近年来药物预防急性氧中毒的研究进展
张汉明 李润平 陶恒沂
摘 要 结合急性氧中毒的发生机制，从抗氧化与清除自由基、氨基酸代谢、抑制NO、抗惊厥、神经肽调节等方面，总结近十年来国内外发现的预防急性氧中毒发生的药物。发现NO抑制剂、大脑微循环调节药物，从受体研究及中药中寻找有效药物等新的研究方向，同时指出从多角度、多层次研究机制寻找预防药物的必要性。
关键词：急性氧中毒 预防药物
急性氧中毒是海军作战、海洋勘探、水下打捞及临床上高压氧治疗时，人体吸氧分压过高的气体而发生的疾病；因发病急，作用强，危害大而引起人们的关注。1878年Paul bert首先提出氧中毒，100多年以来，进行了大量的研究，结合发病机制，找到了一些对氧惊厥有一定预防作用的药物。
1 抗氧化和自由基清除药物
高压氧下过高浓度的氧使体内产生大量自由基，超出机体的抗氧化能力，使一些膜性结构，尤其是细胞膜、线粒体膜发生脂质过氧化而被破坏，导致功能紊乱，最终发生氧惊厥。由此，选取了大量的抗氧化药物进行预防氧惊厥的研究，如早年发现的VC，VE，SOD，谷胱甘肽等。近年发现的有：
, http://www.100md.com
1.1 直接清除自由基的药物 β-胡萝卜素可以清除自由基、单线态氧和脂质过氧化物，从单细胞藻耐盐属Dunaliella bardawil中提取的天然β-胡萝卜素1 g.kg-1饲喂大鼠一周，EEG显示500 kP a时氧惊厥潜伏期明显延长[1]。病人服用N-乙酰半胱氨酸(NAC)1 800 mg .d-1，并做20次220 kPa高压氧治疗，每次90 min，结果未服NAC只做高压氧治疗的病人，血液中脂质过氧化物在不同测定时间有显著差别，给药组和未给药组在20次暴露开始时也有显著差别。表明经高压氧暴露，即使未出现肺和脑的毒性症状，也可以导致脂质过氧化，而在治疗过程中应用NAC，可以对抗高压氧引起的自由基损伤[2]。丁基硫堇硫氧胺(buthionine sulfoximine,BSO)可以阻断γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶活性，从而减少组织中谷胱甘肽的合成。但是腹腔注射4 mmol.kg-1的大鼠，在400 kPa纯氧中的惊厥潜伏期却可以延长到187 min，死亡时间也明显延长到515 min。BSO虽然降低血浆和组织中谷胱甘肽含量，对高压氧毒性却有一定保护作用；这可能与直接减少自由基对组织损伤，增加 组织抗氧化能力及提高惊厥发生阈值有关[3]。二甲亚砜(dimethylsulphoxide)和二甲硫脲(dimethylthiourea)能够清除羟基自由基，在515 kPa和585 kPa氧气中，均可以明显延长惊厥潜伏期，但二甲硫脲可以显著增加肺损伤。体外实验表明它们并不能抑制脑中脂质过氧化物，表明体外抑制脂质过氧化物和体内抗氧毒性并无相关性[4]。阿魏酸钠是效果明确的抗氧化剂，给兔皮下注射50 mg.kg-1，可对抗吸100 kPa氧时急性氧中毒引起的死亡和脂质过氧化所致血浆丙二醛浓度升高[5]。
, 百拇医药
1.2 氧化酶抑制剂 研究表明，儿茶酚胺类经单胺氧化酶(MAO)代谢产生的NH3和H2O2在氧惊厥形成过 程中有一定作用。帕吉林(pargyline)为MAO抑制剂，腹腔注射40 mg.kg-1可延长600 kPa氧气中大鼠的惊厥潜伏期至(53.1±4.8) min。保护作用与保持GABA的浓度没有关系。它还可以消除氨基三唑(aminotriazole,ATZ)通过灭活过氧化氢酶而产生的对CNS氧毒性增强作用，抑制氧暴露引起的去甲肾上腺素减少和NO前体物质精氨酸增加[6,7]。二乙基二硫碳酸盐(diethyldithiocarbonate,DDC)是细胞色素P450单氧化酶系统2E1异构酶抑制剂。作为大脑中一个重要的酶，它参与体内氧化过程。DDC可明显延长氧惊厥潜伏期，且无明显副作用[8]。二硫氨基甲酸酯二乙酯(diethyldithiocarbamate)可抑制细胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)和Cu/Zn超氧化物歧化酶(Cu/ZnSOD)活性。对于过度表达ECSOD的转基因小鼠，可以使氧惊厥潜伏期增加4倍和提高小鼠存活率(100%)；对于非转基因的正常小鼠，也可以增加4倍潜伏期和提高存活率(93%)，表明对于急性氧毒性有一定保护作用。这主要是由于NO在CNS氧毒性发生中有重要作用，可以介导NO灭活，药物通过使ECSOD失活而加强对NO的灭活，产生对氧毒性的保护作用[9]。
, http://www.100md.com
2 调节脑内氨基酸代谢的药物
参与大脑兴奋/抑制过程的一些氨基酸，如GABA、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸等，对氧惊厥发生有着重要影响。药物通过在不同环节上影响氨基酸代谢而预防氧惊厥。以前发现的有α-酮戊二酸、琥珀酸等，近年研究的有：
