异丙酚与依托咪酯诱导对血浆皮质醇浓度的影响
异丙酚与依托咪酯诱导对血浆皮质醇浓度的影响
张亚军 罗爱伦 安刚 黄宇光
摘 要 目的 观察异丙酚与依托咪酯诱导对肾上腺皮质功能的影响。方法 在20例择期手术麻醉的患者中分别对2 mg/kg异丙酚与0.3 mg/kg依托咪酯诱导时血浆皮质醇浓度的变化进行观察。 结果 异丙酚组给药后2 h血浆皮质醇浓度由(308.7±27.4) nmol/L降至(267.7±31.2) nmol/L,5 h后升高至(400.2±26.9 )nmol/L,24 h后恢复至给药前水平为(306.4±35.4)nmol/L;依托咪酯组给药后2 h血浆皮质醇浓度由(309.1±36.6)nmol/L降至(115.9±29.7)nmol/L，5 h时维持在(171.1±34.7)nmol/L，24 h后恢复至给药前水平为(311.8±46.2)nmol/L。结论 异丙酚诱导对肾上腺皮质功能影响小，依托咪酯诱导则造成短暂的肾上腺皮质功能抑制。
, 百拇医药
关键词：静脉麻醉药 依托咪酯 异丙酚 皮质醇
异丙酚(propofol)是酚类静脉麻醉药。依托咪酯(etomidate)是咪唑衍生的静脉麻醉药。它们均具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳、抑制呼吸心血管作用轻微、代谢率高、蓄积不显著等特点[1，2]，因而在麻醉诱导、全凭静脉麻醉、门诊手术麻醉、ICU镇静等领域内的应用日益广泛。依托咪酯抑制肾上腺皮质功能，有关的危害已有报道[3]。而异丙酚对肾上腺皮质功能的影响尚不明确。本研究旨在观察两种药物在临床麻醉诱导剂量下对血浆皮质醇(cortisol)浓度的影响。
对象和方法
病例选择 择期手术拟行全身麻醉的患者20例，ASAⅠ～Ⅱ级、年龄19～55岁，随机分为依托咪酯组与异丙酚组，每组10例。病例的排除标准：肝肾功能不全，有内分泌系统疾病，长期应用大剂量糖皮质激素治疗。
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两组患者的一般资料 依托咪酯组男女各5例，平均年龄(33±11) 岁，平均体重(58±13) kg，平均身高(164±9) cm,麻醉前血浆皮质醇平均浓度(309.1±96.6) nmol/L。异丙酚组男女各5例，平均年龄(30±12) 岁，平均体重(61±15) kg,平均身高(168±10) cm，麻醉前血浆皮质醇浓度(308.7±130.4) nmol/L。上述资料两组间差异均无显著性。两组中手术类型分布相似，依托咪酯组包括全胃切除术(3例)，肺叶切除术(4例)，乳腺癌根治术(2例)，血管移植术(1例)。异丙酚组包括全胃切除术(4例)，肺叶切除术(2例)，乳腺癌根治术(2例)，血管移植术(2例)。手术时间分别为(187±24) min(依托咪酯组)与(192±35) min(异丙酚组)，亦无显著差异(P>0.05)。
麻醉方法
术前用药：所有患者麻醉前30 min肌肉注射哌替啶50 mg、东莨菪碱0.3 mg。
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麻醉诱导：均在上午8时至10时之间开始。芬太尼2 μg/kg静脉注射2 min后，以1～2 ml/s的速度静脉注射依托咪酯(Etomidate-Lipuro○ R，Braun Melsungen,Germany,批号6234D91D)0.3 mg/kg(依托咪酯组)或异丙酚(Diprivan○ R，Zeneca Sino-Pharm,批号AH0018)2 mg/kg(异丙酚组)。同时静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg。待患者睫毛反射消失后经面罩吸入纯氧，辅助通气3 min后进行气管插管。插管后行机械通气，设定潮气量为10 ml/kg，调节呼吸频率维持PETCO2在35～40 mmHg。
麻醉维持：氧气∶笑气=1∶1、1%～2%安氟醚吸入，同时芬太尼2 μg*(kg*h)-1持续静脉输注维持麻醉。术中禁用皮质激素类药物。
术后镇痛：两组相同，均为必要时肌肉注射哌替啶50 mg、异丙嗪25 mg合剂。
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血浆皮质醇浓度测定时点及方法
测定时点：麻醉前、给药后2、5、24 h为采静脉血时点。采血期间两组除抗生素(均为头孢拉啶)外，未用其它药物。
