端粒(酶)同癌症与衰老关系的研究进展
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国外医学遗传学分册 2000年第23卷第3期
端粒(酶)同癌症与衰老关系的研究进展
马鹤雯，张玉静，阮承迈，陈守义，张立树(综述)
摘 要 端粒是真核生物染色体的天然末端，具有稳定染色体结构，避免遗传信息在复制过程中丢失的作用。端粒酶是端粒复制所必须的一种特殊的DNA聚合酶，在大多数的正常人体细胞中没有活性。在近年来的研究中，人们发现“衰老者的端粒缩短”，而且在约85%的肿瘤细胞中检测到了端粒酶活性。这些事实提示人们：端粒、端粒酶同癌症与衰老之间存在相关性。
关键词：端粒 端粒酶 衰老 癌症
1 端粒和端粒酶
50多年前Muller发现位于染色体两端的片段在细胞里具有重要作用，并命名它为端粒。现在我们知道，端粒就是指真核生物染色体的天然末端。
, 百拇医药
1978年，Blackburn和Gall[1]首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构。他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。此后，许多学者又分别测定了十几种低等真核生物的端粒DNA，发现这些真核生物末端的DNA组成与结构相同四膜虫rDNA分子末端极为相似，都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的。对于一个给定的真核生物物种，它一定具有特征性的端粒DNA序列。研究表明，人类的这段序列为TTAGGG[2]。
端粒是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢失。在复制过程中，染色体末端的碱基对缓慢地丢失，如图1所示。这种丢失是必要的，因为RNA引物需要一定量的DNA序列(通常在末端)做模板来开始自身的复制过程。由于染色体末端有了端粒，从而使得复制从端粒开始，而不是从实际的染色体开始，这样便可以避免有意义编码序列的丢失。形象的说，端粒的作用好比鞋带末端的塑料头，这些塑料头在第带和解带时可以保护鞋带末端的免遭破损，这恰似端粒在复制起始时发挥的保护DNA链的作用。
, 百拇医药
那么，细胞经过多次复制分裂后，端粒是否会耗尽呢？是否存在着某种物质可以影响端粒的长度呢？1985年，Blackburn实验室在四膜虫细胞核撮物中首次发现并纯化了一种物质，它具有端粒特异性末端转移酶活性，可以不依赖于α-DNA聚合酶和DNA模板使端粒序列自我复制从而延长并维持端粒长度。Blackburn将之命名为端粒酶[3]。研究得知，端粒酶是由小分子RNA和蛋白质组成的一种罕见的核糖核酸蛋白酶。其中，镶嵌在蛋白质内部的核酸为端粒酶将六聚体核苷酸连接到染色体末端提供模板，是端粒酶呈现活性的必需组分。
2 端粒与衰老
关于端粒丢失同衰老的关系理论是由Olovnikov博士于1973年首次提出的[4]。他认为，端粒的丢失很可能是因为某种与端粒相关的基因发生了致死性的缺失。在这以后，一些人又对该理论进行了进一步的阐明，从而产生了今天的假想模型，如图2所示。
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目前的模型认为，人类细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩短，这种缩短使得端粒最终不能被细胞识别的末端。这并不是说端粒不存在了，而是说端粒缩短到了一个“关键长度”。端粒一旦短于此长度，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的检验系统，从而使细胞进入M1期死亡状态。随着端粒的进一步丢失，将会发生染色体重排、又着丝粒染色体和非整倍体染色本(染色体数目不是该物种单倍体数目的倍数)的形成等错误，这将导致进一步的危机产生，即M2期死亡状态。如果细胞试图要维持其正常分裂，那么就必须阻止端粒端粒的进一步丢失，并且激活端粒酶。因为只有这样细胞才能进行正常染色体复制。因此，只有那些重新获得端粒酶活性的细胞才能继续生存下去。对于那些无法激活端粒酶(即无法阻止端粒进一步丢失)的细胞将只能面临趋向衰老的结果。
然而，从提出端粒丢失与衰老关系的第一天起，人们就面临着这样一个问题：端粒丢失是衰老的原因还是结果？目前的研究结果还处在探索分阶段，各种关于端粒/端粒酶参与细胞增殖与转化中的证据大多是表浅的，且并没有被很好的证实[5]。
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不过，在1996年3月15日的《欧洲分子生物学组织杂志》上，达拉斯UT西南医学中心Shay博士和Wright博士[6]报道了通过控制端粒长度而改变人类细胞寿命的研究结果。他们发现通过增加端粒长度，能够延长细胞杂交系的寿命。这项研究结果着实为“衰老者端粒缩短”的理论画上了浓重的一笔。另外，Vaziri等人[7]的实验结果也表明，获得端粒酶活性的正常人体细胞出现了端粒延伸的现象，而且生命复制的周期也延长了。