Vigabatrin是一种GABA不可逆抑制剂，腹腔注射可明显延长500 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期，并有量效关系。180 mg.kg-1时，对于高压氧引起的脑电释放有完全保护作用，可持续24 h[10]。δ-睡眠诱导肽(Delta-sleep-inducing peptide,DSIP)可以明显升高大鼠皮层GABA和高肌肽含量，降低谷氨酸和天冬氨酸含量，改变抑制性/兴奋性氨基酸神经递质比例而对抗氧惊厥[11,12]。大鼠囊内(intracysternal)注射腐胺(putrescine)，700 kPa氧中惊厥潜伏期显著延长，效果优于腹腔注射DSIP或其结构类似物ID-1、ID-3。腐胺能有效防止高压氧引起脑中GABA和高肌肽减少及脑和血浆中脂质过氧化物积累[12]。
, 百拇医药
竞争性NMDA拮抗剂，如AP7，对保护氧惊厥作用显著。而非竞争性NMDA拮抗剂，MK-801、 SKF10047、苯己哌啶(phencyclidine,PCP)、氯胺酮(ketamine)等对于氧惊厥均无保护作用 。这可能由于它们与NMDA受体通道的相互作用是压力依赖性的，或它们的其它作用抵消了对NMDA受体通道的作用[13]。
3 NO抑制剂
已有研究表明NO确实参与了氧惊厥发生过程，因为NO合酶抑制剂(NOS)，如LNNA(Nω -nitro-L-arginine)，L-NAME(Nω-nitro-L-arginine methyl ester)可以显 著对抗氧惊厥。500 kPa氧时，25 mg.kg-1 LNNA可使大鼠惊厥潜伏期增加到(60±16 ) min，并使皮层血流量减少25%；600 kPa时，20 mg.kg-1使潜伏期增加到(66.3±2.6) min。LNNA对于过度表达ECSOD的转基因小鼠和正常小鼠CNS氧毒性也有保护作用，保持100%存活，潜伏期延长4倍，还可以消除转基因小鼠和正常小鼠对氧毒性敏感性的差异。此外，LNNA可以抑制高压氧引起去甲肾上腺素减少和NO前体物质精氨酸的增加，但不能防止O2引起GABA减少。也有报道高压氧虽可以增加脑氧张力，但皮层血流量改变并不明显；LNAME虽可以减缓CNS氧毒性，但并不改变脑氧张力和皮层血流量[7,9,14,15]。
, 百拇医药
关于NO在CNS氧毒性病理过程中的具体作用，仍不是非常明确，可能与神经兴奋性机制，血管舒张，H2O2产生等有关。所以LNNA的作用也涉及到抑制NO引起血管舒张，从而减少脑组织氧浓度；阻断NO引起兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸释放增加；减少H2O2产生以及减缓cGMP积累[7]。
4 抗惊厥药物
氟马西尼(flumazenil)为苯并二氮唑类拮抗剂，可对抗癫痫。EEG显示0.2 mg.kg-1腹腔注射明显延长500 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期，但剂量增大时，惊厥潜伏期又回到对照水平，可能与对苯并二氮唑受体的多相作用有关[16]。卡马西平是常用抗惊厥药物，腹腔注射卡马西平1.5～50 mg.kg-1，500 kPa氧气中，EEG显示大鼠惊厥潜伏期呈剂量依赖性地明显延长[17]。
, 百拇医药
5 神经肽
氧惊厥发生过程中，部分脑区内一些神经肽，如β-内啡肽(β-Ep)、亮-脑啡肽(L-En K)、胆囊收缩素(CCK-8)、加压素(AVP)、强啡肽(DYN)含量发生显著改变，提示它们与氧惊 厥发生密切相关。侧脑室、纹状体、海马等脑区注射CCK-8，700 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期 和存活时间明显增加，惊厥严重程度明显减轻，不同脑区注射CCK-8对氧惊厥的预防作用无 显著性差异[18,19]。
6 其它
一些药物也发现有延缓氧惊厥作用，作用机制有待明确。
腹腔注射咖啡因1.25,2.5,10 mg.kg-1，500 kPa下EEG显示大鼠惊厥潜伏期呈量效关系地明显延长，提示低剂量咖啡因可以用来对抗氧惊厥[20]。丙酰基-L- 肉毒碱(propionyl-L-carnitine)明显减少小鼠氧惊厥发生率和惊厥死亡率，组织毒 性变化和肺重量增加也比对照组明显减轻，但要在细胞和线粒体中积聚到相当浓度时才产生 代谢调节作用。将辅酶Q10和肉毒碱混合应用能产生协同作用，这与它们生物活性上的竞争 性有关[21,22]。血小板活化因子(PAF)特异性拮抗剂L659989对氧惊厥有较小保护作用，对于肺损伤无作用。而特异性白三烯B4(LTB4)拮抗剂SC-41930能非常有效地抑制大鼠和小鼠氧惊厥发生，也能非常显著地保护大鼠肺氧毒性，但对于小鼠肺氧毒性只有较小保护作用[23]。21-氨基类固醇类lazeroid化合物可以明显延长氧惊厥潜伏期，对肺氧毒性也有一定保护作用，无明显副作用。β受体阻滞药普萘洛尔(propranolol)对于小鼠氧惊厥有明显延迟作用[8]。腹腔注射麦角衍生物lisuride(25～400 mg.kg-1)和quinpirole(100～200 mg.kg-1)，500 kPa氧中小鼠惊厥潜伏期明显延长，作用为安定(diazepam)的50%(ip 4 mg.kg-1)。考虑到对其它器官的作用，lisuride更适合用于抗氧惊厥[24]。
, 百拇医药
中药复方四君子汤能明显延长小鼠氧惊厥潜伏期，提高惊厥发生后肺SOD活性，对脑SOD活性影响不大[25]。