测定方法：直接放射免疫测定法[4，5]。测定技术灵敏度为5.0000%，测定时所有标本同批测定，同时采用阳性对照、空白对照的质量控制。测定步骤如下：抽2 ml静脉血加入肝素抗凝管中，在室温、3000 r/min的条件下离心5 min。取离心后血清10 μl，加入去离子水90 μl,于沸水中水解6 min，静置至室温。加入3H-F标记的马血清l ml，在40～45℃恒温水浴中孵育10 min后，置于冰水浴中30 min。加入硅镁吸附剂60 mg吸附3 min。取吸附后的上清液加6 ml闪烁液，在β-液闪计数仪上进行计数分析。
数据分析与统计学处理 组内各测定值分别以皮质醇昼夜分泌节律推算值作为对照，与各测定值行t检验(相当于各测定值与麻醉前值比较)。组间各相应测定时点测定值行Kruskal-Wallis检验。
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正常人皮质醇的分泌呈昼夜节律变化。表现为血浆皮质醇浓度上午高，下午降低，夜间最低。且上午血浆皮质醇浓度以1 μg*(dl*h)-1(1 μg/dl=27.6 nmol/L)的速度递减[4]。据此可在麻醉前测定的基础值上推算给药后各时点血浆皮质醇浓度的生理值(简称推算值)。如麻醉前值为11，则麻醉后2 h值为(11-2=)9。实测值与推算值间比较则可反映出药物对皮质醇浓度的影响。
结 果
依托咪酯组 与麻醉前相比，血浆皮质醇浓度给药后2 h明显下降，5 h仍很低(P均< 0.05)，24 h基本恢复至给药前水平。考虑皮质醇分泌的节律因素与推算值相比，此组仅给药后2 h值明显降低(P<0.05)(附表)。
异丙酚组 与麻醉前浓度相比，血浆皮质醇浓度给药后5 h升高(P<0.05)。考虑皮质醇分泌的节律因素与推算值相比，此组给药后5 h值明显升高(P<0.05)(附表)。
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两组血浆皮质醇浓度麻醉前无显著差异(P>0.05)。与异丙酚组相比，依托咪酯组血浆皮质醇浓度在给药后2和5 h明显降低(P<0.05)(附表)。
附表 依托咪酯组与异丙酚组血浆皮质醇浓度变化
Table Plasma cortisol concentration between etomidate group and propofol group (nmol/L，x±s)
Group
n
Premedi
-cation
Postmedication
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2 h
5 h
24 h
Actual
value
Presume
value
Actual
value
Presume
value
Actual
value
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Presume
value
Etomidate
10
309.1±36.6
115.9±29.7#*
253.9±35.8
171.1±34.7#
171.1±35.7
311.8±46.2
309.1±36.6
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Propofol
10
308.7±27.4
267.7±31.2
253.5±27.9
400.2±26.9*
170.2±28.1
306.4±35.4
308.7±27.4
#P<0.05 compared with propofol group at the same measure time;*P<0.05 compared with premedication value讨 论
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肾上腺皮质激素参与调节人体的代谢过程与脏器功能，对维持机体内环境的相对稳定起重要作用。因而麻醉药对肾上腺皮质功能的影响直接关系到患者的预后。
本研究结果表明，临床麻醉诱导剂量(0.3 mg/kg)的依托咪酯抑制肾上腺皮质功能，表现为给药后2 h血浆皮质醇浓度降低。虽然给药后5 h血浆皮质醇浓度与推算值无显著差异，但手术刺激不能诱发血浆皮质醇浓度的升高，说明诱导剂量的依托咪酯抑制肾上腺皮质功能可达5 h以上。Vanacker等[6]发现静脉注射0.04 mg/kg依托咪酯即可抑制肾上腺皮质功能，表现为皮质醇反应减退或消失，丧失促肾上腺皮质激素(ACTH)的激发反应。这种抑制作用可持续至术后6～24 h。临床麻醉诱导量远远大于这个给药量，本研究结果与其结果相似。肾上腺皮质功能的抑制，使患者失去对手术及失血等应激性刺激的反应[7]，从生理角度讲必然会给患者带来危害。且已有人将患者的不良预后归咎于依托咪酯[3]。但更多资料表明应用依托咪酯麻醉的患者虽然有对手术刺激无皮质醇反应的证据，却未见与此相关的术中、术后不良反应[8]。本研究中所有患者亦未见不良反应。究竟这种短暂的皮质功能抑制有无危害尚鲜见报道，因而尚需深入进行这方面的研究。