3 端粒、端粒酶与癌症
人类试图用端粒/端粒酶理论解决的最大问题莫过于对抗癌症。众所周知，肿瘤是一种体细胞遗传病，因此人们很早以前就把目光集中到遗传物质的载体——染色体上。通过研究染色体在肿瘤形成中的变化，不少学者发现人恶性肿瘤细胞中染色体的端粒酶的活性均不同于正常体细胞；在许多正常体细胞中检测不到端粒酶活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性。统计资料表明，84.8%的恶性肿瘤具有活化状态的端粒酶，而仅在4.2%的正常组织、癌旁组织和良性肿瘤中端粒酶呈阳性。这似乎在告诉人们，端粒酶活性的变化也许是伴随细胞恶化而产生的。
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许多学者在对癌细胞进行研究的过程中发现，永生化是癌细胞所具有的显著行为，也就是说，癌细胞具有端粒酶被激活的细胞所具备的特性。1995年Hiyama等人[8]在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占94%，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其它遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好，甚至有3处于IVS阶段的无端粒酶活性的病例竟出现了肿瘤消退的现象。这似乎说明端粒酶同癌症之间存在着相关性，但是否因果关系，还很难定论。
根据目前的假说可以看出，衰老可能是由端粒的缩短导致， 这似乎可以通过激活端粒酶来阻止。可是，一旦重新获得有活性的端粒酶，这些细胞又将成为永生化细胞，继而衍变为癌症 。为了避免衰老而导致癌症，这显然不是人们激活端粒酶的初衷。那么如何能恰当、正确的发挥端粒/端粒酶在解决衰老与癌症中的作用呢？这不由得为生命研究领域提出了一个极具挑战性的课题。
据称Shay实验小组[9]的研究策略是通过抑制端粒酶活性，从而迫使永生化细胞转变为正常细胞，进入正常的衰老和死亡模式。看来，端粒/端粒酶同衰老和癌症是密不可分的。虽然人们提出的各种假说很给全面的解释其中的奥妙，但是，我们似乎仍看到了前景的美好。毕竟人们已找到了同衰老和癌症有着紧密相关性的因素一端粒/端粒酶。现在所谓的关键性问题无非是我们如何了解并掌握存在于它们之间的联系和规律了!
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值得一提的是，对于端粒抑制剂的研究也在紧锣密鼓的展开了。Colorado大学的两位研究人员Thomas Cech 和Robert Weinbrg博士[10]已独立地克隆出一种控制人类细胞端粒酶活性的基因。应用这种基因，很有可能得到一种新的蛋白质一端粒酶的控制剂。虽然这距离能直接用于人体试验的时间还很遥远，但这毕竟为人类征服癌症以及其它的同衰老有关疾病的治疗带来了光辉的前景。
作者简介：马鹤雯，女，1974年生，硕士
资金来源：本课题受国家自然基金资助(No.39800106)
作者单位：解放军军需大学生化教研室，吉林 长春 130062
参考文献
[1] Blackburn EH et al.J Mol Bio .1978,120:33-53.
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[2] Moyzis RK et al.Proc Natl Acad Sci USA,1985,85:6622-6631.
[3] Greider CW et al.Cell,1985,43:405-413.
[4] Olovfnikow AM.J Ther Biol,1973,41:181-190.
[5] Kipling D.The Telomere.Oxford University Press,Oxford,UK,1995,130-139.
[6] Lyons M,"UT Southwestern researchers alter life span of human cells".WEB.
[7] Vavrzi H et al.Curr Biol,1998,8:279S-.
[8] Hiyama K et al.J Natl Cancer Inst,1995,87:895-901.
[9] McCann J."Chromosome Ends Produce a Potential Means of Treatment."JNCI,Vol87,Issue 9,1995.WEB.
