines were due to the replacment of syringe containing propofol
, 百拇医药
Tab 1 The bias (MDPE 25th～75th percentile), Inaccuracy (MDAPE 25th～75th
percentile), Divergence and Wobble (MDADPE 25th～75th percentile) for different data sets
All blood samples
(23 patients)
All blood samples
Blood samples with
technical processing+
, 百拇医药
Constant Ct
A group(n=11)
Altered Ct
B group(n=12)
Constant Ct
A group(n=11)
Altered Ct
B group(n=12)
N
313
115
198
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93
151
MDPE/%
2.6
-6.3
6.3*
-8.3
0.2
25%～75%
-19.9～25.0
-22.5～16.5
-16.6～27.9
, 百拇医药
-22.7～14.2
-22.7～24.5
MDAPE/%
22.3
19.9
24.0
19.9
23.0
25%～75%
10.9～36.5
10.3～36.4
11.3～36.8
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10.9～33.2
9.4～34.8
Divergence
/%.h-1
-1.50
1.24
-4.33
3.47
-0.63
Wobble/%
22.5
19.8
, 百拇医药
22.0
18.6
23.2
25%～75%
11.0～36.8
9.4～32.2
11.8～36.4
7.8～30.9
9.2～35.0
+Blood samples that were obtained within 5 minutes after Ct increased were excluded；*Significantly different from constant Ct group (all blood samples)，P=0.035
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3 讨论
由于麻醉深度的监测尚不成熟，难以通过药物效应反馈控制麻醉给药，临床工作中依靠麻醉医师根据多个指标综合判断麻醉的深度。而大多数药物的效应与其血药浓度正相关，所以调整血药浓度即可达到调整药物效应的目的。TCI技术以房室模型为基础，用先前得出的药代动力学模型参数，实时模拟体内的药物处理过程，并通过调控给药速率使模拟的预期浓度快速达到医师设定的目标浓度[2]。房室模型是假想模型，实际应用中受个体变异等多种因素影响而产生误差。系统的性能用预期浓度与实测浓度的差异衡量。
影响TCI系统性能的因素较为复杂。使用不同的药代动力学模型参数实施TCI的实际结果不同[6]；而不同作者使用相同的参数，研究结果亦有差异[6,7]。国外报道普鲁泊福的药代动力学参数已超过10组，其中Marsh的参数用于普鲁泊福TCI结果较好[6]，而且该参数被商品化的便携式普鲁泊福TCI系统“Diprifusor”选用[8]。该参数是否适用于国人尚未见报道。通常认为|MDPE|〈15%、MDAPE〈30%临床应用已可以接受[9]，本研究结果在此范围内，提示该参数适用于国人临床普鲁泊福TCI麻醉。
, 百拇医药
本研究A、B两组的年龄、体重和ASA病情分级等一般情况差异无显著性，但两组的偏离性(MDPE)差异存在显著性，表面上难以解释。进一步分析将每例开始输注及调高目标浓度后5 min内测定值排除后，则两组MDPE差异无显著性。原因可能是：开始输注及调高目标浓度的早期，由于药物的快速再分布，导致血药浓度变化较大。为精确分析快速分布相的药代动力学特性，多数研究者在此期间采样较多，而后来的目标浓度稳定期间采样次数逐渐减少。结果与固定间隔采样相比，这种采样方法得到的系统性能较差，而且给药方案不同(目标浓度固定或改变)的不同组数据可比性下降。本研究A组调高目标浓度1次(即开始输注时)，B组调高浓度2次，组间比较应考虑血药浓度波动程度差异的影响。上述结果同时提示，因不同研究的采样时点和给药方案各异，不能仅凭MDPE等评价指标比较不同研究结果的优劣。
综上所述，采用Marsh的参数为国人实施普鲁泊福TCI麻醉，系统的总体性能比较满意。输注过程中目标浓度固定或改变，以及采样时点对普鲁泊福目标控制输注性能分析产生影响。但去除短时间内血药浓度波动较大的数据后，目标浓度是否改变对系统性能无显著性影响。
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作者简介：刘 荣，男，28岁，博士研究生，研究方向为临床麻醉药理学
刘荣(同济医科大学攻读博士学位 99级博二小班，武汉 430030)
招伟贤(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
徐世元(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
叶小平(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
许睿(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
参考文献
1，Glass PSA, Glen JB, Kenny GNC et al. Nomenclature for computer-assisted infusion devices. Anesthesiology, 1997; 86(6): 1430～1
, http://www.100md.com
2，Shafer SL, Siegel LC, Cooke JE et al. Testing computer-controlled infusion pumps by simulation. Anesthesiology, 1988;68(2): 261～6