可以肯定氧惊厥形成是一个复杂过程，其病理表现涉及多器官、组织及细胞、分子等不同层次，因而从多角度、多层次研究其发生机制是十分必要的。在以前的预防药物研究中，多集中在药物抗氧化作用，对兴奋/抑制性氨基酸特别是GABA的调节等方面，确实发现了一些有预防作用的药物。在今后的研究中，结合药物在这些方面的作用进行筛选还是十 分有必要的。近年来，随着氧惊厥机制研究的深入，对于NO的作用，Ca2+的作用，高压氧下脑微循环改变，多种受体的作用等也在积极地研究中，并且发现了一些与这些机制相对应的预防药物。用传统中药预防氧惊厥的研究以前很少开展，现在已开始被重视，并且取得一些进展。笔者认为，在今后药物研究过程中，应着重瞄准以下几方面，有选择地寻找抗氧 惊厥药物：①抗氧化作用；②对脑内活性物质如GABA，NO代谢调节；③对活性物质受体的影 响；④对大脑微循环调节。
, 百拇医药
*全军“九五”攻关资助项目，No 96M075
作者简介：张汉明，男，54岁，教授，博士生导师
张汉明(第二军医大学药学院生药学教研室，上海 200433)
李润平(第二军医大学药学院生药学教研室，上海 200433)
陶恒沂(海医系潜水生理学教研室，上海 200433)
参考文献
1，Bitterman N, Melamed Y, Ben Amotz. A Beta-carotene and CNS oxygen toxicity in rats. J Appal Physiol, 1994;76(3):1073～6
, 百拇医药
2，Pelaia P, Rocco M, De Blasi RA et al. Assessment of lipid peroxidation in hyperbaric oxygen therapy:protective role of N-acetylcysteine. M inerva Anestesiol, 1995;61(4):133～9
3，Komadina KH, Duncan CA, Bryan CL et al. Protection from hyperbaric oxidant stress by administration of buthionine sulfoximine. J Appl Physiol, 1991;71(1):352～8
4，Lin Y, Jamieson D. Effect of antioxidants on oxygen toxicity in vivo and lipid peroxidation in vitro. Pharmacol Toxicol, 1992;7 0(4):271～7
, 百拇医药
5，傅正恺, 赵德恒, 徐光华 et al. 阿魏酸钠抗兔急性氧中毒脂质过氧化. 中西医结合杂志, 1988;8(9):546～7
6，Zhang J, Piantadosi CA. Prevention of H2O2 generation by mon oamine oxidase protects against CNS O2 toxicity. J Appl Physiol, 1991;71(3):1057～61
7，Zhang J, Su Y, Oury TD et al. Cerebral amino acid, norepin ephrine and nitric oxide metabolism in CNS oxygen toxicity. Brain Res, 1993 ;606(1):56～62
8，Whelan HT, Bajic DM, Karlovits SM et al. Use of cytochrome-P450 mono-oxygenase 2E1 isozyme inhibitors to delay seizures caused by central nervous system oxygen toxicity. Aviat Space Environ Med, 1998;69(5):480～5
, 百拇医药
9，Oury TD, Ho YS, Piantadosi CA et al. Extracellular superoxide dismutase, nitric oxide, and central nervous system O2 toxicity. Proc Natl Acad Sci USA, 1992;89(20):9715～9
10，Tzuk Shina T, Bitterman N, Harel D. The effect of vigabatrin on central nervous system oxygen toxicity in rats. Eur J Pharmacol, 1991;202(2):171～5
11 Mendzheritskii AM, Lysenko AV, Uskova NI et al. The mechanism of the anticonvulsion effect of the delta sleep-inducing peptide under conditions of elevated oxygen pressure. Fiziol Zh Im I M Sechenova, 1996;82(1):59～64