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临床麻醉诱导量(2 mg/kg)的异丙酚并不导致血浆皮质醇浓度的降低，但与依托咪酯不同，异丙酚给药后5 h血浆皮质醇浓度升高，说明此时点手术刺激能诱发肾上腺皮质反应。所以，与依托咪酯相比，异丙酚对肾上腺皮质功能的影响短暂。Vanacker等[6]的研究表明，2.5 mg/kg异丙酚诱导亦可导致血浆皮质醇、醛固酮浓度的短暂降低；但与依托咪酯不同的是予ACTH刺激可出现明显的激发反应，表现为血浆皮质醇、醛固酮浓度又明显升高。Vanacker的研究结果与本研究结果相似。
综上，0.3 mg/ kg依托咪酯诱导可抑制肾上腺皮质功能达5 h以上，而2 mg/kg异丙酚诱导对肾上腺皮质功能影响小，给药后5 h肾上腺皮质即可对应激刺激发生反应。
张亚军(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
罗爱伦(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
, http://www.100md.com
安刚(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
黄宇光(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
参考文献
[1]Godefroi EF,Janssen PAJ,Van Der Eycken CAM,et al.D-L-l-(L-arylalkyl)imidazole-5carboxylate esters.a novel type of hypnotic agents.J Med Chem,1965,8:220-223
[2]Sebel PS,Lowdon JD.A new intravenous anesthetic.Anesthesiology,1989,71:260-277
, http://www.100md.com [3]Diago MC,Amado JA,Otero M,et al.Anti-adrenal action of a subanaesthetic dose of etomidate.Anaes-thesia,1988,43:644-645
[4]Meulenberg PM,Hofman JA.Differences between concentrations of salivary cortisol and cortisone and of free cortisol and cortisone in plasma during pregnancy and postpartum.Clin Chem,1990,36(1):70-75
[5]Adams HA,Ratthey K,Rupp D,et al.Endocrine reactions during acute normovolemic hemodilution.Anaesthesist,1990,39(5):269-274
, http://www.100md.com
[6]Vanacker B,Wicbalck A,Aken HV,et al.Quality of induction and adrenocortical function:a clinical comparison of Etomidate-Lipuro○ R and Hypnomidate○ R.Anaesthesist,1993,42:81-89
[7]Mehta MP,Dillman JB,Sherman BM,et al.Etomidate anesthesia inhibits the cortisol response to surgical stress.Acta Anesthesiol Scand,1985,29:486-489
[8]Owen H,Spence AA.Editorial:etomidate.Br J Anaesth,1984,56(6):55-56, http://www.100md.com