3，White M, Kenny GNC. Intravenous propofol anaesthesia using a computerised infusion system. Anaesthesia, 1990;45(3):204～9
4，Marsh B, White M, Morton N et al. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. BJ Anaesthesia, 1991; 67(1):41～8
5，Plummer GF. Improved method for determination of propofol in blood by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Chromatogr, 1987;421(1): 171～6
, http://www.100md.com
6，Coetzee JF, Glen JB, Wium CA et al. Pharmacokinetic model selection for target controlled infusions of propofol. Anesthesiology, 1995; 82(6):1328～45
7，Vuyk J, Engbers FHM, Burm AGL et al. Performance of computer- controlled infusion of propofol: An evaluation of five pharmacokinetic parameter sets. Anesth Analg, 1995;81(6): 1275～82
8，Glen JB. The development of 'Diprifusor': a TCI system for propofol. Anaesthesia, 1998;53(suppl 1):13～21
9，Nieuwenhuyzen MCO, Engbers FHM, Burm AGL et al. Computer- controlled infusion of alfentanil for postoperative analgesia. Anesthesiology, 1993;79(3):481～92, 百拇医药
摘 要 目的 评价国人应用固定或改变目标血药浓度的普鲁泊福(异丙酚)目标控制输注(TCI)系统的性能。方法 自行编制以药代动力学模型为基础的控制程序，使用Marsh的普鲁泊福参数，通过佳士比3 400注射泵控制普鲁泊福的静脉给药速度。23例择期手术病人，分为A、B两组，A组给药过程中固定目标血药浓度；B组给药过程中改变目标浓度4次。间断采动脉血，HPLC荧光法测定血药浓度。结果 313个血标本的执行误差的中位数(MDPE)=2.6%，执行误差绝对值的中位数(MDAPE)=22.3%，分散度(divergence)=-1.50%.h-1，摆动度(wobble)=22.5%。A、B两组间MDPE差异有显著性(P〈0.05)。进一步分析去除血药浓度调高后5 min内的数据，则两组MDPE差异无显著性(P〉0.05)。结论 使用Marsh的参数进行普鲁泊福TCI麻醉，系统的总体性能较好。给药方案与采血时点对性能分析结果产生影响。
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关键词：药物治疗,计算机辅助 药代动力学 普鲁泊福 麻醉
目标控制输注(target-controlled infusion, TCI)是利用智能化药物输注设备，快速达到预先设定的目标药物浓度(血药浓度或效应部位浓度),并根据临床需要随时调整的给药技术[1～3]。本研究用自行研制的TCI控制程序和给药系统，为国人实施普鲁泊福(propofol,又名异丙酚)麻醉TCI给药，评价其性能并分析有关影响因素。
1 材料与方法
1.1 TCI系统 系统由Intel Pentium Pro计算机、自行编制的注射泵控制程序(PKPump 1.0)、佳士比3 400注射泵(佳士比公司，英国)和计算机与注射泵的接口电缆组成。PKPump 1.0用Borland Delphi 3.0软件编程，在Windows 95操作系统下运行。输入病人体重和目标血药浓度(Ct)后，程序控制注射泵开始给药，同时按照药代动力学模型每隔0.5 s模拟体内药物过程，计算预期血药浓度(Cp)。程序的计算方法参照Shafer的算法[2]，并加以改进。程序根据Cp与Ct的差异自动控制给药速率，使Cp尽快趋近Ct。程序运行数据存储于计算机硬盘，供以后分析。本研究中，普鲁泊福TCI使用Marsh的药代动力学参数[4]，V1=0.228 L.kg-1，K10=0.119.min-1，K12=0.112.min-1，K21=0.055.min-1，K13=0.041 9.min-1，K31=0.003 3.min-1。
, 百拇医药
1.2 研究对象 23例气管内全麻择期手术病人(ASA病情分级Ⅰ～Ⅲ级)。所有病例均排除心肺疾患和肝肾功能障碍。分为两组，A组11例，普鲁泊福TCI的目标血药浓度固定，其中6例Ct为3 mg.L-1,5例为4 mg.L-1。B组12例，目标浓度设定方案为：诱导时Ct为4 mg.L-1，维持10 min，其后调低Ct至3 mg.L-1。于预计切皮前3 min调高Ct为5 mg.L-1,维持10 min，然后再次调低Ct至3 mg.L-1。
1.3 麻醉方法 术前肌内注射地西泮10 mg、哌替啶1 mg.kg-1及抗胆碱能药。麻醉诱导前行桡动脉穿刺直接测压(HP-M1166A监测仪，美国)。麻醉诱导首先静注芬太尼3 μg.kg-1，2 min后开始普鲁泊福TCI给药。入睡后静注肌松药哌库溴铵(pipecuronium)，完成气管插管。根据麻醉深度，酌情加用吸入麻醉药或麻醉性镇痛药。