, 百拇医药
12，Uskova NI, Lysenko AV, Mendzheritskii AM. Comparative investigation of anticonvulsion effects of putrescine and structural analogues of delta-sleep-induc ing peptide. Vestn Ross Akad Med Nauk, 1996;(9):27～30
13，Wardley Smith B, Wann KT. The effects of non-competitive NMDA receptor antagonists on rats exposed to hyperbaric pressure. Eur J Pharmacol, 1989;165(1):107～12
14，Zhang J, Sam AD, Klitzman B et al. Inhibition of nitric oxide synthase on brain oxygenation in anesthetized rats exposed to hyperbaric oxygen. Und ersea Hyperb Med, 1995;22(4):377～82
, 百拇医药
15，Chavko M, Braisted JC, Outsa NJ et al. Role of cerebral blood flow in seizures from hyperbaric oxygen exposure. Brain Res, 1998;791(1～2):75～82
16，Bitterman N, Halpern P. The effect of flumazenil on CNS oxygen toxicity in the rat. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1995;17(3):169～74
17，Reshef A, Bitterman N, Kerem D. The effect of carbamazepine and ethosuximide on hyperoxic seizures. Epilepsy Res, 1991;8(2):117～21
, http://www.100md.com
18，Tao HY, Ni GT, Lian QL et al. Changes of the contents of three neuropeptides in some brain areas of rats exposed to hyperbaric oxygen. Chinese J P hysiol Sci, 1995;11(2):179～83
19，Lian QL, NI GT, Cheng T et al. Changes of Leu-enkephalin in striatum and hypothalamus of rats during hyperbaric oxygen exposure. Sheng Li Hsueh P ao, 1993;45(2):182～5
20，Bitterman N, Schaal S. Caffeine attenuates CNS oxygen toxicity in rats. Brain Res, 1995;696(1～2):250～3
, http://www.100md.com
21，Bertelli A, Giovannini L, Mian M et al. Protective action of propionyl-L-carnitine on toxicity induced by hyperbaric oxygen. Drugs Exp Clin Res, 1990;16(10):527～30
22，Bertelli A, Bertelli AA, Giovannini L et al. Protective synergic effect of coenzyme Q10 and carnitine on hyperbaric oxygen toxicity. Int J Tissue Re act, 1990;12(3):193～6
23，Lin Y, Jamieson D. Are leukotrienes or PAF involved in hyperbaric oxygen toxicity? Agents Actions, 1993;38(1～2):66～75
24，Criborn CO, Muren A, Ahlenius S et al. Effectd of lisuride and quinpirole on convulsions induced by hyperbaric oxygen in the mouse. Aviat Space Environ Med, 1988;59(8):723～7