张亚军 罗爱伦 安刚 黄宇光
摘 要 目的 观察异丙酚与依托咪酯诱导对肾上腺皮质功能的影响。方法 在20例择期手术麻醉的患者中分别对2 mg/kg异丙酚与0.3 mg/kg依托咪酯诱导时血浆皮质醇浓度的变化进行观察。 结果 异丙酚组给药后2 h血浆皮质醇浓度由(308.7±27.4) nmol/L降至(267.7±31.2) nmol/L,5 h后升高至(400.2±26.9 )nmol/L,24 h后恢复至给药前水平为(306.4±35.4)nmol/L;依托咪酯组给药后2 h血浆皮质醇浓度由(309.1±36.6)nmol/L降至(115.9±29.7)nmol/L，5 h时维持在(171.1±34.7)nmol/L，24 h后恢复至给药前水平为(311.8±46.2)nmol/L。结论 异丙酚诱导对肾上腺皮质功能影响小，依托咪酯诱导则造成短暂的肾上腺皮质功能抑制。
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关键词：静脉麻醉药 依托咪酯 异丙酚 皮质醇
异丙酚(propofol)是酚类静脉麻醉药。依托咪酯(etomidate)是咪唑衍生的静脉麻醉药。它们均具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳、抑制呼吸心血管作用轻微、代谢率高、蓄积不显著等特点[1，2]，因而在麻醉诱导、全凭静脉麻醉、门诊手术麻醉、ICU镇静等领域内的应用日益广泛。依托咪酯抑制肾上腺皮质功能，有关的危害已有报道[3]。而异丙酚对肾上腺皮质功能的影响尚不明确。本研究旨在观察两种药物在临床麻醉诱导剂量下对血浆皮质醇(cortisol)浓度的影响。
对象和方法
病例选择 择期手术拟行全身麻醉的患者20例，ASAⅠ～Ⅱ级、年龄19～55岁，随机分为依托咪酯组与异丙酚组，每组10例。病例的排除标准：肝肾功能不全，有内分泌系统疾病，长期应用大剂量糖皮质激素治疗。
, 百拇医药
两组患者的一般资料 依托咪酯组男女各5例，平均年龄(33±11) 岁，平均体重(58±13) kg，平均身高(164±9) cm,麻醉前血浆皮质醇平均浓度(309.1±96.6) nmol/L。异丙酚组男女各5例，平均年龄(30±12) 岁，平均体重(61±15) kg,平均身高(168±10) cm，麻醉前血浆皮质醇浓度(308.7±130.4) nmol/L。上述资料两组间差异均无显著性。两组中手术类型分布相似，依托咪酯组包括全胃切除术(3例)，肺叶切除术(4例)，乳腺癌根治术(2例)，血管移植术(1例)。异丙酚组包括全胃切除术(4例)，肺叶切除术(2例)，乳腺癌根治术(2例)，血管移植术(2例)。手术时间分别为(187±24) min(依托咪酯组)与(192±35) min(异丙酚组)，亦无显著差异(P>0.05)。
麻醉方法
术前用药：所有患者麻醉前30 min肌肉注射哌替啶50 mg、东莨菪碱0.3 mg。
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麻醉诱导：均在上午8时至10时之间开始。芬太尼2 μg/kg静脉注射2 min后，以1～2 ml/s的速度静脉注射依托咪酯(Etomidate-Lipuro○ R，Braun Melsungen,Germany,批号6234D91D)0.3 mg/kg(依托咪酯组)或异丙酚(Diprivan○ R，Zeneca Sino-Pharm,批号AH0018)2 mg/kg(异丙酚组)。同时静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg。待患者睫毛反射消失后经面罩吸入纯氧，辅助通气3 min后进行气管插管。插管后行机械通气，设定潮气量为10 ml/kg，调节呼吸频率维持PETCO2在35～40 mmHg。
麻醉维持：氧气∶笑气=1∶1、1%～2%安氟醚吸入，同时芬太尼2 μg*(kg*h)-1持续静脉输注维持麻醉。术中禁用皮质激素类药物。
术后镇痛：两组相同，均为必要时肌肉注射哌替啶50 mg、异丙嗪25 mg合剂。
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血浆皮质醇浓度测定时点及方法
测定时点：麻醉前、给药后2、5、24 h为采静脉血时点。采血期间两组除抗生素(均为头孢拉啶)外，未用其它药物。