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1.4 血样采集、测定 于目标浓度改变(包括开始给药)后2、5、9、15、25 min及其后每10～20 min分别于桡动脉置管处取血3ml，置于枸橼酸钠抗凝试管内密封后4℃保存，8 wk内统一进行测定(该条件下普鲁泊福含量在12 wk内保持稳定[5])。全血异丙酚浓度采用HPLC荧光法测定，HPLC条件为：Hypersil C18反相柱(200×4.6 mmID，5 μm微粒，大连依利特有限公司)，流动相：乙腈-水-三氟醋酸(60∶40∶0.1)，流速1.5 ml.min-1。荧光检测器，激发波长276 nm，发射波长310 nm，单色器裂隙宽15 nm。血样预处理按照Plummer方法进行[5]。将不同剂量对照品加入空白血中(n=9)，按相同方法提取、测定，以样品峰面积与内标(麝香草酚)峰面积之比对普鲁泊福浓度作直线回归求出标准曲线，其相关系数r=0.9992。在100 μg.L-1～20 mg.L-1的范围内(n=9)，回收率为90.3%(RSD=3.5%)。方法的日内标准偏差为4.1%(n=6)，日间标准偏差为4.0%(n=6)。
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1.5 数据分析 实测浓度(Cm)与相应时点预期浓度的误差由执行误差(PE)的百分数表示：PE%=
×100%系统的偏离性(bias)以执行误差的中位数(MDPE)表示，MDPE=median{PEi, i=1,…,n}，其中n为某组所有测试数据。系统的不准确度(inaccuracy)用执行误差绝对值(APE)的中位数(MDAPE)衡量，MDAPE = median{|PE|i, i=1,…,n}。系统的分散度(divergence)用单位时间的APE变化表示，是对一段时间内的APE作线性回归的斜率。系统的摆动度(wobble)用中位绝对偏差(MDADPE)表示，wobble=median{|PEi-MDPE|,i=1,…,n}，代表执行误差的易变性。资料的分析采用SPSS 8.0统计软件包。统计量表示为±s，非正态分布则表示为中位数(25%位数～75%位数)。两组年龄、体重等一般情况采用one-way ANOVA进行比较，性别和ASA病情分级采用卡方检验，两组MDPE和MDAPE采用秩和检验(Mann-Whitney Test)进行比较。, 百拇医药
2 结果
23例患者，男13例，女10例，年龄(42±13) a，体重(54±9) kg，普鲁泊福TCI时间55～135 min，普鲁泊福用量390～940 mg。A、B两组的年龄、体重、性别和ASA病情分级差异均无显著性。典型病例的输注过程见图1，其中实线(预期浓度)的锯齿状凹陷是更换注射器所致。对全部病例的血样进行分析，并对A、B两组分别分析，结果见表1。A、B两组的MDPE差异有显著性。图2显示了两组所有血样的实测浓度与预期浓度比值对时间的变化情况，同一病例的数据点以实线相连接。分别将A、B两组调高Ct(包括开始给药)后5 min内测定的血药浓度数据排除，即消除血药浓度快速变化对分析的影响后，统计结果见表1。两组MDPE和MDAPE差异均无显著性。
Fig 1 Arterial measured (dots) and predicted (solid lines) whole-blood concentrations over time
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Fig 2 Ratio of measured (Cm) to predicted (Cp)
arterial blood propofol concentrations plotted
for each patient over time on a semi-logarithmic scale
The graphs represent values obtained from patients who had the minimium, median or maxmium MDAPE (median absolute performance error) for individual patient within their respective groups. The serrated recess of solid lines were due to the replacment of syringe containing propofol
, 百拇医药
Tab 1 The bias (MDPE 25th～75th percentile), Inaccuracy (MDAPE 25th～75th
percentile), Divergence and Wobble (MDADPE 25th～75th percentile) for different data sets
All blood samples
(23 patients)
All blood samples
Blood samples with
technical processing+
, 百拇医药
Constant Ct
A group(n=11)
Altered Ct
B group(n=12)
Constant Ct
A group(n=11)
Altered Ct
B group(n=12)
N
313
115
198
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93
151
MDPE/%
2.6
-6.3
6.3*
-8.3
0.2
25%～75%
-19.9～25.0
-22.5～16.5
-16.6～27.9
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-22.7～14.2
-22.7～24.5
MDAPE/%
22.3
19.9
24.0
19.9
23.0
25%～75%
10.9～36.5
10.3～36.4
11.3～36.8
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10.9～33.2
9.4～34.8
Divergence
/%.h-1
-1.50
1.24
-4.33