25，李润平, 秦路平, 王 原 et al. 中药补益方对高压氧致急性氧中毒预防作用的实验研究. 中国中西医结合杂志, 1998;18(10):623～5, 百拇医药
摘 要 结合急性氧中毒的发生机制，从抗氧化与清除自由基、氨基酸代谢、抑制NO、抗惊厥、神经肽调节等方面，总结近十年来国内外发现的预防急性氧中毒发生的药物。发现NO抑制剂、大脑微循环调节药物，从受体研究及中药中寻找有效药物等新的研究方向，同时指出从多角度、多层次研究机制寻找预防药物的必要性。
关键词：急性氧中毒 预防药物
急性氧中毒是海军作战、海洋勘探、水下打捞及临床上高压氧治疗时，人体吸氧分压过高的气体而发生的疾病；因发病急，作用强，危害大而引起人们的关注。1878年Paul bert首先提出氧中毒，100多年以来，进行了大量的研究，结合发病机制，找到了一些对氧惊厥有一定预防作用的药物。
1 抗氧化和自由基清除药物
高压氧下过高浓度的氧使体内产生大量自由基，超出机体的抗氧化能力，使一些膜性结构，尤其是细胞膜、线粒体膜发生脂质过氧化而被破坏，导致功能紊乱，最终发生氧惊厥。由此，选取了大量的抗氧化药物进行预防氧惊厥的研究，如早年发现的VC，VE，SOD，谷胱甘肽等。近年发现的有：
, http://www.100md.com
1.1 直接清除自由基的药物 β-胡萝卜素可以清除自由基、单线态氧和脂质过氧化物，从单细胞藻耐盐属Dunaliella bardawil中提取的天然β-胡萝卜素1 g.kg-1饲喂大鼠一周，EEG显示500 kP a时氧惊厥潜伏期明显延长[1]。病人服用N-乙酰半胱氨酸(NAC)1 800 mg .d-1，并做20次220 kPa高压氧治疗，每次90 min，结果未服NAC只做高压氧治疗的病人，血液中脂质过氧化物在不同测定时间有显著差别，给药组和未给药组在20次暴露开始时也有显著差别。表明经高压氧暴露，即使未出现肺和脑的毒性症状，也可以导致脂质过氧化，而在治疗过程中应用NAC，可以对抗高压氧引起的自由基损伤[2]。丁基硫堇硫氧胺(buthionine sulfoximine,BSO)可以阻断γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶活性，从而减少组织中谷胱甘肽的合成。但是腹腔注射4 mmol.kg-1的大鼠，在400 kPa纯氧中的惊厥潜伏期却可以延长到187 min，死亡时间也明显延长到515 min。BSO虽然降低血浆和组织中谷胱甘肽含量，对高压氧毒性却有一定保护作用；这可能与直接减少自由基对组织损伤，增加 组织抗氧化能力及提高惊厥发生阈值有关[3]。二甲亚砜(dimethylsulphoxide)和二甲硫脲(dimethylthiourea)能够清除羟基自由基，在515 kPa和585 kPa氧气中，均可以明显延长惊厥潜伏期，但二甲硫脲可以显著增加肺损伤。体外实验表明它们并不能抑制脑中脂质过氧化物，表明体外抑制脂质过氧化物和体内抗氧毒性并无相关性[4]。阿魏酸钠是效果明确的抗氧化剂，给兔皮下注射50 mg.kg-1，可对抗吸100 kPa氧时急性氧中毒引起的死亡和脂质过氧化所致血浆丙二醛浓度升高[5]。
, 百拇医药
1.2 氧化酶抑制剂 研究表明，儿茶酚胺类经单胺氧化酶(MAO)代谢产生的NH3和H2O2在氧惊厥形成过 程中有一定作用。帕吉林(pargyline)为MAO抑制剂，腹腔注射40 mg.kg-1可延长600 kPa氧气中大鼠的惊厥潜伏期至(53.1±4.8) min。保护作用与保持GABA的浓度没有关系。它还可以消除氨基三唑(aminotriazole,ATZ)通过灭活过氧化氢酶而产生的对CNS氧毒性增强作用，抑制氧暴露引起的去甲肾上腺素减少和NO前体物质精氨酸增加[6,7]。二乙基二硫碳酸盐(diethyldithiocarbonate,DDC)是细胞色素P450单氧化酶系统2E1异构酶抑制剂。作为大脑中一个重要的酶，它参与体内氧化过程。DDC可明显延长氧惊厥潜伏期，且无明显副作用[8]。二硫氨基甲酸酯二乙酯(diethyldithiocarbamate)可抑制细胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)和Cu/Zn超氧化物歧化酶(Cu/ZnSOD)活性。对于过度表达ECSOD的转基因小鼠，可以使氧惊厥潜伏期增加4倍和提高小鼠存活率(100%)；对于非转基因的正常小鼠，也可以增加4倍潜伏期和提高存活率(93%)，表明对于急性氧毒性有一定保护作用。这主要是由于NO在CNS氧毒性发生中有重要作用，可以介导NO灭活，药物通过使ECSOD失活而加强对NO的灭活，产生对氧毒性的保护作用[9]。
, http://www.100md.com
2 调节脑内氨基酸代谢的药物
参与大脑兴奋/抑制过程的一些氨基酸，如GABA、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸等，对氧惊厥发生有着重要影响。药物通过在不同环节上影响氨基酸代谢而预防氧惊厥。以前发现的有α-酮戊二酸、琥珀酸等，近年研究的有：