测定方法：直接放射免疫测定法[4，5]。测定技术灵敏度为5.0000%，测定时所有标本同批测定，同时采用阳性对照、空白对照的质量控制。测定步骤如下：抽2 ml静脉血加入肝素抗凝管中，在室温、3000 r/min的条件下离心5 min。取离心后血清10 μl，加入去离子水90 μl,于沸水中水解6 min，静置至室温。加入3H-F标记的马血清l ml，在40～45℃恒温水浴中孵育10 min后，置于冰水浴中30 min。加入硅镁吸附剂60 mg吸附3 min。取吸附后的上清液加6 ml闪烁液，在β-液闪计数仪上进行计数分析。
数据分析与统计学处理 组内各测定值分别以皮质醇昼夜分泌节律推算值作为对照，与各测定值行t检验(相当于各测定值与麻醉前值比较)。组间各相应测定时点测定值行Kruskal-Wallis检验。
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正常人皮质醇的分泌呈昼夜节律变化。表现为血浆皮质醇浓度上午高，下午降低，夜间最低。且上午血浆皮质醇浓度以1 μg*(dl*h)-1(1 μg/dl=27.6 nmol/L)的速度递减[4]。据此可在麻醉前测定的基础值上推算给药后各时点血浆皮质醇浓度的生理值(简称推算值)。如麻醉前值为11，则麻醉后2 h值为(11-2=)9。实测值与推算值间比较则可反映出药物对皮质醇浓度的影响。
结 果
依托咪酯组 与麻醉前相比，血浆皮质醇浓度给药后2 h明显下降，5 h仍很低(P均< 0.05)，24 h基本恢复至给药前水平。考虑皮质醇分泌的节律因素与推算值相比，此组仅给药后2 h值明显降低(P<0.05)(附表)。
异丙酚组 与麻醉前浓度相比，血浆皮质醇浓度给药后5 h升高(P<0.05)。考虑皮质醇分泌的节律因素与推算值相比，此组给药后5 h值明显升高(P<0.05)(附表)。
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两组血浆皮质醇浓度麻醉前无显著差异(P>0.05)。与异丙酚组相比，依托咪酯组血浆皮质醇浓度在给药后2和5 h明显降低(P<0.05)(附表)。
附表 依托咪酯组与异丙酚组血浆皮质醇浓度变化
Table Plasma cortisol concentration between etomidate group and propofol group (nmol/L，x±s)
Group
n
Premedi
-cation
Postmedication
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2 h
5 h
24 h
Actual
value
Presume
value
Actual
value
Presume
value
Actual
value
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Presume
value
Etomidate
10
309.1±36.6
115.9±29.7#*
253.9±35.8
171.1±34.7#
171.1±35.7
311.8±46.2
309.1±36.6
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Propofol
10
308.7±27.4
267.7±31.2
253.5±27.9
400.2±26.9*
170.2±28.1
306.4±35.4
308.7±27.4
#P<0.05 compared with propofol group at the same measure time;*P<0.05 compared with premedication value讨 论
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肾上腺皮质激素参与调节人体的代谢过程与脏器功能，对维持机体内环境的相对稳定起重要作用。因而麻醉药对肾上腺皮质功能的影响直接关系到患者的预后。
本研究结果表明，临床麻醉诱导剂量(0.3 mg/kg)的依托咪酯抑制肾上腺皮质功能，表现为给药后2 h血浆皮质醇浓度降低。虽然给药后5 h血浆皮质醇浓度与推算值无显著差异，但手术刺激不能诱发血浆皮质醇浓度的升高，说明诱导剂量的依托咪酯抑制肾上腺皮质功能可达5 h以上。Vanacker等[6]发现静脉注射0.04 mg/kg依托咪酯即可抑制肾上腺皮质功能，表现为皮质醇反应减退或消失，丧失促肾上腺皮质激素(ACTH)的激发反应。这种抑制作用可持续至术后6～24 h。临床麻醉诱导量远远大于这个给药量，本研究结果与其结果相似。肾上腺皮质功能的抑制，使患者失去对手术及失血等应激性刺激的反应[7]，从生理角度讲必然会给患者带来危害。且已有人将患者的不良预后归咎于依托咪酯[3]。但更多资料表明应用依托咪酯麻醉的患者虽然有对手术刺激无皮质醇反应的证据，却未见与此相关的术中、术后不良反应[8]。本研究中所有患者亦未见不良反应。究竟这种短暂的皮质功能抑制有无危害尚鲜见报道，因而尚需深入进行这方面的研究。