3.47
-0.63
Wobble/%
22.5
19.8
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22.0
18.6
23.2
25%～75%
11.0～36.8
9.4～32.2
11.8～36.4
7.8～30.9
9.2～35.0
+Blood samples that were obtained within 5 minutes after Ct increased were excluded；*Significantly different from constant Ct group (all blood samples)，P=0.035
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3 讨论
由于麻醉深度的监测尚不成熟，难以通过药物效应反馈控制麻醉给药，临床工作中依靠麻醉医师根据多个指标综合判断麻醉的深度。而大多数药物的效应与其血药浓度正相关，所以调整血药浓度即可达到调整药物效应的目的。TCI技术以房室模型为基础，用先前得出的药代动力学模型参数，实时模拟体内的药物处理过程，并通过调控给药速率使模拟的预期浓度快速达到医师设定的目标浓度[2]。房室模型是假想模型，实际应用中受个体变异等多种因素影响而产生误差。系统的性能用预期浓度与实测浓度的差异衡量。
影响TCI系统性能的因素较为复杂。使用不同的药代动力学模型参数实施TCI的实际结果不同[6]；而不同作者使用相同的参数，研究结果亦有差异[6,7]。国外报道普鲁泊福的药代动力学参数已超过10组，其中Marsh的参数用于普鲁泊福TCI结果较好[6]，而且该参数被商品化的便携式普鲁泊福TCI系统“Diprifusor”选用[8]。该参数是否适用于国人尚未见报道。通常认为|MDPE|〈15%、MDAPE〈30%临床应用已可以接受[9]，本研究结果在此范围内，提示该参数适用于国人临床普鲁泊福TCI麻醉。
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本研究A、B两组的年龄、体重和ASA病情分级等一般情况差异无显著性，但两组的偏离性(MDPE)差异存在显著性，表面上难以解释。进一步分析将每例开始输注及调高目标浓度后5 min内测定值排除后，则两组MDPE差异无显著性。原因可能是：开始输注及调高目标浓度的早期，由于药物的快速再分布，导致血药浓度变化较大。为精确分析快速分布相的药代动力学特性，多数研究者在此期间采样较多，而后来的目标浓度稳定期间采样次数逐渐减少。结果与固定间隔采样相比，这种采样方法得到的系统性能较差，而且给药方案不同(目标浓度固定或改变)的不同组数据可比性下降。本研究A组调高目标浓度1次(即开始输注时)，B组调高浓度2次，组间比较应考虑血药浓度波动程度差异的影响。上述结果同时提示，因不同研究的采样时点和给药方案各异，不能仅凭MDPE等评价指标比较不同研究结果的优劣。
综上所述，采用Marsh的参数为国人实施普鲁泊福TCI麻醉，系统的总体性能比较满意。输注过程中目标浓度固定或改变，以及采样时点对普鲁泊福目标控制输注性能分析产生影响。但去除短时间内血药浓度波动较大的数据后，目标浓度是否改变对系统性能无显著性影响。
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作者简介：刘 荣，男，28岁，博士研究生，研究方向为临床麻醉药理学
刘荣(同济医科大学攻读博士学位 99级博二小班，武汉 430030)
招伟贤(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
徐世元(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
叶小平(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
许睿(第一军医大学附属珠江医院麻醉科，广州 510282)
参考文献
1，Glass PSA, Glen JB, Kenny GNC et al. Nomenclature for computer-assisted infusion devices. Anesthesiology, 1997; 86(6): 1430～1
, http://www.100md.com
2，Shafer SL, Siegel LC, Cooke JE et al. Testing computer-controlled infusion pumps by simulation. Anesthesiology, 1988;68(2): 261～6
3，White M, Kenny GNC. Intravenous propofol anaesthesia using a computerised infusion system. Anaesthesia, 1990;45(3):204～9
4，Marsh B, White M, Morton N et al. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. BJ Anaesthesia, 1991; 67(1):41～8
5，Plummer GF. Improved method for determination of propofol in blood by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. Chromatogr, 1987;421(1): 171～6
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6，Coetzee JF, Glen JB, Wium CA et al. Pharmacokinetic model selection for target controlled infusions of propofol. Anesthesiology, 1995; 82(6):1328～45
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