Vigabatrin是一种GABA不可逆抑制剂，腹腔注射可明显延长500 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期，并有量效关系。180 mg.kg-1时，对于高压氧引起的脑电释放有完全保护作用，可持续24 h[10]。δ-睡眠诱导肽(Delta-sleep-inducing peptide,DSIP)可以明显升高大鼠皮层GABA和高肌肽含量，降低谷氨酸和天冬氨酸含量，改变抑制性/兴奋性氨基酸神经递质比例而对抗氧惊厥[11,12]。大鼠囊内(intracysternal)注射腐胺(putrescine)，700 kPa氧中惊厥潜伏期显著延长，效果优于腹腔注射DSIP或其结构类似物ID-1、ID-3。腐胺能有效防止高压氧引起脑中GABA和高肌肽减少及脑和血浆中脂质过氧化物积累[12]。
, 百拇医药
竞争性NMDA拮抗剂，如AP7，对保护氧惊厥作用显著。而非竞争性NMDA拮抗剂，MK-801、 SKF10047、苯己哌啶(phencyclidine,PCP)、氯胺酮(ketamine)等对于氧惊厥均无保护作用 。这可能由于它们与NMDA受体通道的相互作用是压力依赖性的，或它们的其它作用抵消了对NMDA受体通道的作用[13]。
3 NO抑制剂
已有研究表明NO确实参与了氧惊厥发生过程，因为NO合酶抑制剂(NOS)，如LNNA(Nω -nitro-L-arginine)，L-NAME(Nω-nitro-L-arginine methyl ester)可以显 著对抗氧惊厥。500 kPa氧时，25 mg.kg-1 LNNA可使大鼠惊厥潜伏期增加到(60±16 ) min，并使皮层血流量减少25%；600 kPa时，20 mg.kg-1使潜伏期增加到(66.3±2.6) min。LNNA对于过度表达ECSOD的转基因小鼠和正常小鼠CNS氧毒性也有保护作用，保持100%存活，潜伏期延长4倍，还可以消除转基因小鼠和正常小鼠对氧毒性敏感性的差异。此外，LNNA可以抑制高压氧引起去甲肾上腺素减少和NO前体物质精氨酸的增加，但不能防止O2引起GABA减少。也有报道高压氧虽可以增加脑氧张力，但皮层血流量改变并不明显；LNAME虽可以减缓CNS氧毒性，但并不改变脑氧张力和皮层血流量[7,9,14,15]。
, 百拇医药
关于NO在CNS氧毒性病理过程中的具体作用，仍不是非常明确，可能与神经兴奋性机制，血管舒张，H2O2产生等有关。所以LNNA的作用也涉及到抑制NO引起血管舒张，从而减少脑组织氧浓度；阻断NO引起兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸释放增加；减少H2O2产生以及减缓cGMP积累[7]。
4 抗惊厥药物
氟马西尼(flumazenil)为苯并二氮唑类拮抗剂，可对抗癫痫。EEG显示0.2 mg.kg-1腹腔注射明显延长500 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期，但剂量增大时，惊厥潜伏期又回到对照水平，可能与对苯并二氮唑受体的多相作用有关[16]。卡马西平是常用抗惊厥药物，腹腔注射卡马西平1.5～50 mg.kg-1，500 kPa氧气中，EEG显示大鼠惊厥潜伏期呈剂量依赖性地明显延长[17]。
, 百拇医药
5 神经肽
氧惊厥发生过程中，部分脑区内一些神经肽，如β-内啡肽(β-Ep)、亮-脑啡肽(L-En K)、胆囊收缩素(CCK-8)、加压素(AVP)、强啡肽(DYN)含量发生显著改变，提示它们与氧惊 厥发生密切相关。侧脑室、纹状体、海马等脑区注射CCK-8，700 kPa氧中大鼠惊厥潜伏期 和存活时间明显增加，惊厥严重程度明显减轻，不同脑区注射CCK-8对氧惊厥的预防作用无 显著性差异[18,19]。
6 其它
一些药物也发现有延缓氧惊厥作用，作用机制有待明确。
腹腔注射咖啡因1.25,2.5,10 mg.kg-1，500 kPa下EEG显示大鼠惊厥潜伏期呈量效关系地明显延长，提示低剂量咖啡因可以用来对抗氧惊厥[20]。丙酰基-L- 肉毒碱(propionyl-L-carnitine)明显减少小鼠氧惊厥发生率和惊厥死亡率，组织毒 性变化和肺重量增加也比对照组明显减轻，但要在细胞和线粒体中积聚到相当浓度时才产生 代谢调节作用。将辅酶Q10和肉毒碱混合应用能产生协同作用，这与它们生物活性上的竞争 性有关[21,22]。血小板活化因子(PAF)特异性拮抗剂L659989对氧惊厥有较小保护作用，对于肺损伤无作用。而特异性白三烯B4(LTB4)拮抗剂SC-41930能非常有效地抑制大鼠和小鼠氧惊厥发生，也能非常显著地保护大鼠肺氧毒性，但对于小鼠肺氧毒性只有较小保护作用[23]。21-氨基类固醇类lazeroid化合物可以明显延长氧惊厥潜伏期，对肺氧毒性也有一定保护作用，无明显副作用。β受体阻滞药普萘洛尔(propranolol)对于小鼠氧惊厥有明显延迟作用[8]。腹腔注射麦角衍生物lisuride(25～400 mg.kg-1)和quinpirole(100～200 mg.kg-1)，500 kPa氧中小鼠惊厥潜伏期明显延长，作用为安定(diazepam)的50%(ip 4 mg.kg-1)。考虑到对其它器官的作用，lisuride更适合用于抗氧惊厥[24]。
, 百拇医药
中药复方四君子汤能明显延长小鼠氧惊厥潜伏期，提高惊厥发生后肺SOD活性，对脑SOD活性影响不大[25]。