[10] Nash JM."The Immortality Enzyme"Time Magazine,Vol 150,No.9,Sept,1,1997,WEB., http://www.100md.com
马鹤雯，张玉静，阮承迈，陈守义，张立树(综述)
摘 要 端粒是真核生物染色体的天然末端，具有稳定染色体结构，避免遗传信息在复制过程中丢失的作用。端粒酶是端粒复制所必须的一种特殊的DNA聚合酶，在大多数的正常人体细胞中没有活性。在近年来的研究中，人们发现“衰老者的端粒缩短”，而且在约85%的肿瘤细胞中检测到了端粒酶活性。这些事实提示人们：端粒、端粒酶同癌症与衰老之间存在相关性。
关键词：端粒 端粒酶 衰老 癌症
1 端粒和端粒酶
50多年前Muller发现位于染色体两端的片段在细胞里具有重要作用，并命名它为端粒。现在我们知道，端粒就是指真核生物染色体的天然末端。
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1978年，Blackburn和Gall[1]首次阐明了四膜虫rDNA分子的末端结构。他们发现这种rDNA每条链的末端均含有大量的重复片段，并且这些大量重复的片段多是由富含G、C的脱氧核苷酸形成的简单序列串联而成。此后，许多学者又分别测定了十几种低等真核生物的端粒DNA，发现这些真核生物末端的DNA组成与结构相同四膜虫rDNA分子末端极为相似，都是由特定的基本序列单元即端粒序列大量重复而构成的。对于一个给定的真核生物物种，它一定具有特征性的端粒DNA序列。研究表明，人类的这段序列为TTAGGG[2]。
端粒是细胞必需的遗传组分，因为它能够补偿染色体末端遗传信息的丢失。在复制过程中，染色体末端的碱基对缓慢地丢失，如图1所示。这种丢失是必要的，因为RNA引物需要一定量的DNA序列(通常在末端)做模板来开始自身的复制过程。由于染色体末端有了端粒，从而使得复制从端粒开始，而不是从实际的染色体开始，这样便可以避免有意义编码序列的丢失。形象的说，端粒的作用好比鞋带末端的塑料头，这些塑料头在第带和解带时可以保护鞋带末端的免遭破损，这恰似端粒在复制起始时发挥的保护DNA链的作用。
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那么，细胞经过多次复制分裂后，端粒是否会耗尽呢？是否存在着某种物质可以影响端粒的长度呢？1985年，Blackburn实验室在四膜虫细胞核撮物中首次发现并纯化了一种物质，它具有端粒特异性末端转移酶活性，可以不依赖于α-DNA聚合酶和DNA模板使端粒序列自我复制从而延长并维持端粒长度。Blackburn将之命名为端粒酶[3]。研究得知，端粒酶是由小分子RNA和蛋白质组成的一种罕见的核糖核酸蛋白酶。其中，镶嵌在蛋白质内部的核酸为端粒酶将六聚体核苷酸连接到染色体末端提供模板，是端粒酶呈现活性的必需组分。
2 端粒与衰老
关于端粒丢失同衰老的关系理论是由Olovnikov博士于1973年首次提出的[4]。他认为，端粒的丢失很可能是因为某种与端粒相关的基因发生了致死性的缺失。在这以后，一些人又对该理论进行了进一步的阐明，从而产生了今天的假想模型，如图2所示。
, http://www.100md.com
目前的模型认为，人类细胞内端粒酶活性的缺失将导致端粒缩短，这种缩短使得端粒最终不能被细胞识别的末端。这并不是说端粒不存在了，而是说端粒缩短到了一个“关键长度”。端粒一旦短于此长度，就很有可能导致染色体双链的断裂，并激活细胞自身的检验系统，从而使细胞进入M1期死亡状态。随着端粒的进一步丢失，将会发生染色体重排、又着丝粒染色体和非整倍体染色本(染色体数目不是该物种单倍体数目的倍数)的形成等错误，这将导致进一步的危机产生，即M2期死亡状态。如果细胞试图要维持其正常分裂，那么就必须阻止端粒端粒的进一步丢失，并且激活端粒酶。因为只有这样细胞才能进行正常染色体复制。因此，只有那些重新获得端粒酶活性的细胞才能继续生存下去。对于那些无法激活端粒酶(即无法阻止端粒进一步丢失)的细胞将只能面临趋向衰老的结果。
然而，从提出端粒丢失与衰老关系的第一天起，人们就面临着这样一个问题：端粒丢失是衰老的原因还是结果？目前的研究结果还处在探索分阶段，各种关于端粒/端粒酶参与细胞增殖与转化中的证据大多是表浅的，且并没有被很好的证实[5]。
, 百拇医药
不过，在1996年3月15日的《欧洲分子生物学组织杂志》上，达拉斯UT西南医学中心Shay博士和Wright博士[6]报道了通过控制端粒长度而改变人类细胞寿命的研究结果。他们发现通过增加端粒长度，能够延长细胞杂交系的寿命。这项研究结果着实为“衰老者端粒缩短”的理论画上了浓重的一笔。另外，Vaziri等人[7]的实验结果也表明，获得端粒酶活性的正常人体细胞出现了端粒延伸的现象，而且生命复制的周期也延长了。