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临床麻醉诱导量(2 mg/kg)的异丙酚并不导致血浆皮质醇浓度的降低，但与依托咪酯不同，异丙酚给药后5 h血浆皮质醇浓度升高，说明此时点手术刺激能诱发肾上腺皮质反应。所以，与依托咪酯相比，异丙酚对肾上腺皮质功能的影响短暂。Vanacker等[6]的研究表明，2.5 mg/kg异丙酚诱导亦可导致血浆皮质醇、醛固酮浓度的短暂降低；但与依托咪酯不同的是予ACTH刺激可出现明显的激发反应，表现为血浆皮质醇、醛固酮浓度又明显升高。Vanacker的研究结果与本研究结果相似。
综上，0.3 mg/ kg依托咪酯诱导可抑制肾上腺皮质功能达5 h以上，而2 mg/kg异丙酚诱导对肾上腺皮质功能影响小，给药后5 h肾上腺皮质即可对应激刺激发生反应。
张亚军(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
罗爱伦(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
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安刚(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
黄宇光(中国医学科学院 中国协和医科大学 协和医院麻醉科，北京 100730)
参考文献
[1]Godefroi EF,Janssen PAJ,Van Der Eycken CAM,et al.D-L-l-(L-arylalkyl)imidazole-5carboxylate esters.a novel type of hypnotic agents.J Med Chem,1965,8:220-223
[2]Sebel PS,Lowdon JD.A new intravenous anesthetic.Anesthesiology,1989,71:260-277
, http://www.100md.com [3]Diago MC,Amado JA,Otero M,et al.Anti-adrenal action of a subanaesthetic dose of etomidate.Anaes-thesia,1988,43:644-645
[4]Meulenberg PM,Hofman JA.Differences between concentrations of salivary cortisol and cortisone and of free cortisol and cortisone in plasma during pregnancy and postpartum.Clin Chem,1990,36(1):70-75
[5]Adams HA,Ratthey K,Rupp D,et al.Endocrine reactions during acute normovolemic hemodilution.Anaesthesist,1990,39(5):269-274
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[6]Vanacker B,Wicbalck A,Aken HV,et al.Quality of induction and adrenocortical function:a clinical comparison of Etomidate-Lipuro○ R and Hypnomidate○ R.Anaesthesist,1993,42:81-89
[7]Mehta MP,Dillman JB,Sherman BM,et al.Etomidate anesthesia inhibits the cortisol response to surgical stress.Acta Anesthesiol Scand,1985,29:486-489
[8]Owen H,Spence AA.Editorial:etomidate.Br J Anaesth,1984,56(6):55-56, http://www.100md.com