可以肯定氧惊厥形成是一个复杂过程，其病理表现涉及多器官、组织及细胞、分子等不同层次，因而从多角度、多层次研究其发生机制是十分必要的。在以前的预防药物研究中，多集中在药物抗氧化作用，对兴奋/抑制性氨基酸特别是GABA的调节等方面，确实发现了一些有预防作用的药物。在今后的研究中，结合药物在这些方面的作用进行筛选还是十 分有必要的。近年来，随着氧惊厥机制研究的深入，对于NO的作用，Ca2+的作用，高压氧下脑微循环改变，多种受体的作用等也在积极地研究中，并且发现了一些与这些机制相对应的预防药物。用传统中药预防氧惊厥的研究以前很少开展，现在已开始被重视，并且取得一些进展。笔者认为，在今后药物研究过程中，应着重瞄准以下几方面，有选择地寻找抗氧 惊厥药物：①抗氧化作用；②对脑内活性物质如GABA，NO代谢调节；③对活性物质受体的影 响；④对大脑微循环调节。
, 百拇医药
*全军“九五”攻关资助项目，No 96M075
作者简介：张汉明，男，54岁，教授，博士生导师
张汉明(第二军医大学药学院生药学教研室，上海 200433)
李润平(第二军医大学药学院生药学教研室，上海 200433)
陶恒沂(海医系潜水生理学教研室，上海 200433)
参考文献
1，Bitterman N, Melamed Y, Ben Amotz. A Beta-carotene and CNS oxygen toxicity in rats. J Appal Physiol, 1994;76(3):1073～6
, 百拇医药
2，Pelaia P, Rocco M, De Blasi RA et al. Assessment of lipid peroxidation in hyperbaric oxygen therapy:protective role of N-acetylcysteine. M inerva Anestesiol, 1995;61(4):133～9
3，Komadina KH, Duncan CA, Bryan CL et al. Protection from hyperbaric oxidant stress by administration of buthionine sulfoximine. J Appl Physiol, 1991;71(1):352～8
4，Lin Y, Jamieson D. Effect of antioxidants on oxygen toxicity in vivo and lipid peroxidation in vitro. Pharmacol Toxicol, 1992;7 0(4):271～7
, 百拇医药
5，傅正恺, 赵德恒, 徐光华 et al. 阿魏酸钠抗兔急性氧中毒脂质过氧化. 中西医结合杂志, 1988;8(9):546～7
6，Zhang J, Piantadosi CA. Prevention of H2O2 generation by mon oamine oxidase protects against CNS O2 toxicity. J Appl Physiol, 1991;71(3):1057～61
7，Zhang J, Su Y, Oury TD et al. Cerebral amino acid, norepin ephrine and nitric oxide metabolism in CNS oxygen toxicity. Brain Res, 1993 ;606(1):56～62
8，Whelan HT, Bajic DM, Karlovits SM et al. Use of cytochrome-P450 mono-oxygenase 2E1 isozyme inhibitors to delay seizures caused by central nervous system oxygen toxicity. Aviat Space Environ Med, 1998;69(5):480～5
, 百拇医药
9，Oury TD, Ho YS, Piantadosi CA et al. Extracellular superoxide dismutase, nitric oxide, and central nervous system O2 toxicity. Proc Natl Acad Sci USA, 1992;89(20):9715～9
10，Tzuk Shina T, Bitterman N, Harel D. The effect of vigabatrin on central nervous system oxygen toxicity in rats. Eur J Pharmacol, 1991;202(2):171～5
11 Mendzheritskii AM, Lysenko AV, Uskova NI et al. The mechanism of the anticonvulsion effect of the delta sleep-inducing peptide under conditions of elevated oxygen pressure. Fiziol Zh Im I M Sechenova, 1996;82(1):59～64