3 端粒、端粒酶与癌症
人类试图用端粒/端粒酶理论解决的最大问题莫过于对抗癌症。众所周知，肿瘤是一种体细胞遗传病，因此人们很早以前就把目光集中到遗传物质的载体——染色体上。通过研究染色体在肿瘤形成中的变化，不少学者发现人恶性肿瘤细胞中染色体的端粒酶的活性均不同于正常体细胞；在许多正常体细胞中检测不到端粒酶活性，而几乎所有的人类恶性肿瘤细胞中的端粒酶均呈现活性。统计资料表明，84.8%的恶性肿瘤具有活化状态的端粒酶，而仅在4.2%的正常组织、癌旁组织和良性肿瘤中端粒酶呈阳性。这似乎在告诉人们，端粒酶活性的变化也许是伴随细胞恶化而产生的。
, 百拇医药
许多学者在对癌细胞进行研究的过程中发现，永生化是癌细胞所具有的显著行为，也就是说，癌细胞具有端粒酶被激活的细胞所具备的特性。1995年Hiyama等人[8]在对100例成纤维神经细胞瘤的研究中证实，有端粒酶活性表达的肿瘤组织占94%，端粒酶活性越高的组织越容易伴有其它遗传学变化，并且预后不良；而低端粒酶活性的肿瘤组织中未见有相应的变化且都预后良好，甚至有3处于IVS阶段的无端粒酶活性的病例竟出现了肿瘤消退的现象。这似乎说明端粒酶同癌症之间存在着相关性，但是否因果关系，还很难定论。
根据目前的假说可以看出，衰老可能是由端粒的缩短导致， 这似乎可以通过激活端粒酶来阻止。可是，一旦重新获得有活性的端粒酶，这些细胞又将成为永生化细胞，继而衍变为癌症 。为了避免衰老而导致癌症，这显然不是人们激活端粒酶的初衷。那么如何能恰当、正确的发挥端粒/端粒酶在解决衰老与癌症中的作用呢？这不由得为生命研究领域提出了一个极具挑战性的课题。
据称Shay实验小组[9]的研究策略是通过抑制端粒酶活性，从而迫使永生化细胞转变为正常细胞，进入正常的衰老和死亡模式。看来，端粒/端粒酶同衰老和癌症是密不可分的。虽然人们提出的各种假说很给全面的解释其中的奥妙，但是，我们似乎仍看到了前景的美好。毕竟人们已找到了同衰老和癌症有着紧密相关性的因素一端粒/端粒酶。现在所谓的关键性问题无非是我们如何了解并掌握存在于它们之间的联系和规律了!
, http://www.100md.com
值得一提的是，对于端粒抑制剂的研究也在紧锣密鼓的展开了。Colorado大学的两位研究人员Thomas Cech 和Robert Weinbrg博士[10]已独立地克隆出一种控制人类细胞端粒酶活性的基因。应用这种基因，很有可能得到一种新的蛋白质一端粒酶的控制剂。虽然这距离能直接用于人体试验的时间还很遥远，但这毕竟为人类征服癌症以及其它的同衰老有关疾病的治疗带来了光辉的前景。
作者简介：马鹤雯，女，1974年生，硕士
资金来源：本课题受国家自然基金资助(No.39800106)
作者单位：解放军军需大学生化教研室，吉林 长春 130062
参考文献
[1] Blackburn EH et al.J Mol Bio .1978,120:33-53.
, http://www.100md.com
[2] Moyzis RK et al.Proc Natl Acad Sci USA,1985,85:6622-6631.
[3] Greider CW et al.Cell,1985,43:405-413.
[4] Olovfnikow AM.J Ther Biol,1973,41:181-190.
[5] Kipling D.The Telomere.Oxford University Press,Oxford,UK,1995,130-139.
[6] Lyons M,"UT Southwestern researchers alter life span of human cells".WEB.
[7] Vavrzi H et al.Curr Biol,1998,8:279S-.
[8] Hiyama K et al.J Natl Cancer Inst,1995,87:895-901.
[9] McCann J."Chromosome Ends Produce a Potential Means of Treatment."JNCI,Vol87,Issue 9,1995.WEB.
[10] Nash JM."The Immortality Enzyme"Time Magazine,Vol 150,No.9,Sept,1,1997,WEB., http://www.100md.com