, 百拇医药
12，Uskova NI, Lysenko AV, Mendzheritskii AM. Comparative investigation of anticonvulsion effects of putrescine and structural analogues of delta-sleep-induc ing peptide. Vestn Ross Akad Med Nauk, 1996;(9):27～30
13，Wardley Smith B, Wann KT. The effects of non-competitive NMDA receptor antagonists on rats exposed to hyperbaric pressure. Eur J Pharmacol, 1989;165(1):107～12
14，Zhang J, Sam AD, Klitzman B et al. Inhibition of nitric oxide synthase on brain oxygenation in anesthetized rats exposed to hyperbaric oxygen. Und ersea Hyperb Med, 1995;22(4):377～82
, 百拇医药
15，Chavko M, Braisted JC, Outsa NJ et al. Role of cerebral blood flow in seizures from hyperbaric oxygen exposure. Brain Res, 1998;791(1～2):75～82
16，Bitterman N, Halpern P. The effect of flumazenil on CNS oxygen toxicity in the rat. Methods Find Exp Clin Pharmacol, 1995;17(3):169～74
17，Reshef A, Bitterman N, Kerem D. The effect of carbamazepine and ethosuximide on hyperoxic seizures. Epilepsy Res, 1991;8(2):117～21
, http://www.100md.com
18，Tao HY, Ni GT, Lian QL et al. Changes of the contents of three neuropeptides in some brain areas of rats exposed to hyperbaric oxygen. Chinese J P hysiol Sci, 1995;11(2):179～83
19，Lian QL, NI GT, Cheng T et al. Changes of Leu-enkephalin in striatum and hypothalamus of rats during hyperbaric oxygen exposure. Sheng Li Hsueh P ao, 1993;45(2):182～5
20，Bitterman N, Schaal S. Caffeine attenuates CNS oxygen toxicity in rats. Brain Res, 1995;696(1～2):250～3
, http://www.100md.com
21，Bertelli A, Giovannini L, Mian M et al. Protective action of propionyl-L-carnitine on toxicity induced by hyperbaric oxygen. Drugs Exp Clin Res, 1990;16(10):527～30
22，Bertelli A, Bertelli AA, Giovannini L et al. Protective synergic effect of coenzyme Q10 and carnitine on hyperbaric oxygen toxicity. Int J Tissue Re act, 1990;12(3):193～6
23，Lin Y, Jamieson D. Are leukotrienes or PAF involved in hyperbaric oxygen toxicity? Agents Actions, 1993;38(1～2):66～75
24，Criborn CO, Muren A, Ahlenius S et al. Effectd of lisuride and quinpirole on convulsions induced by hyperbaric oxygen in the mouse. Aviat Space Environ Med, 1988;59(8):723～7
25，李润平, 秦路平, 王 原 et al. 中药补益方对高压氧致急性氧中毒预防作用的实验研究. 中国中西医结合杂志, 1998;18(10):623～5, 百拇医药